额颞叶变性专家共识演示教学.docx

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额颞叶变性专家共识演示教学

额颞叶变性专家共识

额颞叶变性专家共识

1.概述

额颞叶变性（frontotemporallobardegeneration，FTLD）的临床表现为额颞叶痴呆（frontotemporaldementia，FTD），是一组以进行性精神行为异常、执行功能障碍和语言损害为主要特征的痴呆症候群，其病理特征为选择性的额叶和（或）颞叶进行性萎缩。

FTLD的病因尚未明确，其在临床、病理和遗传方面具有异质性。

目前关于FTLD的全球流行病学研究并不多，我国尚无FTLD的流行病学数据。

西方国家的数据显示，FTLD发病年龄为40-80岁，以45-64岁发病最为常见。

欧美国家FTLD的发病率为每年（2.7-4.0）/10万人[1]。

在45-64岁人群中，患病率为（15-22）/10万人。

FTLD是早发型痴呆的主要原因之一，在由神经变性导致的痴呆中，FTLD为第3位原因，仅次于阿尔茨海默病（AD）和路易体痴呆。

男性和女性的FTLD患病率相当。

FTLD患者的平均生存期为6.6-11.0年。

早期诊断及早期干预可显著改善FTLD患者的预后，但我国不同城市和地区之间痴呆患者的诊断和治疗率差异很大，提高临床医师对FTLD的识别、诊断和治疗水平，是早期诊治和全程管理的核心因素。

本专家共识主要参照欧洲神经病学学会（EuropeanFederationoftheNeurologicalSocieties）指南、国际行为变异型额颞叶痴呆标准联盟（IntemationalBehaviouralVariantFTDCriteriaConsortium）公布的标准以及美国神经病学学会发布的相关文献，对FTLD的临床分型、诊断、评估及管理进行系统阐述，以期对临床医师起到指导作用。

2.常见临床亚型及诊断标准

FTLD的主要病理特征为局限性额颞叶萎缩。

早期研究将这类病例命名为皮克（Pick）病，即患者可出现皮克小体和皮克细胞。

20世纪后期发现许多额颞叶萎缩患者的脑病理并无典型皮克小体，因而将其更名为非AD额叶痴呆或额叶型痴呆。

1994年发表的临床诊断标准中则统一称为FTD。

1998年再次修订该标准，将FTD、进行性非流利性失语（progressivenon-fluentaphasia，PNFA）、语义性痴呆（SD）统一命名为FTLD，即一类以进行性的精神行为异常、执行功能障碍和（或）语言损害为特征的综合征。

根据临床特征，目前国际上将FTLD分为3种主要的临床亚型：

行为变异型额颞叶痴呆（behavioralvariantoffrontotemporaldementia，bvFTD）、SD和PNFA。

其中SD和PNFA可归为原发性进行性失语（primaryprogressiveaphasia，PPA）。

此外，在临床、病理和遗传方面，FTLD可与进行性核上性麻痹（PSP）及皮质基底节综合征（CBS）或相关的运动神经元病（MND）/肌萎缩性侧索硬化（ALS）等神经退行性运动障碍合并存在，这些可作为FTLD的特殊亚型。

近年来的组织病理学和遗传学研究已对FTLD有了更广泛的了解。

FTLD的神经病理学主要包括3种亚型：

微管相关蛋白-tau蛋白（FTLD-TAU）型、TARDNA结合蛋白43（FTLD-TDP）型和FUS蛋白（FTLD-FUS）型。

此外，还有2种罕见的神经病理亚型，一种是tau蛋白、TDP-43和FUS蛋白阴性而泛素阳性的包涵体亚型，名为FTLD-UPS，另一种是无法辨别的包涵体亚型，名为FTLD-ni。

研究显示，FTLD-TDP病理亚型与FTLD-MND和SD临床分型显著相关，FTLD-TAU病理亚型与PSP和CBS临床分型显著相关，bvFTD的病理亚型包括TDP-43型（约50%）、TAU型（约40%）、FUS型及其他型（约10%）。

