PI3K信号通路与危重症高血糖的关系研究进展Word文档下载推荐.docx

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　　高血糖是危重症患者临床上常见的并发症，严重高血糖可影响危重症患者的预后，加重或促进原有疾病的进展，加重器官系统功能衰竭，造成不良的临床后果。

因此，危重症高血糖越来越成为不可忽视的临床问题。

目前研究表明，PI-3K信号通路在糖代谢调节中起着重要作用，PI-3K信号通路与危重症高血糖有密切关系，现对其相关的研究进展综述如下。

　　1危重症高血糖的流行病学及发病机制

　　1.1危重症高血糖的流行病学

　　危重症患者出现高血糖是临床上常见的现象，根据世界卫生组织（WHO）1999年定义，血糖偏高的诊断标准为空腹血浆葡萄糖水平≥6.1mmol/L，餐后2小时血浆葡萄糖≥7.0mmol/L[1]。

然而，直至目前，危重症高血糖的诊断标准仍旧没有统一。

临床上一般采用的方法是患者入院后行2次血糖测定，若其空腹血糖≥6.9mmol/L或随机血糖≥11.1mmol/L者，即可诊断危重症高血糖[2]。

而Dungan等[3]则认为，确定患者是否存在应激性高血糖需分两种情况：

①医院相关性高血糖：

即血糖>

6.9mmol/L或随机血糖>

11.1mmol/L，并且患病前无诊断糖尿病证据，或者入院后糖化血红蛋白（HbA1c）6.0），为糖尿病患者合并应激性高血糖。

　　关于危重症高血糖的流行病学资料并不多，Ertorer等[4]研究报道，心脏重症病房中发生率为166%，医院总发生率为9.1%。

目前研究还表明，危重症高血糖与重症患者的不良预后有直接关系，出现危重症高血糖患者的病死率为正常患者的18.3倍，为合并糖尿病重症患者的2.7倍[5]，另外，危重症高血糖还可增加患者心、脑、肾等器官功能衰竭，并有导致转为糖尿病患者的风险[6～9]，张剑[10]研究认为，危重症患者高血糖与其病情严重程度密切相关，在140例患者中，与血糖正常组相比，病死率为13.4%vs46.91%。

由此我们可知，危重症患者发生高血糖比率较高，可导致不良临床后果，控制血糖水平是危重症患者抢救成功的关键。

　　1.2危重症患者高血糖的发病机制

　　危重症患者高血糖的发病机制较为复杂，目前尚未完全明确，主要认为有以下发病机制：

①重症患者机体本身应激反应，神经内分泌机制紊乱，导致其对血糖的调节障碍：

危重症本身是个应激因素，在危重状态下，机体的自我保护作用使患者出现强烈的应激反应，导致肾上腺皮质轴及交感-肾上腺髓质激活，具有升糖作用的肾上腺激素分泌增多，血糖因此升高；

儿茶酚胺类激素分泌增多，可导致胰岛B细胞受损并诱发胰岛素抵抗的产生，从而导致了高血糖[11～12]。

②大量细胞因子的释放：

危重症可导致机体产生强烈的免疫炎症反应，刺激机体释放大量细胞因子，如IL-6等，细胞因子的刺激可导致血糖反向调节作用增强，糖异生增加，胰岛素抵抗产生，血糖升高[13]。

③外源性葡萄糖的过量输入：

为保证危重症患者的能量供应，在临床中均给患者高营养治疗，若摄入糖分过多或速度过快，超过患者本身的代谢能力，均可导致血糖升高。

④药物应用的影响：

危重症患者往往需应用糖皮质激素、肾上腺、去甲肾上腺等药物，这些药物均有升高血糖的作用。

　　2PI-3K信号通路及糖代谢调节作用

　　PI-3K是一种异二聚体，由p85调节亚单位和p110催化亚单位组成，属于脂质激酶中的一种，可促进磷脂酰肌醇3位发生磷酸化。

根据作用底物不同，常分三种亚型，即Ⅰ型（为ⅠA和ⅠB型）、Ⅱ型、Ⅲ型，所有亚型均具有磷酸酶活性，Ⅰ型、Ⅲ型具有内源性蛋白激酶活性，因此可以致自身或调节蛋白磷酸化，磷酸化ⅠA型可影响磷脂激酶活性。

p85亚单位与受体结合后，可调节p110催化亚单位活性，p110进而磷酸化磷酸肌醇（Ptdins，PI）环上的D-3位点，激活第二信使：

磷酸肌醇（3、4）P2和磷酸肌醇（3、4、5）P3。

PIP3可以将蛋白激酶B（PKB）/丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（AKT）聚合至细胞膜上，并且构象变化，最终促使底物蛋白磷酸化。

