合成生物学重点专项来临 我国合成生物学迎腾飞风口.docx

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合成生物学重点专项来临我国合成生物学迎腾飞风口

合成生物学重点专项来临！

我国合成生物学迎腾飞风口

“合成生物学”重点专项2018年度项目申报指南（征求意见稿）合成生物学以工程化设计理念，对生物体进行有目标的设计、改造乃至重新合成。

“合成生物学”重点专项总体目标是针对人工合成生物创建的重大科学问题，围绕物质转化、生态环境保护、医疗水平提高、农业增产等重大需求，突破合成生物学的基本科学问题，构建几个实用性的重大人工生物体系，创新合成生物前沿技术，为促进生物产业创新发展与经济绿色增长等做出重大科技支撑。

2018年本专项将围绕基因组人工合成与高版本底盘细胞、人工元器件与基因线路、人工细胞合成代谢与复杂生物系统、使能技术体系与生物安全评估等4个任务部署项目。

1.人工基因组合成与高版本底盘细胞构建1.1原核生物基因组的人工设计与合成研究内容：

针对大肠杆菌等模式原核生物，开展人工基因组的理性设计与化学合成研究。

发展原核基因组深度设计、化学再造的新方法和新技术；进行基因组的系统简化和高度简约基因组的人工合成、组装与功能分析。

考核指标：

建立人工基因组的模块化、适配性、正交性、成簇化的基本原则；创建大肠杆菌基因组设计合成与定制化重塑的方法；实现2-3种重要代谢通路等特殊功能的再造；化学全合成基因组3.5Mb以上。

1.2真核微生物基因组的人工设计与合成研究内容：

针对真核模式生物酿酒酵母等，建立真核生物基因组的设计新原则和组装新策略，发展真核染色体深度设计再造与功能重塑的新方法和新技术；化学全合成深度设计酵母基因组，研究真核基因组简化的规律。

考核指标：

建立酿酒酵母人工基因组深度设计合成的新原则；建立酵母基因组的模块化组装和人工基因组精简的新策略；合成再造的酿酒酵母基因组精简20%；化学全合成染色体10Mb以上。

1.3高版本模式微生物底盘细胞研究内容：

以解决生命科学研究中重大科学问题为导向、以重要微生物为对象，提升其研究性能或拓展其研究与应用范围而进行微生物比较与进化基因组分析，或系统与定量生物学分析，实现生理或遗传的数字建模或/和“底盘化”细胞的理性设计、编辑、重构及相关研究。

考核指标：

针对重要微生物的研究目标，建立多层次基因组结构功能分析体系或模块化微生物数字细胞，实现较强的预测能力；建立相应的全基因组及特殊基因模块的理性设计体系；实现基因组改造与重编程以及基因表达的精细调控；构建4-5种在所设计的生物学功能上具有显著超越现有天然细胞的人工高版本底盘细胞，并进行相关功能测试。

其中，1-2种人工底盘细胞在科研应用中获得突破性进展。

1.4微藻底盘细胞的理想设计与系统改造研究内容：

研究微藻底盘细胞设计、开发通用技术和工具，实现微藻基因组的编辑、大片段删减和功能模块的稳定表达；研究微藻细胞代谢和生理功能模块,再设计、组装和适配高效的生物合成与调控功能模块；研究微藻底盘细胞的逆境适应机理，提升其适应力，开展合成微藻的工程化示范。

考核指标：

建立聚球藻、鞘丝藻、微拟球藻等可工程化微藻的高效遗传操作与基因组编辑改造技术，构建2种以上基因组简化、具有多重可调控基因回路、可编程控制产物积累的新型微藻底盘细胞；实现1-3个微藻代谢和生理功能模块的鉴定、重构，开发3-5种重要能源化工产品和高值天然产物的生物合成与调控模块，突破天然生物合成的调控和效能限制，实现目标产品的高效固碳合成；鉴定、设计8-10种可移植型微藻抗逆功能元件，获得可在大规模培养条件下应用的微藻底盘细胞和细胞工厂，实现合成微藻制造的工程化示范。

1.5高版本工业放线菌底盘研究内容：

研究外源复杂生物合成途径在放线菌底盘中的适配机制（包括产物对底盘耐受，底物供给与辅酶平衡，合成元件的翻译后修饰等机制），开发人工蛋白骨架技术以及高效率多靶点的基因编辑技术，构建基于多组学分析和体外重建系统的网络模型，将放线菌底盘服务于新产物挖掘和药物高产。

