盐酸二甲酸胍肠溶片质量检测Word文档格式.docx

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检测结果：

性状及辨别各项均符合规定；

重量不同测定结果为%～%，均在±

5%范围内；

释放度测定结果为L盐酸溶液中每片释放量为%～%，小于标示量的5%，在磷酸盐缓冲液释放量为99%～103%，均大于标示量的80%；

有关物质检测结果为双氰胺含量为0，供试品溶液色谱图中其他单个杂质峰面积为2621，小于对照溶液中盐酸二甲双胍峰面48953，其他单个杂质峰面积的和为2621，小于对照溶液中盐酸二甲双胍峰面积的3倍（%）146859；

HCl含量为标示量的%，在%～%的范围内。

关键词：

盐酸二甲双胍；

肠溶片；

质量检测；

紫外分光光度法；

高效液相色谱法

第1章前言

盐酸二甲双胍

盐酸二甲双胍（Metformine，又名1-1Dimethylbiguanidehydrochloride），简称DMBG[1]，化学名称：

-二甲基双胍盐酸盐，商品名：

迪化唐锭，分子式为C4H11N5·

HCl，分子量[2]。

盐酸二甲双胍为医治非胰岛素依赖型糖尿病的双胍类口服降糖药，该药主要作用于胰岛外组织，增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，抑制肝糖原异生和肝脏葡萄糖输出，减少小肠葡萄糖的吸收，同时可降低糖合血红蛋白，减少诱发心肌梗死的风险，所以临床上将其作为肥胖和超重的糖尿病者的一线用药[3]。

适用于单用饮食和运动医治不能获良好控制且体重指数BMI大于35的Ⅱ型糖尿病患者。

特别适合于胰岛素抵抗，胰岛素或C肽分泌实验高于正常值的患者，可以和抗氧化剂如虾青素、硫辛酸等合用。

对于体重指数（BMI）22～30的糖尿病人，二甲双胍的疗效与体重指数的关系，盐酸二甲双胍和安慰剂相较，只有3%的不同；

对于体重指数（BMI）30-～35的糖尿病人，二甲双胍和安慰剂相较，有16%的不同；

对于体重指数（BMI）大于35的糖尿病患者而言，效果最显著，高达53%，也就是说二甲双胍对于肥胖糖尿病人超级有效，而对于不胖的糖尿病人效果比较差。

BMI小于28的患者最好选用胰岛素+虾青素医治[4]。

1.1.1盐酸二甲双胍的合成

当前最简便、经济、绿色的方式是以双氰胺和盐酸二甲胺为原料，在微波条件下合成盐酸二甲双胍[5]，合成线路如图1所示。

1:

双氰胺2:

盐酸二甲胺3:

图1盐酸二甲双胍合成线路

双氰胺是一种有毒物质,是二甲双胍合成中的中间产物，其含量与合成工艺有直接的联系，另外糖尿病患者必需长期用药的特点要求双氰胺的含量必需控制在必然范围内，故需对盐酸二甲双胍肠溶片剂中的有关物质双氰胺进行测定，作为盐酸二甲双胍肠溶片的质量指标之一[6]。

