药物化学试验指导武汉大学药学院.docx

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药物化学试验指导武汉大学药学院

药物化学实验

武汉大学药学院

2008.2.21

目录

一、基本药化实验2

一阿司匹林的合成2

二贝诺酯的制备3

三巴比妥的合成4

四地巴唑的合成7

五苯恶丙嗪的合成9

六尼可刹米的合成10

二、重要的实验方法11

一基本药化实验

实验一阿司匹林（Aspirin）的合成

一、目的要求

1.掌握酯化反应和重结晶的原理及基本操作。

2.熟悉搅拌机的安装及使用方法。

二、实验原理

阿司匹林为解镇痛药，用于治疗伤风、感冒、头痛、发烧、神经痛、关节痛及风湿病等。

近年来，又证明它具有抑制血小板凝聚的作用，其治疗范围又进一步扩大到预防血栓形成，治疗心血管疾患。

阿司匹林化学名为2-乙酰氧基苯甲酸，化学结构式为：

阿司匹林为白色针状或板状结晶，mp.135~140℃，易溶乙醇，可溶于氯仿、乙醚，微溶于水。

合成路线如下：

三、实验方法

（一）酯化

在装有搅拌棒及球形冷凝器的100mL三颈瓶中，依次加入水杨酸10g，醋酐14mL，浓硫酸5滴。

开动搅拌机，置油浴加热，待浴温升至70℃时，维持在此温度反应30min。

停止搅拌，稍冷，将反应液倾入150mL冷水中，继续搅拌，至阿司匹林全部析出。

抽滤，用少量稀乙醇洗涤，压干，得粗品。

（二）精制

将所得粗品置于附有球形冷凝器的100mL圆底烧瓶中，加入30mL乙醇，于水浴上加热至阿司匹林全部溶解，稍冷，加入活性碳回流脱色10min，趁热抽滤。

将滤液慢慢倾入75mL热水中，自然冷却至室温，析出白色结晶。

待结晶析出完全后，抽滤，用少量稀乙醇洗涤，压干，置红外灯下干燥（干燥时温度不超过60℃为宜），测熔点，计算收率。

（三）水杨酸限量检查

取阿司匹林0.1g，加1mL乙醇溶解后，加冷水定适量，制成50mL溶液。

立即加入1mL新配制的稀硫酸铁铵溶液，摇匀；30秒内显色，与对于照液比较，不得更深（0.1%）。

对照液的制备：

精密称取水杨酸0.1g，加少量水溶解后，加入1mL冰醋酸，摇匀；加冷水定适量，制成1000mL溶液，摇匀。

精密吸取

1mL，加入1mL乙醇，48mL水，及1mL新配制的稀硫酸铁铵溶液，摇匀。

稀硫酸铁铵溶液的制备：

取盐酸（1mol/L）1mL，硫酸铁铵指示液2mL，加冷水适量，制成1000mL溶液，摇匀。

（四）结构确证

1.红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。

2.核磁共振光谱法。

思考题：

1.向反应液中加入少量浓硫酸的目的是什么？

是否可以不加？

为什么？

2.本反应可能发生那些副反应？

产生哪些副产物？

3.阿司匹林精制选择溶媒依据什么原理？

为何滤液要自然冷却？

实验二贝诺酯的制备

一、反应式

二、操作

配料比：

阿斯匹林：

氯化亚砜：

扑热息痛=1：

1：

0.952

在250ml干燥的三颈瓶中，装上搅拌器，温度计，冷凝管和吸收尾气的装置，加入21g阿斯匹林，21g氯化亚砜，搅拌，再加入1-2滴无水吡啶，油浴缓缓加热至75℃开始回流，继续保温1小时左右，至无尾气放出，然后改成蒸馏装置，用水泵减压蒸去多余的氯化亚砜，稍冷至40℃以下，残留物加入约一半量丙酮，待投料。

取另一250ml三口烧瓶，装上搅拌，温度计和滴液漏斗，加住扑热息痛20g，水120ml，搅拌，冰浴冷至10℃以下，加入20%的氢氧化钠溶液，使pH为10-11，滴加上步所得的乙酰水杨酰氯，保持温度10-15℃，pH10以上，滴加完后，复测pH应为10（可用氢氧化钠调节）继续搅拌2小时，抽气过滤，用水洗至中性得粗品。

将粗品加入适量的95%的乙醇中（约为粗品的6-7倍），水浴加热回流使溶、稍冷，加入适量的活性炭脱色半小时，趁热过滤，滤液放冷自然降温至10℃以下，析出结晶，抽气过滤，以少许乙醇洗涤，抽干，熔点175-178℃总收率约44%。