在遗传学方面，尽管大多数FTLD病例为散发病例，但也存在少数（10%-20%）家族聚集性病例，表现为常染色体显性遗传。

已证实了与FTLD相关的一些基因变异，如微管相关蛋白-tau（MAPT）、颗粒蛋白前体（PGRN）、TARDNA结合蛋白43（TARDBP）、含缬酪肽蛋白（VCP）、动力蛋白激活蛋白1（DCTNI）、肉瘤融合蛋白（FUS）和带电荷的多囊泡体蛋白2B（CHMP2B）基因变异以及最近确定的C90RF72六核苷酸重复扩增。

研究表明，FTLD神经病理分型与特定的遗传基因突变相关，FTLD-TAU亚型与MAPT基因突变相关，FTLD-TDP亚型与TARDBP、PGRN和VCP基因突变相关，FTLD-FUS亚型与FUS基因突变相关，FTLD-UPS亚型与CHMP2B基因突变相关。

2.1bvFTD

bvFTD是一种以人格、社会行为和认知功能进行性恶化为特征的临床综合征，约占FTLD的50%，也是FTLD中病理异质性最强、遗传性最强的亚型。

临床表现为进行性加重的行为异常，人际沟通能力和（或）执行能力下降，伴情感反应缺失、自主神经功能减退等。

其中，行为异常最为显著，包括去抑制行为、动力缺失、强迫性行为、仪式性行为、刻板运动和口欲亢进等。

bvFTD的表现型变化多样，不同患者的临床表现差异较大。

研究发现早发型bvFTD与FTLD-FUS相关，典型bvFTD与病理亚型的相关性不明确。

bvFTD的临床表现与其病理分型可能存在相关性，研究提示伴情感反应缺失的患者与FTLD-TDPType1GRN型相关。

bvFTD主要依靠临床诊断，目前尚缺乏明确的生物标志物。

国际bvFTD标准联盟的诊断标准见表1。

2.2PPA

PPA起病隐匿，其特征是在早期出现显著的语言障碍（表2），突出表现为逐渐加重的语言生成、命名、语句组织或词语理解障碍。

失语症是疾病早期以及体检时最显著的认知障碍，之后其他认知功能也可受到累及[。

除了语言相关的功能（如打电话）外，通常不会影响其他日常生活功能。

PPA的诊断标准是：

以下3项必须为肯定：

最突出的临床特征是语言障碍；出现由语言障碍引起的相关日常生活功能受损；失语症是症状出现时以及疾病早期最显著的认知障碍。

且以下4项均为否定：

其他非神经系统变性或内科疾病可更好地解释认知障碍；精神疾病可更好地解释认知障碍；疾病早期显著的情景记忆、视觉记忆或视觉知觉障碍；疾病早期显著的行为障碍。

PPA包括3种亚型：

SD、PNFA和logopenic型进行性失语。

其中SD和PNFA属于FTLD（诊断标准见表2，3），logopenic型进行性失语未归类为FTLD，因其病理改变更倾向于AD样改变，临床表现以自发语言中单词提取困难和语句及短语的复述能力受损为主，脑萎缩主要累及下顶叶和颞叶。

1.SD：

SD也称语义变异型PPA，是一种临床表现较为一致的综合征。

其典型表现为进行性流畅性失语，患者呈现严重的失命名，对口语和书写的单词理解受损，言语流畅但内容空洞，缺乏词汇，伴表层失读（可以按照发音来读词，但不能阅读拼写不规则的词）和失写。

重症和晚期患者出现视觉信息处理能力受损（人面失认症和物体失认症），可出现更广泛的非语言功能受损。

SD的发病机制与选择性、非对称性颞叶前下部萎缩有关，多以左侧优势半球颞叶受累为主（左侧型），而表现为非语言性语义缺陷的患者则以右侧优势半球颞叶受累为主。

右侧型SD较左侧型SD少见，患者主要表现为情景记忆受损，迷路和行为异常如人格改变、移情丧失和强迫行为，其语言缺陷较为少见，语义记忆缺损也限于人物、味道或食物，如人面失认症。

