药物分析分重点文档格式.doc

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第三章药物的杂质检查

a信号杂质:

本身无毒副作用，也不影响药物的稳定性和疗效，反映药物的纯度水平，考察生产工艺,如：

Cl-，SO42-

b一般杂质：

在自然界分布较广，在多种药物的生产和储藏过程中引入的杂质

c特殊杂质：

特定药物的生产及贮藏中引入的杂质

3、杂质的来源

a生产：

（1）制备过程中产生

（2）从动植物中分离提取时引入（3）用有机溶剂提取或精制的药物，可能含有残留溶剂（4）制剂过程，引入新杂质（5）由生产设备引入

b贮藏：

外界条件影响：

日光、空气、温度、湿度、微生物等引起药物产生水解、氧化、分解、异构化、潮解等变化

4、.杂质的限量：

药物中所含杂质的最大允许量。

限量表示：

百分之几（％）；

百万分之几（ppm）

5、一般杂质的检查方法

a氯化物检查法——比浊法

杂质对照：

NaCl（10µ

g/ml）

b硫酸盐的检查——比浊法

杂质对照：

K2SO4

D重金属检查法:

以铅为代表

第一法硫代乙酰胺法——比色法

适用对象：

溶于水、稀酸和乙醇的药物

介质：

醋酸盐缓冲液（pH3.5）

第二法炽灼后的硫代乙酰胺法

第三法:

硫化钠法

第四法：

微孔滤膜法（铅斑法）

E、砷盐检查法（arsenic）

（一）古蔡（Gutzeit）氏法（名词解释或简答）

金属锌与酸作用产生新生态氢，与药物中微量砷反应生成具有挥发性的砷化氢，遇溴化碘试纸产生黄色之棕色的砷斑，与一定量标准砷溶液所生成的砷斑比较，判断供试品中重金属的含量是否符合限度规定。

1醋酸铅棉花：

吸收硫化氢气体

2溴化汞试纸：

生成砷斑

3锌粒：

产生氢气，并有搅拌作用，将AsH3带出液面与HgBr反应。

4KI：

还原剂：

As5+→As3+；

I2→I-；

抑制锑化氢的生成；

与Zn粒表面形成Zn-Sn齐

（二）二乙基二硫代氨基甲酸银法[Ag（DDC）法]

F易碳化物：

药物中遇H2SO4易炭化或易被氧化呈色的微量有机杂质。

G炽灼残渣：

有机药物经炭化或挥发性无机药物加热分解后，高温炽灼所产生的非挥发性无机杂质的硫酸盐。

恒重:

供试品连续两次炽灼或干燥后的重量差异在0.3mg以下。

炽灼残渣：

第二次及以后各次称重均应在规定条件下继续炽灼0.5h后进行。

h干燥失重测定法

干燥失重（lossondrying）：

药品在规定的条件下，经干燥后所减失的量，以百分率表示。

干燥失重：

第二次及以后各次称重均应在规定条件下继续干燥1h后进行。

I残留溶剂测定法—气相色谱法

6、特殊杂质的检查方法

一、色谱分析法-吸附或分配性质的差异

A薄层色谱法TLC）

杂质对照品法

供试品溶液自身稀释对照法

杂质对照品法与供试品溶液自身稀释对照法并用

对照药物法

第四章药物定量分析与分析方法验证

1、定量分析样品前处理方法

①　不经有机破坏的分析方法

特点：

不破坏药物分子中的有机部分

方式：

直接测定法、水解后测定法、还原分解后测定法

对象：

含金属、结合不牢固的含卤素药物

　　②　经有机破坏的分析方法

（一）湿法破坏法

（二）干法破坏　　灰化

A高温炽灼

B氧瓶燃烧法

吸收液主要为水和NaOH溶液

2、容量分析法:

以物质的化学反应为基础的分析方法

3、滴定度（T）：

每1ml规定浓度的滴定液相当于被测物质的质量（mg）

4、紫外-可见分光光度法

A对照品比较法b吸收系数法

5、色谱分析法

色谱柱的理论板数；

系统适用性：

分离度＞1.5；

重复性：

RSD≤2.0%；

拖尾因子

6、药品分析方法验证：

准确度，精密度，专属性，检测限，定量限，线性与范围,耐用性

第五章巴比妥类药物的分析

1、母核：

环状丙二酰脲，1,3-二酰亚胺基团

1.弱酸性：

与强碱的成盐反应

2.水解反应

（1）巴比妥类药物的水解--酰亚胺基团

使湿润的红色石蕊试纸变蓝——异戊巴比妥和巴比妥

3、与金属离子反应

a.与银盐的反应—应用：

鉴别（一般鉴别）含量测定

b.与铜盐的反应：

巴比妥类＋铜吡啶＞显色

巴比妥类——紫色或紫色沉淀——一般鉴别

硫巴比妥类——绿色（特征反应）

c.与钴盐的反应

d.与汞盐的反应：

巴比妥类药物+汞盐→白色↓（可溶于氨试液）

4.与香草醛（Vanillin）的反应

5.紫外吸收光谱特征6.显微结晶

二、鉴别试验

（一）丙二酰脲类鉴别反应：

银盐反应和铜盐反应。

（二）测定熔点

（三）利用特殊取代基或元素的鉴别试验

1利用不饱和取代基的鉴别试验（司可巴比妥钠）

2利用芳环取代基的鉴别试验（苯巴比妥及其钠盐）

①硝化反应：

②与NaNO2—H2SO4反应：

苯巴比妥+NaNO2-H2SO4→橙黄色→橙红色

③与甲醛—H2SO4反应：

玫瑰红色（接界面）

3硫色素反应（硫代巴比妥类）

四、含量测定——银量法 

（计算）

1、原理：

巴比妥类药物在合适的碱性溶液中，可与银离子定量成盐。

在滴定过程中，巴比妥类药物首先形成可溶性一银盐，继续用AgNO3滴定液滴定，稍过量的Ag+与巴比妥类药物生成白色浑浊（难溶性的二银盐），以此作为终点指示。

2.测定方法：

供试品溶于Na2CO3溶液中,温度15~20℃,用AgNO3直接滴定

4、以甲醇为溶剂；

新制的3％无水碳酸钠；

电位法指示终点

溴量法——司可巴比妥

第六章芳酸及其酯类药物的分析

1、水杨酸类和苯甲酸类结构中的羧基直接与苯环相连

2、酸性：

水杨酸＞阿司匹林＞苯甲酸

（一）铁盐

其中苯甲酸盐与铁盐反应记忆一下。

中性溶液，赭色沉淀。

（二）重氮化-偶合反应

贝诺酯（芳伯胺基）：

橙红色沉淀

（四）水解反应

阿司匹林：

白色水杨酸沉淀与醋酸臭气

一、阿司匹林——水杨酸

检查原理：

水杨酸可在弱酸性溶液中与高铁盐反应呈紫瑾色，而阿司匹林结构中无游离酚羟基，不发生该反应。

稀硫酸铁铵溶液，硫酸铁铵指示剂。

生产中乙酰化不完全;

