04第四章药物不良反应和药源性疾病2PPT文件格式下载.ppt

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关。

（二）

（二）Inman分类法：

分类法：

A型；

型；

B型；

C型。

型。

C型：

以疾病形式出现，如糖尿病，癌症。

二、药物不良反应发生机制二、药物不良反应发生机制

（一）

（一）AA型：

血药浓度过高血药浓度过高作用时间过长作用时间过长机体敏感性过高机体敏感性过高药理作用的药理作用的加强和延续加强和延续药动学药效学11、药动学机制：

吸收、分布、代谢、排泄。

、药动学机制：

（11）吸收：

胃肠功能状态、酸碱度、消化酶活性、胆汁多少、）吸收：

胃肠功能状态、酸碱度、消化酶活性、胆汁多少、首过消除等。

吸收增加，血浓度升高，有可能出现毒性反应。

首过消除等。

个体差异：

不同病员对同一地高辛制剂的吸收率变动在个体差异：

不同病员对同一地高辛制剂的吸收率变动在50%50%80%80%之间。

之间。

影响因素：

饮酒，可使消化道血管扩张，增加巴比妥类吸收。

制剂生物利用度差异：

u上世纪上世纪6060年代澳大利亚癫痫患儿的苯妥英钠中毒事件，由于苯年代澳大利亚癫痫患儿的苯妥英钠中毒事件，由于苯妥英钠胶囊的赋形剂由硫酸钙改为乳糖，生物利用度提高。

妥英钠胶囊的赋形剂由硫酸钙改为乳糖，生物利用度提高。

u地高辛生物利用度地高辛生物利用度20%-80%20%-80%。

（）分布：

血浆蛋白和组织亲和力（）分布：

血浆蛋白和组织亲和力。

组织亲和力：

四环素类抑制胎儿和新生儿骨生长，幼儿四环素。

氯喹和吩噻嗪类药物易引起视网膜变性（黑色素）。

氨基糖苷类易致肾毒性和耳毒性。

血浆蛋白：

磺胺类磺胺类-新生儿黄疸；

保泰松新生儿黄疸；

保泰松-华法令出血等。

华法令出血等。

口服抗凝药、口服降糖药、水杨酸类、磺胺类口服抗凝药、口服降糖药、水杨酸类、磺胺类（）代谢：

肝药酶的活性（肝脏疾病；

药酶诱（）代谢：

药酶诱导剂和药酶抑制剂；

导剂和药酶抑制剂；

种族和遗传多态性种族和遗传多态性）肝硬化患者服用地西泮，其肝硬化患者服用地西泮，其ttl/2l/2可达可达105105h（h（一般患者一般患者tt1/21/2为为4646h）h），从而易致不良反从而易致不良反应。

应。

疾病药酶诱导剂和药酶抑制剂苯巴比妥使双香豆苯巴比妥使双香豆素抗凝效果降低素抗凝效果降低氯霉素使甲苯磺丁氯霉素使甲苯磺丁脲降糖效果加强，低脲降糖效果加强，低血糖休克血糖休克遗传遗传-代谢酶的多态性代谢酶的多态性异烟肼乙酰化代谢，快代谢型半衰期异烟肼乙酰化代谢，快代谢型半衰期7070分钟，慢代谢型为分钟，慢代谢型为33小时；

我国快代谢型小时；

我国快代谢型50%50%，慢代谢型，慢代谢型26%26%，中间型，中间型24%24%，欧美，欧美国家相反；

快代谢型以肝脏损害为主。

慢代谢型以周围神国家相反；

慢代谢型以周围神经炎为主。

经炎为主。

耐受性：

白种人东方人；

不良反应：

东方人白种人耐受性：

东方人白种人缺陷频发率：

缺陷频发率：

乙醇脱轻酶乙醇脱轻酶乙醇脱轻酶乙醇脱轻酶:

华人及日本人华人及日本人华人及日本人华人及日本人90%,90%,90%,90%,英国英国英国英国4%4%4%4%；

乙醛脱轻酶乙醛脱轻酶乙醛脱轻酶乙醛脱轻酶:

