第二章-药物对机体的作用——药效学PPT课件下载推荐.pptx

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局麻药的局部麻醉作用为何作用？

二、药物作用的选择性和两重性一）药物作用的选择性（selectivity）概念：

在一定剂量下，药物对机体不同组织器官在作用性质或作用强度方面的差异。

基础：

分布不均,与组织亲和力不同组织结构有差异细胞代谢有差异,相对的,意义：

药物分类的基础,临床选药的依据制药研究的方向,二）药物作用的两重性

（一）治疗作用（therapeuticaction）凡符合用药目的或能达到防治效果的作用。

根据治疗目的不同可将其分为：

1对因治疗（etiologicaltreatment）：

用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病，也称治本、根治、特效治疗。

2对症治疗（symptomatictreatment）：

用药目的在于改善疾病的症状，也称治标。

对因治疗与对症治疗的关系,对因治疗和对症治疗各有特点，二者不可偏废，应据具体情况灵活应用一般情况下，对因治疗比对症治疗重要，但在休克、惊厥、哮喘及心功能不全等危重急症时，对症治疗比对因治疗更为迫切和重要，故要急则治其标（对症），缓则治其本（对因），标本兼治。

解除痛苦应激措施防止病情恶化,3补充治疗（supplementarytherapy）或替代治疗（replacementtherapy）：

用药的目的在于补充营养物质或内源性活性物质的不足。

（二）不良反应（adversereactions，ADR）凡不符合用药目或给病人带来不适甚至危害的反应。

少数较严重的不良反应较难恢复，称为药源性疾病（drug-induceddisease）。

1副反应（sidereaction，副作用）：

药物在治疗量时出现与治疗目的无关的作用。

产生基础：

药物的选择性不高，作用范围广。

与治疗作用关系：

随治疗目的而相互转化。

如阿托品可,抑制腺体分泌,解除平滑肌痉挛,用于麻醉前给药抑制腺体分泌治疗作用而松弛平滑肌引起的腹胀气和尿潴留成为副作用；

用于胃肠绞痛松弛平滑肌作用为治疗作用而抑制腺体分泌引起的口干就成为副作用。

2毒性反应（toxicreaction）用药剂量过,大或用药时间过长，药物在体内蓄积过多时发生的危害性反应。

一般较严重，一般是可预知的，应该避免发生。

急性毒性（acutetoxication）慢性毒性（chronictoxication）致癌（carcinogenesis）特殊毒性致畸（teratogenesis）致突变（mutagenesis）,致突变指药物使DNA分子中的碱基对排列顺序发生改变（基因突变）。

致畸指药物影响胚胎正常发育，导致胎儿永久性形态结构异常。

常发生于妊娠头20天至3个月内。

致癌指药物造成DNA或染色体损伤，使抑癌基因失活或原癌基因激活，导致正常细胞转化为癌细胞的作用。

环磷酰胺、已烯雌酚等有致癌作用。

3后遗效应（aftereffect，residualeffect）：

指停药后血药浓度已降至阈浓度（最小有效浓度）以下时残存的药理效应。

如服用苯巴比妥催眠次晨困倦、头晕、乏力等；

长期应用糖皮质激素肾上腺皮质功能低下，持续数月。

4继发反应（secondaryreaction）：

直接由药物的治疗作用引起的不良后果。

又称治疗矛盾。

如长期服用四环素类广谱抗生素引起的二重感染。

5变态反应（allergicreaction，过敏反应）,药物产生的病理性免疫反应与剂量无关，与体质有关。

首次很少发生可终生不消退致敏物质可能是药物本身，也可能是其代谢物，亦可能是制剂中的杂质最严重的是过敏性休克预防：

详询用药史皮试,6停药反应（withdrawalreaction）是指突然停药后原有疾病加剧，又称反跳现象。

7特异质反应（idiosyncraticreaction）遗传性异常反应如G-6-PD缺乏,药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用,第二节受体理论,受体理论是药效学的基本理论之一。

它从分子水平阐明生命现象的生理和病理过程，是解释药物的药理作用、作用机制、药物分子结构和效应之间关系的一种基本理论。

一、受体研究的由来受体的概念是Ehrlich和Langley于19世纪末和20世纪初在实验室研究的基础上提出的。

二、受体的概念和特性1受体的概念受体（receptor）是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，能识别周围环境中的某种微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反应或药理效应。

受体可存在于细胞膜或细胞内。

受体与相对应的配体有极高的识别能力。

体内能与受体特异性结合的物质称为配体（ligand），也称第一信使。

内源性神经递质、激素、自体活性物质外源性药物,与配体结合的特定结合部位称为结合位点或受点（bindingsite）,2受体的特性1）灵敏性（sensitivity）：