思考题

1、本实验酯化反应为何需pH10以上？

试估计氢氧化钠用量约需多少？

2、做乙酰水杨酸酰氯一步中，尾气是什么？

设计一简易的气体吸收装置。

实验三巴比妥（Barbital）的合成

一、目的要求

1.通过巴比妥的合成了解药物合成的基本过程。

2.掌握无水操作技术。

二、实验原理

巴比妥为长时间作用的催眠药。

主要用于神经过度兴奋、狂躁或忧虑引起的失眠。

巴比妥化学名为5，5-二乙基巴比妥酸，化学结构式为：

巴比妥为白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦。

mp.189~192℃。

难溶于水，易溶于沸水及乙醇，溶于乙醚、氯仿及丙酮。

合成路线如下：

三、实验方法

（一）绝对乙醇的制备

在装有球形冷凝器（顶端附氯化钙干燥管）的250mL圆底烧瓶中加入无水乙醇180mL，金属钠2g，加几粒沸石，加热回流30min，加入邻苯二甲酸二乙酯6mL，再回流10min。

将回流装置改为蒸馏装置，蒸去前馏份。

用干燥圆底烧瓶做接受器，蒸馏至几乎无液滴流出为止。

量其体积，计算回收率，密封贮存。

检验乙醇是否有水分，常用的方法是：

取一支干燥试管，加入制得的绝对乙醇1mL，随即加入少量无水硫酸铜粉末。

如乙醇中含水分，则无水硫酸铜变为蓝色硫酸铜。

（二）二乙基丙二酸二乙酯的制备

在装有搅拌器、滴液漏斗及球形冷凝器（顶端附有氯化钙干燥管）的250mL三颈瓶中，加入制备的绝对乙醇75mL，分次加入金属钠6g。

待反应缓慢时，开始搅拌，用油浴加热（油浴温度不超过90℃），金属钠消失后，由滴液漏斗加入丙二酸二乙酯18mL，10~15min内加完，然后回流15min，当油浴温度降到50℃以下时，慢慢滴加溴乙烷20mL，约15min加完，然后继续回流2.5h。

将回流装置改为蒸馏装置，蒸去乙醇（但不要蒸干），放冷，药渣用40~45mL水溶解，转到分液漏斗中，分取酯层，水层以乙醚提取3次（每次用乙醚20mL），合并酯与醚提取液，再用20mL水洗涤一次，醚液倾入125mL锥形瓶内，加无水硫酸钠5g，放置。

（三）二乙基丙二酸二乙酯的蒸馏

将上一步制得的二乙基丙二酸二乙酯乙醚液，过滤，滤液蒸去乙醚。

瓶内剩余液，用装有空气冷凝管的蒸馏装置于砂浴上蒸馏，收集218~222℃馏分（用预先称量的50mL锥形瓶接受），称重，计算收率，密封贮存。

（四）巴比妥的制备

在装有搅拌、球型冷凝器（顶端附有氯化钙干燥管），及温度计的250mL三颈瓶中加入绝对乙醇50mL，分次加入金属钠2.6g，待反应缓慢时，开始搅拌。

金属钠消失后，加入二乙基丙二酸二乙酯10g，尿素4.4g，加完后，随即使内温升至80~82℃。

停止搅拌，保温反应80min（反应正常时，停止搅拌5~10min后，料液中有小气泡逸出，并逐渐呈微沸状态，有时较激烈）。

反应毕，将回流装置改为蒸馏装置。

在搅拌下慢慢蒸去乙醇，至常压不易蒸出时，再减压蒸馏尽。

残渣用80mL水溶解，倾入盛有18mL稀盐酸（盐酸：

水=1：

1）的250mL烧杯中，调pH3~4之间，析出结晶，抽滤，得粗品。

（五）精制

粗品称重，置于150mL锥形瓶中，用水（16mL/g）加热使溶，加入活性碳少许，脱色15min趁热抽滤，滤液冷至室温，析出白色结晶，抽滤，水洗，烘干，测熔点，计算收率。