研究表明，胰岛β细胞受体信号系统包括胰岛素受体（Insulinreceptor，IR）、胰岛素受体底物（Insulinreceptorsubstrate，IRS）家族、PI-3K及其下游的AKT或PKB，ras，raf，MAPK（丝裂原激活蛋白激酶）等[14]。

IR通过对PI-3K的作用，可以激活其下游的AKT/PKB信号通路，被激活后的AKT能够使各种下游底物发挥调节作用，从而调节胰岛B细胞大小、数量及胞内基因转录[15]。

PI-3K还能够调控AKT/PKB水平，致其磷酸化而被激活。

AKT具有两个磷酸化位点，只有当两个位点均磷酸化时AKT方能充分被活化，达到最大的活化状态。

当PI-3K受到细胞外因子作用时，自身可被激活成为激活剂，进而使磷酸酰肌醇依赖激酶（PDK）变构。

活化的AKT/PKB从细胞膜释放，引发细胞质内信号转导，从而发生级联反应。

　　研究表明，脂质激酶PI-3K在介导胰岛素代谢效应中起着关键性作用[16]。

PI-3K的两个亚基：

P85和P110，P85与IRS结合，P110催化细胞膜上磷脂酰肌醇（PI）的磷酸化。

静息时P85抑制P110，胰岛素刺激下，IRS与P85相结合，抑制被解除，P110活化。

PI-3K激活后，PIP、PIP2或磷脂酰肌醇三磷酸（PIP3）生成，这些产物被认为是胰岛素和其他生长因子的第二信使，与下游分子结合后向下传递信号。

PIP3是介导PI-3K生物效应的主要介质，其通过介导胰岛素的代谢调节，从而调控血糖水平。

PIP3可以与PI-3K下游信号分子结合，介导它们的信号转导，调节其活性等；

PI-3K下游信号分子为三磷酸肌醇依赖的蛋白激酶（PDK，有PDK1及PDK2）及PKB。

目前认为，PDK1及PDK2的磷酸化激活PKB，其被认为是PI-3K信号途径中的重要分子[17]，研究表明，它能够对血糖等产生生物学效应[18～19]，同时还可以介导B细胞生存，与B细胞的生长及凋亡过程密切相关[20]。

目前明确的非经典的蛋白激酶C（aPKCs）也能够被PDK激活，从而参与葡萄糖转运和蛋白质合成过程。

　　3危重症对PI-3K信号通路及血糖的影响

　　目前研究发现，危重症对PI-3K信号通路有重要影响。

张成等人[21]研究表明，危重症患者PI-3K信号通路被激活，且通过信号通路作用导致胰腺损伤，是急性重症胰腺炎的发病机制之一。

PI-3K信号通路被激活，与胰岛素信号转导有密切关系，本身就可导致糖代谢异常而出现血糖升高，加上本身介导的胰腺损伤，胰岛B细胞功能下降，以及重症胰腺炎导致的炎症因子作用，血糖因此而升高。

陈诚等人[22]使用PI-3K信号通路抑制剂渥曼青霉素（wortmannin）对大鼠模型进行研究表明，PI-3K抑制剂可以抑制PI-3K信号传递，降低急性重症胰腺炎大鼠IL-6等各种细胞因子的表达和转录，从而减轻重症胰腺炎胰腺本身的损伤，因此也减轻了其并发高血糖的相关作用。

singh[23]对胰腺炎动物模型进行研究发现，PI-3K抑制剂wortmannin能够减轻大鼠胰腺组织水肿及坏死水平，由此认为wortmannin对抑制由PI-3K信号通路介导的胰蛋白酶原活性具有非常重要的作用，并且可以影响预后，由此说明PI-3K信号通路激活在危重症患者中的重要作用，可导致急性胰腺损伤，进而影响血糖的代谢水平。

此外，目前研究[24～26]还表明，危重症患者导致的PI-3K信号通路的激活，不但对胰腺组织有重要影响，而且还会影响肺组织、肾上腺组织等，这些损伤目前认为与急性胰腺炎后的大量炎症介质损害有关[27]，相关组织损伤导致的内分泌功能失调，从而影响肾上腺激素的升糖激素的释放，亦可导致机体血糖的升高。

PI-3K抑制剂具有阻断炎症细胞聚集的作用，并且能阻断损伤和抑制炎症扩散[28～30]，因此其对改善危重症患者血糖亦有一定作用。

　　综上所述，危重症高血糖成因复杂，目前难以用单一原因阐明其发病机理，PI-3K信号通路对糖代谢的调控作用已得到证实，研究揭示了危重症与PI-3K信号通路激活及血糖调控有密切关系，但其具体机制仍需进一步研究探讨。

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