发病3年以上的SD患者，左侧和右侧型的临床症状逐渐开始重叠：

左侧型患者开始出现行为症状，右侧型患者也会出现广泛性语义和语言障碍。

SD主要与FTLD-TDP病理型相关，75%的患者TDP-43蛋白为阳性，少数患者也可有其他病理学表现，如tau蛋白病变。

SD的诊断标准见表2。

2.PNFA：

PNFA也称非流畅性/语法错乱性变异型PPA，患者表现为进行性非流畅性自发语言障碍，包括以语法词使用不正确或省略为特征的语法障碍，以发音为基础的语音障碍和命名性失语。

病理表现多为左半球大脑前外侧裂周围的皮质萎缩（前部型）。

70%的PNFA与FTD-TAU病理型显著相关。

PNFA的诊断标准见表3。

表1bvFTD的国际诊断标准

诊断标准

Ⅰ神经系统退行性病变

必须存在行为和（或）认知功能进行性恶化才符合hvFTD的标准

Ⅱ疑似bvFTD

必须存在以下行为/认知表现（A-F）中的至少3项，且为持续性或复发性，而非单一或罕见事件

A早期去抑制行为[至少存在下列症状（A1-3）中的1个]a:

A1不恰当的社会行为

A2缺乏礼仪或社会尊严感缺失

A3冲动鲁莽或粗心大意

B早期出现冷漠和（或）迟钝a

C早期出现缺乏同情/移情[至少存在下列症状（C1-2）中的1个]a:

C1对他人的需求和感觉缺乏反应

C2缺乏兴趣、人际关系或个人情感

D早期出现持续性/强迫性/刻板性行为[至少存在下列症状（D1-3）中的1个]a:

D1简单重复的动作

D2复杂强迫性/刻板性行为

D3刻板语言

E口欲亢进和饮食习惯改变[至少存在下列症状（E1-3）中的1个]：

E1饮食好恶改变

E2饮食过量，烟酒摄入量增加

E3异食癖

F神经心理表现：

执行障碍合并相对较轻的记忆及视觉功能障碍[至少存在下列症状（FI-3）中的1个]：

F1执行功能障碍

F2相对较轻的情景记忆障碍

F3相对较轻的视觉功能障碍

Ⅲ可能为bvFTD

必须存在下列所有症状（A-C）才符合标准

A符合疑似bvFTD的标准

B生活或社会功能受损（照料者证据，或临床痴呆评定量表或功能性活动问卷评分的证据）

C影像学表现符合bvFTD[至少存在下列（C1-2）中的1个]：

C1CT或MRI显示额叶和（或）前颞叶萎缩

C2PET或SPECT显示额叶和（或）前颞叶低灌注或低代谢

Ⅳ病理确诊为bvFTD

必须存在下列A标准与B或C标准中的1项：

A符合疑似bvFTD或可能的bvFTD

B活体组织检查或尸体组织检查有额颞叶变性的组织病理学证据

C存在已知的致病基因突变

ⅤbvFTD的排除标准

诊断bvFTD时下列3项（A-C）均必须为否定；疑似bvFTD诊断时，C可为肯定

A症状更有可能是由其他神经系统非退行性疾病或内科疾病引起

B行为异常更符合精神病学诊断

C生物标志物强烈提示阿尔茨海默病或其他神经退行性病变

注：

a作为一般指南，“早期”指症状出现后的3年内；bvFTD：

行为变异型额颞叶痴呆

2.3合并神经退行性运动障碍的FTLD相关疾病

表2SD的诊断标准

诊断标准

ⅠSD的临床诊断

必须同时具有下列核心特征：

1．命名障碍

2．词汇理解障碍

必须具有下列其他诊断特征中的至少3项：

1．客体的语义知识障碍（低频率或低熟悉度的物品尤为明显）

2．表层失读或失写

3．复述功能保留

4．言语生成（语法或口语）功能保留

Ⅱ有影像学结果支持的SD的诊断

必须同时具有下列核心特征：

1．SD的临床诊断

2．影像学检查显示以下结果中的至少一项：

a．显著的前颞叶萎缩

b．SPECT或PET显示有显著的前颞叶低灌注或代谢低下

Ⅲ具有明确病理证据的SD

应符合下列1以及2或3：

1．SD的临床诊断

2．特定的神经退行性病变的病理组织学证据（例如FTLD-TAU、FTLD-TDP、阿尔茨