（六）结构确证

1.红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。

2.核磁共振光谱法。

注释；

1.本实验中所用仪器均需彻底干燥。

由于无水乙醇有很强的吸水性，故操作及存放时，必须防止水分侵入。

2.制备绝对乙醇所用的无水乙醇，水分不能超过0.5%，否则反应相当困难。

3.取用金属钠时需用镊子，先用滤纸吸去沾附的油后，用小刀切去表面的氧化层，再切成小条。

切下来的钠屑应放回原瓶中，切勿与滤纸一起投入废物缸内，并严禁金属钠与水接触，以免引起燃烧爆炸事故。

4.加入邻苯二甲酸二乙酯的目的是利用它和氢氧化钠进行如下反应：

因此避免了乙醇和氢氧化钠生成的乙醇钠再和水作用，这样制得的乙醇可达到极高的纯度。

5.溴乙烷的用量，也要随室温而变。

当室温30℃左右时，应加28mL溴乙烷，滴加溴乙烷的时间应适当延长，若室温在30℃以下，可按本实验投料。

6.内温降到50℃，再慢慢滴加溴乙烷，以避免溴乙烷的挥发及生成乙醚的副反应。

7.砂浴传热慢，因此砂要铺得薄，也可用减压蒸馏的方法。

8.尿素需在60℃干燥4h。

9.蒸乙醇不宜快，至少要用80min，反应才能顺利进行。

思考题：

1.制备无水试剂时应注意什么问题？

为什么在加热回流和蒸馏时冷凝管的顶端和接受器支管上要装置氯化钙干燥管？

2.工业上怎样制备无水乙醇（99.5%）？

3.对于液体产物，通常如何精制？

本实验用水洗涤提取液的目的是什么？

实验四地巴唑（Dibazole）的合成

一、目的要求

1.熟悉合成杂环药物的方法。

2.掌握脱水反应原理及操作技术。

二、实验原理

地巴唑为降压药，对血管平滑肌有直接松弛作用，使血压略有下降。

可用于轻度的高血压和脑血管痉挛等。

地巴唑化学名为α-苄基苯并咪唑盐酸盐，化学结构式为：

地巴唑为白色结晶性粉末，无臭。

mp.182~186℃，几乎不溶于氯仿和苯，略溶于热水或乙醇。

合成路线如下：

三、实验方法

（一）成盐

将浓盐酸11.2mL稀释至17.4mL，取其半量加入50mL烧杯中，盖上表面皿，于石棉网上加热至近沸。

一次加入邻苯二胺用玻璃棒搅拌，使固体溶解，然后加入余下的盐酸和活性碳1g，搅匀，趁热抽滤。

滤液冷却后，析出结晶，抽滤，结晶用少量乙醇洗三次，抽干，干燥，得白色或粉红色针状结晶，即为邻苯二胺单盐酸盐。

测熔点，计算收率。

（二）环合

在装有搅拌器、温度计和蒸馏装置的60mL三颈瓶中，加入苯乙酸适量（苯乙酸与邻苯二胺单盐酸盐的克分子比为1.06:

1），沙浴加热，使内温达99~100℃。

待苯乙酸熔化后，在搅拌下加入邻苯二胺单盐酸盐（将上一步产品全部投料）。

升温至150℃开始脱水，然后慢慢升温，于160~240℃反应3h（大部分时间控制在200℃左右）。

反应结束后，使反应液冷却到150℃以下，趁热慢慢向反应液中加入4倍量的沸水（按邻苯二胺单盐酸盐计算），搅拌溶解，加活性碳脱色，趁热抽滤，将滤液立即转移到烧杯中，搅拌，冷却，结晶（防止结成大块）抽滤，结晶用少量水洗三次，得地巴唑盐基粗品。

（三）盐基的精制

取约为地巴唑盐基湿粗品5.5倍量的水，加入烧杯中，加热煮沸，投入地巴唑盐基粗品，加热溶解后，用10%氢氧化钠调节到pH9，冷却，抽滤，结晶用少量蒸馏水洗至中性，抽干，即得地巴唑盐基精品。

（四）成盐

将地巴唑盐基湿品用1.5倍量蒸馏水调成糊状，加热，抽滤，结晶用盐酸调节pH4~5，使完全溶解。

加活性碳脱色，趁热抽滤，使滤液冷却，析出结晶，用蒸馏水洗三次，得地巴唑盐粗品。

（五）盐的精制

将地巴唑盐粗品用二倍量蒸馏水加热溶解，加活性碳脱色，趁热抽滤，滤液冷却，析出结晶。

抽滤，用蒸馏水洗三次，抽干，干燥，测熔点，计算收率。

（六）结构确证

1.红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。

2.核磁共振光谱法。

注释：

1.用盐酸溶解邻苯二胺时，温度不宜过高，约80~90℃即可，否则所生成的邻苯二胺单盐酸盐颜色变深。

由于邻苯二胺单盐在水中溶解度较大，故所用仪器应尽量干燥。

邻苯二胺单盐酸盐制好后，应先在空气中吹去大部分容媒，然后再于红外灯下干燥。

否则，产品长时间在红外灯下照射，易被氧化成浅红色。

2.在环合反应过程中，气味较大，可将出气口导至水槽，温度上升速度视蒸出水的速度而定。

开始由160℃逐渐升至200℃，较长时间维持在200℃左右，最后半小时升至240℃，但不得超过240℃，否则邻苯二胺被破坏，产生黑色树脂状物，产率