考核指标：

建立针对聚酮、萜类、核糖体肽、氨基糖苷等产物异源表达和高产的放线菌底盘细胞，实现100Kb以上基因簇的抓取和异源表达，实现通用、高效率、多靶点的基因编辑技术在放线菌底盘中的应用，实现人工骨架对合成元件的体内重构，建立高通量高灵敏度的中间代谢产物和终产物检测平台，利用底盘细胞实现50种以上新功能催化元件的表征，实现1-2种天然产物在放线菌底盘的发酵中试，并完成其临床前评价，获得3个重大产品的工业新菌株，发酵浓度、转化率和产率提升10%以上，5个产品实现产业化应用。

1.6高版本工业丝状真菌底盘研究内容：

针对开发分别适用于蛋白质、生物基化学品等工业化生产的通用丝状真菌底盘细胞的科学技术问题，研究底盘代谢途径、生物大分子合成与外泌、细胞生长与生理、遗传与发育分化等系统生物学问题；发展与完善底盘细胞的基因组设计与重编程技术体系；设计、重构、组装高效功能模块及核心骨架代谢途径，提升丝状真菌底盘的通用性和特征性工业性能。

考核指标：

解析工业丝状真菌底盘细胞代谢冗余、生长速度、生长温度等关键生理特征的调控机制，以指导针对外源生物大分子合成外泌、复杂原料利用、副产物消除等工业生产属性提升的底盘细胞改造重构；实现丝状真菌基因组水平设计与重编程，构建3-4种生产性能显著提升、并在蛋白质或生物基化学品等类别产品生产中具有通用性的工业丝状真菌底盘；实现2-3种丝状真菌底盘细胞在蛋白质、重要生物基化学品生产中的工业化测试，其中1-2种重要大宗产品实现45度以上高温发酵，1-2种重要产品使用新底盘实现万吨级工业化生产。

1.7植物底盘的设计与构建研究内容：

发展和完善植物底盘基因组水平设计与重构的技术，构建通用植物底盘系统；解析重要植物活性代谢物的生物合成、调控及转运的分子机制；设计和重塑植物次级代谢及调控等特化性状。

考核指标：

针对萜类、苯丙烷类、黄酮类、生物碱类等重要次级代谢物，设计4-5种目标专一的通用植物底盘系统，建立相应功能元器件的表征方法和技术平台；研发植物底盘设计、构建与重编程的原理、方法和技术及优化算法，建立植物底盘代谢模型；在植物底盘中鉴定并表征一批重要元器件，发现并验证若干次生代谢通路或关键步骤，实现一批（.10种）重要活性代谢物的有效、定向合成，部分产物含量达到干重的千分之三以上。

2.人工元器件与基因回路2.1生物元器件标准化设计组装与应用研究内容：

基于生物元件的产物靶向催化功能和底盘靶向调控功能，研究目标特定的普适元器件功能表征标准及相关技术；研发针对特殊目标的通用基因元件组装标准技术体系；通过挖掘、设计、构建与测试，获得高性能元件。

探索人工生命系统中多个元器件之间及其与底盘细胞系统的相容性、适配性、稳定性、可控性的影响因素，发展生物元件的功能预测与设计的新算法。

研发与生物元件相关数据标准化整合、交互共享、高效利用的方法，建立统一的、适应特定需求的生物元件库及相关高维度知识集成的优质元件设计平台，提供研发应用。

考核指标：

针对天然化合物的合成生物学研发，基于大肠杆菌、放线菌和酵母等重要底盘细胞，获得一批（>10万个）具有表征信息的催化和调控生物元器件并有文献支撑；建立.20种与天然化合物合成或底盘细胞调控/正交线路构建等功能相关的生物元器件功能预测、设计、标准化表征、改造与构建的技术；构建50-100个跨物种的普适性新功能调控元件，研发.10种响应各种物理和化学信号的高效生物感应新元件，完成其在模式底盘细胞中的功能测试；形成针对3-5种通用底盘细胞的生物功能模块设计与构建技术平台，实现人工生命系统设计的快速迭代，实施创新基因元件组装标准技术体系；配套建立具有提供生物元件与底盘细胞数据信息标准化递交和交互查询功能、整合生物元器件分析和设计创新技术的在线共享平台，应用于天然化合物异源合成和高版本微生物底盘设计。

2.2重要病原体疫苗的人工合成研究内容：

开展全合成、安全可控的高变异病原体减毒疫苗的理论基础、设计原则、合成和评价研究；建立基于全病原体和基因组高级结构的大片段设计、合成与拼接组装技术，开关元件人工基因回路设计技术，特异性免疫回路调控技术，选择性扩增模型，快速变异评价模型；打通重要病原体疫苗人工设计合成和定向改造的关键技术环节，实现高特异性、智能性、适应性减毒疫苗的全合成。