贮藏中水解产生

有酚羟基,与高铁反应生成紫堇色

二、对氨基水杨酸钠——间氨基酚

三、氯贝丁酯——对氯酚——GC、HPLC

第四节含量测定——酸碱滴定法

2.水解后剩余滴定法

3.两步滴定法——Aspirin制剂

第一步：

NaOH滴定所有的酸：

ASA，CA，TA，SA，HAc

第二步：

水解后剩余滴定（消除了酸性杂质的干扰）

二、亚硝酸钠滴定法

具芳伯氨基或潜在芳伯氨基（芳酰氨基水解或硝基还原）的药物——对氨基水杨酸钠

四、双相滴定法

苯甲酸钠为芳酸碱金属盐，易溶于水；

苯甲酸不溶于水，不利于终点的正确判断因此，利用苯甲酸能溶于有机溶剂的性质，采用双相滴定法

第七章芳香胺类药物的分析

第一节芳胺类药物分析

一、基本结构和典型药物

对氨基苯甲酸酯类药物：

苯佐卡因、盐酸普鲁卡因

、盐酸氯普鲁卡因、盐酸丁卡因（无芳伯胺基）

酰胺类：

对乙酰氨基酚、醋氨苯砜、盐酸利多卡因

、盐酸布比卡因

一、Identification

（一）、重氮化-偶合反应：

与亚硝酸钠发生重氮化反应（酸性条件），再与碱性β-萘酚偶合生成有色的偶氮染料（碱性条件）。

1.芳伯胺基——苯佐卡因、盐酸普鲁卡因

橙黄到猩红色沉淀↓

2.潜在芳伯胺基—盐酸或硫酸水解—对乙酰氨基酚

红色沉淀↓

（二）、三氯化铁反应

（三）对乙酰氨基酚→三氯化铁反应→（蓝紫色）

（四）、金属离子反应

①与铜和钴离子反应（盐酸利多卡因）

硫酸铜/碳酸钠试液→蓝紫色配合物→氯仿层显黄色

氯化钴/酸性溶液→亮绿色细小钴盐沉淀↓

②羟肟酸铁盐反应（盐酸普鲁卡因胺）—羟肟酸铁（紫红色）

1、对乙酰氨基酚——对氨基酚

对氨基酚在碱性条件下与亚硝基铁氰化钠生成蓝色的配位化合物，而对氨基酚无此反应。

2、盐酸普鲁卡因注射液——对氨基苯甲酸——TLC法

四、亚硝酸钠滴定法

2.主要测定条件

（1）加入适量KBr加速反应

（2）酸度：

加入过量的盐酸（3）滴定温度：

室温10～30℃。

（4）滴定速度：

先快后慢；

滴定管尖端插入液下2/3处

3.指示终点的方法：

永停滴定法

二、非水滴定法（non-aqueoustitrimetry）

注：

滴定前滴加醋酸汞溶液，以除去氢卤酸的干扰

第二节苯乙胺类药物的分析——拟肾上腺素类药物

酮体检查—UV

第八章杂环类药物的分析

第一节吡啶类药物的分析

1.吡啶环弱碱性

2.取代基：

（1）异烟肼g位上酰肼基

还原性鉴别或溴酸钾法测定含量

与羰基试剂缩合反应鉴别或比色法测定含量

酰胺键易水解引入特殊杂质游离肼

（2）尼可刹米b位上酰胺基

遇碱水解，碱性的二乙胺臭味

鉴别:

湿润的红色石蕊试纸变蓝色

一、鉴别试验

1.吡啶环的特性——吡啶环开环

适用β或γ位被羧酸衍生物取代的异烟肼、尼克刹米

2.还原性——吡啶环γ位取代有酰肼基团

A.还原反应——与硝酸银－银镜反应

异烟肼与亚硒酸作用，可将其还原为红色硒的沉淀

A.缩合反应

异烟肼的酰肼基与芳醛缩合成黄色的腙。

二、异烟肼中游离肼的检查——TLC

第二节喹啉类药物的分析

一、绿奎宁反应—鉴别奎宁和奎尼丁—6-位含氧喹啉

u加溴试液2～3滴和氨试液1ml，即显翠绿色；

u加酸至中性显蓝色；

u酸性则呈紫红色；

第三节托烷类药物

一、托烷生物碱一般鉴别试验（Vitaili反应）

加发烟硝酸，置水浴上蒸干，得黄色的残渣，放冷，加乙醇，加固体氢氧化钾一小粒，即显深紫色醌型产物。

二、氧化反应——苦杏仁味

第四节吩噻嗪类药物

1.UV硫氮杂蒽母核为共轭三环的π系统

第六节含量测定

一、非水溶液滴定法

非水溶剂——酸性溶剂（冰醋酸）用于弱碱

原理：

当HA酸性较强时，反应不能定量完成，必须除去或降低HA的酸性，使反应顺利地完成。

1适用范围：

Kb为10-8～10-10时，宜选冰醋酸作为溶剂；

Kb为10-10～10-12时，宜选冰醋酸与醋酐的混合溶液；

Kb＜10-12时，应用醋酐作为溶剂。

2.酸根的影响：

高氯酸＞氢溴酸＞硫酸＞盐酸＞硝酸

消除HX干扰的方法：

加Hg（Ac）2与氢