华人及日本人华人及日本人华人及日本人华人及日本人50%50%50%50%缺乏此酶缺乏此酶缺乏此酶缺乏此酶,白人和黑人未白人和黑人未白人和黑人未白人和黑人未发现异常发现异常发现异常发现异常（）排泄：

肾血流量、肾小球滤过率、肾小管（）排泄：

肾血流量、肾小球滤过率、肾小管重吸收、肾小管主动分泌。

重吸收、肾小管主动分泌。

婴儿、老人、低血容量性休克和肾脏病患者易婴儿、老人、低血容量性休克和肾脏病患者易产生产生AA型不良反应。

型不良反应。

多粘菌素、氨基糖苷类等多粘菌素、氨基糖苷类等22、靶器官敏感性增强、靶器官敏感性增强乙诺酮、安妥明或甲状腺素乙诺酮、安妥明或甲状腺素（TT44）等，提高肝脏对华法等，提高肝脏对华法林敏感性，使其抗凝作用增强。

林敏感性，使其抗凝作用增强。

（二）

（二）BB型：

11、药物异常：

青霉素降解产物、药物异常：

青霉素降解产物-过敏性休克；

四环素降过敏性休克；

四环素降解产物解产物-范可尼范可尼（Faconi-likesyndrome）综合征。

综合征。

22、机体异常：

、机体异常：

免疫学机制：

变态反应变态反应。

药物过敏。

遗传素质：

特异质反应特异质反应。

蚕豆病、遗传性假性胆碱酯。

蚕豆病、遗传性假性胆碱酯酶缺乏症等。

酶缺乏症等。

机体特殊生理病理状态：

头机体特殊生理病理状态：

头33个月胎儿个月胎儿-致畸；

肾病患致畸；

肾病患者者-阿司匹林致肾盂癌或脾脏癌阿司匹林致肾盂癌或脾脏癌I型型：

肥大细胞脱颗粒释放。

荨麻疹，支气管哮喘，血管肥大细胞脱颗粒释放。

荨麻疹，支气管哮喘，血管神经性水肿，过敏性休克，死亡。

青霉素，链霉素，普鲁卡神经性水肿，过敏性休克，死亡。

青霉素，链霉素，普鲁卡因，含碘药物因，含碘药物II型型：

药物药物-抗体抗体-细胞膜蛋白，在补体参与下使细胞溶解。

细胞膜蛋白，在补体参与下使细胞溶解。

奎尼丁等引起血小板减少，氯磺丙脲等引起白细胞减少，青奎尼丁等引起血小板减少，氯磺丙脲等引起白细胞减少，青霉素等药引起溶血性贫血。

霉素等药引起溶血性贫血。

III型：

药物药物-IgG，在补体参与下损伤血管内皮细胞。

血在补体参与下损伤血管内皮细胞。

血清病：

发热，关节痛，淋巴结肿大，荨麻疹，皮疹，哮喘。

清病：

青霉素，链霉素，磺胺类，抗甲状腺药。

IV型：

致敏的型：

致敏的T-cell引起炎症反应。

局部用药引起的皮炎。

引起炎症反应。

局部用抗生素，抗真菌药，抗组胺药等。

变态反应变态反应在非洲、地中海、菲律宾人中常见。

在非洲、地中海、菲律宾人中常见。

伯氨喹伯氨喹、氯喹、奎宁、磺胺、硝基呋喃类、氯氯喹、奎宁、磺胺、硝基呋喃类、氯霉素、对氨水杨酸、阿司匹林、维生素霉素、对氨水杨酸、阿司匹林、维生素K、丙磺舒、丙磺舒、甲基多巴、肼屈嗪、奎尼丁、亚甲蓝、甲苯等。

甲基多巴、肼屈嗪、奎尼丁、亚甲蓝、甲苯等。

G-6-PD缺陷缺陷三、药物不良反应危害三、药物不良反应危害由于药物不良反应入院者占入院病人的0.3%5%死亡的0.24%2.9%与药物不良反应有关。

每年可延长3300万人的住院日，多花的医疗费将近15亿。

殃及下一代：

怀孕早期的妇女用雌激素（己烯雌酚），有可能使其女儿在20岁左右发生阴道腺癌。

v氨基比林引起粒细胞缺乏症：

氨基比林引起粒细胞缺乏症：

19221922年以后的欧美，年以后的欧美，19311931年年-1934-1934年，仅美国就有年，仅美国就有19811981人死于氨基比林所致的粒细胞缺人死于氨基比林所致的粒细胞缺乏症。