盐酸二甲双胍肠溶片

盐酸二甲双胍肠溶片用于单纯饮食控制不满意的Ⅱ型糖尿病患者，尤其是肥胖和伴者，用本药不但有降血糖作用，还有减轻体重和高胰岛素血症的效果。

与磺脲类药物不同，二甲双胍在Ⅱ型糖尿病患者和正常人中均不会产生低血糖,也不会致使高胰岛素血症[7]。

利用二甲双胍医治，虽可能降低空肚胰岛素水平和全天血浆胰岛素反映，但通常胰岛素的分泌没有转变。

对某些磺酰脲类疗效差的患者可奏效，如与磺酰脲类降血糖药、小肠或噻唑烷二酮类降糖药合用，较别离单用的效果更好。

亦可用于胰岛素医治的患者，以减少胰岛素的用量[8]。

1.2.1盐酸二甲双胍肠溶片的毒理药理

盐酸二甲双胍肠溶片为降血糖药。

本品可降低Ⅱ型糖尿病患者空肚及餐后高血糖，血糖浓度可下降1%～2%。

本品降血糖的机制可能为：

①增加周围组织对胰岛素的敏感性,增加胰岛素介导的葡萄糖利用；

②增加非胰岛素依赖的组织对葡萄糖的利用，如脑、血细胞、肾髓质、肠道、皮肤等；

③抑制肝糖原异生作用，降低肝糖输出；

④抑制肠壁细胞摄取葡萄糖；

⑤抑制和贮存，降低血甘油三酯、总胆固醇水平。

与胰岛素作用不同，本品无增进脂肪合成作用、对正常人无明显降血糖作用，对Ⅱ型糖尿病单独应历时一般不引发低血糖[9]。

1.2.2盐酸二甲双胍肠溶片的药代动力学

口服本品在小肠崩解，溶出药物由小肠吸收。

给药后血药浓度上升缓慢，应在餐前服用。

肠道壁内集聚较高水平二甲双胍，为血药浓度的10～100倍。

肾、肝的唾液内含量约为血浆浓度的2倍多，二甲双胍结构稳定，不与血浆蛋白结合，以原形随尿液排出，清除迅速，血浆半衰期为～小时，12小时内90%被清除。

本品一部份可由肾小管分泌，故肾清除率大于，由于本品主要以原形由肾脏排泄，故在肾功能消退时用本品可在体内大量积聚，引发高乳酸血症或[10]。

1.2.3盐酸二甲双胍肠溶片的不良反映

（1）胃肠道反映，表现为食欲不振、恶心、呕吐、腹泻、胃痛、口中金属味。

（2）有时有乏力、倦怠、体重减轻、头晕、皮疹。

（3）乳酸性酸中毒虽然发生率很低，但应予注意。

临床表现为呕吐、腹痛、过度换气、神志障碍，血液中乳酸浓度增加而不能用尿毒症、酮症酸中毒或水杨酸中毒解释。

（4）可减少肠道吸收，使血红蛋白减少，产生巨红细胞贫血，也可引发吸收不良。

检测仪器操作

1.3.1溶出仪

释放度实验是对药物制剂（肠溶、缓释和控释）在人体内模拟情况进行研究考察的有效方式之一。

虽然不能完全等同于药品的生物利费用，但药物溶出和释放的程度会对药品的生物利费用产生影响，客观上也能反映出药品生产工艺的稳定性及药品的内在质量[5]。

本文要求利用溶出度第一法（篮法）装置，采用释放度第二法检测。

1.3.1.1溶出度第一法（篮法）[11]。

a仪器装置

（1）转篮：

分篮体与篮轴两部份，均为不锈钢或其他惰性材料（所用材料不该有吸附作用或干扰实验中供试品活性药物成份的测定）制成，其形状尺寸如图1所示（图略）。

篮体A由方孔筛网（丝径为±

，网孔±

制成，呈圆柱形，转篮内径为±

，上下两头都有封边。

篮轴B的直径为±

，轴的结尾连一圆盘，作为转篮的盖；

盖上有一通气孔（孔径±

；

盖边系两层，上层直径与转篮外径相同，基层直径与转篮内径相同；

盖上的3个弹簧片与中心呈120°

角。

（2）溶出杯：

由硬质玻璃或其他惰性材料制成的透明或棕色的、底部为半球形的1000ml杯状容器，内径为102mm±

4mm，高为185mm±

25mm；

溶出杯配有适宜的盖子，避免在实验进程中溶出介质的蒸发；

盖上有适当的孔，中心孔为篮轴的位置，其他孔供取样或测量温度用。

溶出杯置恒温水浴中或其他适当的加热装置。

（3）篮轴与电动机相连，由速度调节装置控制电动机的转速，使篮轴的转速在各类品种项下规定转速的±

4%范围之内。

运转时整套装置应维持平稳，均不能产生明显的晃动或振动（包括装置所处的环境）。

转篮旋转时，篮轴与溶出杯的垂直轴在任一点的偏离均不得大于2mm，转篮下缘的摆动幅度不得偏离轴心。

仪器一般配有6套以上测定装置。