考核指标：

建立病原体疫苗人工合成的新理论与技术体系，掌握模块化人工疫苗的设计和制备原则；解析重要病原体基因组和全病原体的高级结构3-5种，确定1-2种基于高级结构的基因组设计原则；获得3-5种标准化、精确调控的分子开关和免疫回路元件；建立2-3种病原体选择性高效扩增模型和快速变异评价模型（如全细胞内化模型）；获得2-3种保留病原体原始抗原结构的人工合成候选疫苗，完成疫苗株稳定性、免疫效力和安全性评价。

2.3合成溶瘤病毒与肿瘤治疗研究内容：

建立适用于溶瘤病毒的肿瘤治疗人工基因回路的设计合成、功能分析、计算模拟技术体系，研究溶瘤病毒免疫调节肿瘤微环境的理论基础，建立溶瘤病毒产品的生产工艺、稳定性和安全性评价技术体系。

考核指标：

建立不少于50个适用于溶瘤病毒的标准化基因元件和模块，建立1-2项人工基因回路控制溶瘤病毒的设计原则。

建立1-2项溶瘤病毒免疫调节肿瘤微环境的计算模拟和功能分析技术平台。

获得不少于3种溶瘤病毒产品在模式动物肿瘤模型测试中达到显著治疗效果，完成1-2项溶瘤病毒品种的生产工艺研究，完成1-2种溶瘤病毒产品的有效性、稳定性和安全性评价，获得1-2个溶瘤病毒产品的临床试验批件。

2.4抗逆基因回路设计合成与抗逆育种研究内容：

围绕农作物耐盐碱和耐旱、工业微生物抗酸、抗高温性能，重点研究相关自然抗逆回路的作用机制、植物和微生物趋同抗逆途径的生物学基础；建立通用人工智能抗逆模块和回路的设计原则、评估模型和高通量筛选平台；探索建立多功能抗逆回路设计与评价的新方法；结合玉米或棉花等农作物及微生物育种，开展人工抗逆回路的适配性和系统优化研究，进行田间规模种植示范和工厂发酵生产示范。

考核指标：

获得10-20种高效抗逆元器件；实现5-7个人工智能抗逆模块和回路的有效适配与系统优化；“完成/进行”10亩以上田间种植示范及0.1-3000立方米以上工厂发酵生产示范。

实现指标包括：

模式植物耐受2%盐浓度，农作物耐受中度盐碱化、耐旱节水15%，重要工业微生物耐受pH下降1-1.5个单位，发酵温度提高3-4℃，节能降耗约15%。

2.5高灵敏环境持久性有毒污染物感知与识别生物系统研究内容：

针对二恶英类、有机氯、硝基多环芳烃等持久性有毒污染物，明晰生物体对持久性有毒污染物的信号识别、信号传递、信号响应等基因网络调控机制及关键分子，设计组装新型污染物识别元件及高效传感通路，优化识别分子及生物响应元器件，应用基因编辑构建针对持久性有毒污染物的高灵敏人工感知生物元器件，提高污染物传感通路的效率及识别元件的特异性，组装污染物感知与识别合成生物系统，研究环境中持久性有毒污染物识别与分析中的适用性及检测能力。

考核指标：

明晰3-5种持久性有毒污染物的识别生物分子、传感通路、响应基因等感知元件，构建2-3种污染物识别、传感与生物响应的人工感知生物元器件，组装1-2种高灵敏污染物感知与识别合成生物系统，检测的灵敏度超出现有同类生物传感指标，并能应用于实际环境样品持久性有毒污染物的监测。

2.6难降解有毒污染物降解代谢合成生物体系研究内容：

针对水体、土壤环境中难降解有毒污染物原位治理的难题，在微生物系统中挖掘降解基因、转运基因、分子开关、抗逆基因，理性设计降解通路，系统优化高效降解元器件，提高合成生物细胞运动、聚集、互作功能以及对复杂环境的适应能力，设计组装多功能代谢网络，利用人工干预手段构筑难降解有毒污染物降解代谢的合成生物体系，开展人工降解代谢体系在区域性污染物原位治理以及规模化工业生产中的应用研究。

考核指标：

针对难降解有毒污染物，发掘3-5种化合物降解代谢分子元器件，构筑2-3种化合物的高效降解代谢生物元器件。

开发针对2-3种难降解有毒污染物降解代谢的人工微生物，完成至少2项污染治理新技术中试，并形成规模化产业应用。

2.7电能细胞设计与构建研究内容：

研究电能细胞还原力、代谢调控