乏症。

v磺胺酏剂引起儿童肾功能衰竭磺胺酏剂引起儿童肾功能衰竭磺胺溶于二甘醇即为磺胺磺胺溶于二甘醇即为磺胺酏剂，儿童易服用；

酏剂，儿童易服用；

19371937年年99月月1010月间，发生了月间，发生了258258例中毒例中毒患者，其中患者，其中107107例死亡；

中毒主要为二甘醇所致。

例死亡；

v反应停致海豹肢畸形：

上世纪反应停致海豹肢畸形：

上世纪5050年代末年代末6060年代初，在欧洲年代初，在欧洲尤其是德国用反应停治疗孕妇早孕反应，造成尤其是德国用反应停治疗孕妇早孕反应，造成1000010000余例短余例短肢畸形即海豹肢畸形，震惊世界。

肢畸形即海豹肢畸形，震惊世界。

历史上重大的药害事件历史上重大的药害事件v氯碘喹啉致亚急性视神经病变氯碘喹啉致亚急性视神经病变19711971年查清了氯碘喹啉与年查清了氯碘喹啉与亚急性视神经病变的因果关系，日本因氯碘喹啉致亚急性视亚急性视神经病变的因果关系，日本因氯碘喹啉致亚急性视神经病变达神经病变达1100011000例。

例。

v己烯雌酚致少女阴道腺癌己烯雌酚致少女阴道腺癌19661966年年-1969-1969年美国波士顿妇年美国波士顿妇科医院发现科医院发现88例少女阴道腺癌，比同龄组一个世纪报道的总例少女阴道腺癌，比同龄组一个世纪报道的总数还多，原因是含己烯雌酚的避孕药在母亲怀孕早期使用，数还多，原因是含己烯雌酚的避孕药在母亲怀孕早期使用，导致女儿阴道腺癌。

导致女儿阴道腺癌。

v四咪唑致迟发性脑炎四咪唑致迟发性脑炎我国上世纪我国上世纪7070年代广泛使用四咪唑年代广泛使用四咪唑后，不同于典型病毒性脑炎的后，不同于典型病毒性脑炎的“散发性脑炎散发性脑炎”明显增多，估明显增多，估计当时每年发病数达计当时每年发病数达2020万例。

万例。

v药物性耳聋药物性耳聋19901990年我国聋哑儿童年我国聋哑儿童180180余万人，约余万人，约60%60%（100100万）由药物引起，主要为氨基糖苷类抗生素。

万）由药物引起，主要为氨基糖苷类抗生素。

历史上重大的药害事件历史上重大的药害事件关木通CaulisAristolochiaeManshuriensis（英）ManshurianAristolochiaStem别名名马木通、万年藤、淮木通。

来源来源为马兜铃科植物木通马兜铃AristolochiamandshuriensisKom.的茎藤。

国家药监局在二00三年四月一日发出的取消关木通药用标准的通知说，凡生产龙胆泻肝丸（含浓缩丸、水丸）、龙胆泻肝胶囊（含软胶囊）、龙胆泻肝颗粒、龙胆泻肝片的企业，务必于今年四月三十日前将处方中的关木通替换为中国药典二000年版二00二年增补本中收载的木通（木通科）。

马兜铃酸急性肾衰、慢性肾衰、肾小管酸中毒四、药物不良反应监测四、药物不良反应监测药物不良反应监测：

药物上市后的监测，或称售药物不良反应监测：

药物上市后的监测，或称售后调研。

对药物不良反应有组织的报告、记录和评后调研。

对药物不良反应有组织的报告、记录和评价。

价。

-药物监控药物监控药物监控系统：

收集药物不良反应的组织或学术药物监控系统：

收集药物不良反应的组织或学术团体。

团体。

新药的临床研究有其局限性：

发生率低的罕见的不良反应。

长期作用才能发现的不良反应。

人和动物的种族差异。

人和动