b测定法

测定前，应对仪器装置进行必要的调试，使转篮底部距溶出杯的内底部25mm±

2mm。

别离量取经脱气处置的溶出介质，置各溶出杯内，实际量取的体积与规定体积的误差应不超过±

1%，待溶出介质温度恒定在37℃±

℃后，取供试品6片（粒、袋），别离投入6个干燥的转篮内，将转篮降入溶出杯中，注意供试品表面上不要有气泡，按各品种项下规定的转速启动仪器，计时；

至规定的取样时间（实际取样时间与规按时间的不同不得过±

2%），吸取溶出液适量（取样位置应在转篮顶端至液面的中点，距溶出杯内壁不小于10mm处；

须多次取样时，所量取溶出介质的体积之和应在溶出介质的1%之内，如超过整体积的1%时，应及时补充相同体积的温度为37℃±

℃的溶出介质，或在计算时加以较正），当即用适当的微孔滤膜滤过，自取样至滤过应在30秒钟内完成。

取澄清滤液，照该品种项下规定的方式测定，计算每片（粒、袋）的溶出量。

1.3.1.2释放度第二法

用于肠溶制剂。

除还有规定外，应符合下列规定。

（1）酸中释放量：

6片（个）中每片（个）释放量均应不大于标示量的10％，如有1片（个）大于10％，其平均释放量不大于标示量的10％，仍可判为符合规定。

（2）缓冲液中释放量：

6片（个）中的每片（个）释放量按标示量计算，应不低于规定限度（Q），除还有规定，Q为标示量的70％。

如6片（个）中仅有1片（个）低于规定限度，但不低于Q－10％，且其平均释放度不低于规定限度时，仍可判为符合规定。

如6片（个）中有1片（个）低于Q－10％，且不低于Q－20％，应另取6片（个）复试。

初复试的12片（个）中仅有2片（个）低于Q－10％，且其平均释放量不低于规定限度时，亦可判为符合规定。

1.3.2紫外分光光度法

1.3.2.1测定法

测按时，除还有规定外，应以配制供试品溶液的同批溶剂为空白对照，采用1cm的石英吸收池，在规定的吸收峰波长±

2nm之内测试几个点的吸光度，或由仪器在规定波长周围自动扫描测定，以查对供试品的吸收峰波长位置是不是正确，除还有规定外，吸收峰波长应在该品种项下规定的波长±

2nm之内，并以吸光度最大的波长作为测定波长。

一般供试品溶液的吸光度读数，以在～之间为宜。

仪器的狭缝波带宽度宜小于供试品吸收带的半高宽度的十分一，不然测得的吸光度会偏低；

狭缝宽度的选择，应以减小狭缝宽度时供试品的吸光度再也不增大为准。

由于吸收池和溶剂本身可能有空白吸收，因此测定供试品的吸光度后应减去空白读数，或由仪器自动扣除空白读数后再计算含量。

当溶液的pH值对测定结果有影响时，应将供试品溶液的pH值和对照品溶液的pH值调成一致。

辨别和检查：

别离按各品种项下的方式进行。

1.3.2.2含量测定

一般有以下几种：

（1）对照品比较法：

按各品种项下的方式，别离配制供试品溶液和对照品溶液，对照品溶液中所含被测成份的量应为供试品溶液中被测成份规定量的100%±

10%，所用溶剂也应完全一致，在规定的波长测定供试品溶液和对照品溶液的吸光度后，按下式计算供试品中被测溶液的浓度：

cX=（AX/AR）cR

式中cX为供试品溶液的浓度；

AX为供试品溶液的吸光度；

cR为对照品溶液的浓度；

AR为对照品溶液的吸光度。

（2）吸收系数法：

按各品种项下的方式配制供试品溶液，在规定的波优势测定其吸光度，再以该品种在规定条件下的吸收系数计算含量。

用本法测按时，吸收系数通常应大于100，并注意仪器的校正和检定。

（3）计算分光光度法：

计算分光光度法有多种，使历时应按各类项下规定的方式进行。

当吸光度处在吸收曲线的陡然上升或下降的部位测按时，波长的微小转变可能对测定结果造成显著影响，故对照品和供试品的测试条件应尽可能一致。

计算分光光度法一般不宜用作含量的测定。

（4）比色法：

供试品本身在紫外-可见光区没有强吸收，或在紫外光区虽有吸收但为了避免干扰或提高灵敏度，可加入适当的显色剂，使反映物的最大吸收移至可见光区，这种测定方式称为比色法。

1.3.3高效液相色谱法

1.3.3.1简述

高