受体只需与很低浓度的配体结合就能产生显著的效应；

2）特异性（specificity）：

对其配体具有高度特异性识别能力，只与其结构相适应的配体结合；

3）饱和性（saturability）：

受体的数目是一定的；

4）可逆性（reversibility）：

结合后可解离，解离后可得到原来的配体而非代谢物；

5）多样性（multiple-variation）：

同一类受体可广泛分布在不同的细胞而产生不同的效应，受体多样性是受体亚型分类的基础。

3药物与受体结合方式结合疏松，易解离离子键（ionicbonds）氢键（hydrogenbonds）范德瓦尔斯力（VanderWaalsforces）即分子间引力共价键（covalentbonds）结合牢固，不易解离,三、受体类型和受体调节一）受体类型根据受体存在的标准，受体大致可分为3类：

第一类是细胞膜受体，位于靶细胞膜上，如胆碱受体、肾上腺素受体、多巴胺受体、阿片受体、组胺受体及胰岛素受体等。

第二类是胞浆受体，位于靶细胞的胞浆内，如肾上腺皮质激素受体、性激素受体等。

第三类受体是胞核受体，位于靶细胞的细胞核内，如甲状腺素受体存在于胞浆内或细胞核内。

另外，也可根据受体蛋白结构、信号转导过程、效应性质、受体位置等特点，受体大致可分为下列4类：

1含离子通道的受体（channel-linkedreceptors）它们是直接连接有离子通道的膜受体，起着快速的神经转导作用。

神经元的离子通道按生理功能分类，可分为配体门控离子通道（ligand-gatedionchannel）及电压门控离子通道（voltage-gatedionchannel）。

配体门控离子通道受体由配体结,合部位及离子通道两部分构成，当配体与其结合后，受体变构使通道开放或关闭，改变细胞膜离子流动状态，从而传递信息。

这一类受体包括N型乙酰胆碱受体、-氨基丁酸（GABA）受体等。

由单一肽链往返4次穿透细胞膜形成1个亚单位，并由45个亚单位组成穿透细胞膜的离子通道，受体激动时离子通道开放使细胞膜去极化或超极化，引起兴奋或抑制效应（图2-1）。

2G蛋白偶联受体（G-proteincouplingreceptors）是一类由GTP结合调节蛋白（简称G蛋白）组成的受体超家族，可将配体带来的信号传送至效应器蛋白，产生生物效应。

这类受体是目前发现的种类最多的受体，包括生物胺、激素、多肽激素及神经递质等受体。

G蛋白的调节效应器包括酶类，如腺苷酸环化酶（adenylatecyclase，AC）、磷脂酶C（phospholipaseC，PLC）等及某些离子通道如Ca2+、K+离子通道。

G蛋白偶联受体结构非常相似，均为单一肽链形成7个-螺旋（又称跨膜区段结构）往返穿透细胞膜，形成三个细胞外环和三个细胞内环。

N-端在细胞外，C-端在细胞内。

胞内部分有G蛋白结合区（图2-2）。

G蛋白：

存在于细胞膜内侧由、三种亚单位组成的三聚体Ga上有GTP/GDP结合部位,G蛋白的作用：

静息状态时与GDP结合。

当受体激活时GDP-复合物在Mg2+参与下，结合的GDP与胞浆中GTP交换，GTP-与分离并激活效应器蛋白，同时配体与受体分离。

亚单位本身具有GTP酶活性，促使GTP水解为GDP，再与亚单位形成G蛋白三聚体恢复原来的静息状态。

G蛋白的种类：

有许多类型，常见的有兴奋型G蛋白（stimulatoryGprotein，Gs），激活AC使cAMP增加；

抑制型G蛋白,（inhibitoryGprotein，Gi），抑制激活AC使cAMP减少；

磷脂酶C型G蛋白（PI-PLCGprotein，Gp）激活磷脂酰肌醇特异的PLC；

转导素（transducin，Gt）及G0。

据报道G0在脑内含量最多，参与Ca2+及K+离子通道的调节。

一个细胞可表达20种之多的G蛋白偶联受体，每一种受体对一种或几种G蛋白具有不同的特异性。

一个受体可激活多个G蛋白，一个G蛋白可以转导多个信号给效应器（effector），调节许多细胞的功能。

3具有酪氨酸激酶活性的受体（tyrosinekinase-linkedreceptors）胰岛素及一些生长因子的受体。

这一类受体由三个部分组成（图2-3），细胞外侧有与配体结合部位，由此接受外部的信息；

与之相连的是一段跨膜结构；

细胞内侧为酪氨酸激酶活性区域，能促进自身酪氨酸残基的磷酸化而增强此酶活性，又可使细胞内底物的酪氨酸残基磷酸化，激活胞内蛋白激酶，增加DNA及RNA合成，加速蛋白合成，从而产生细胞生长分化等效应。

配体与细胞外段结合构型改变酪氨酸激酶活化残基磷酸化激活细胞内蛋白激酶DNA、RNA合成加速蛋白合成加速产生生物学效应,4细胞内受体（cellularreceptors）甾体激素、甲状腺激素、维生素D及维生素A受体是可溶性的DNA结合蛋白，其作用是调节某些特殊基因的转录。

甾体激素受体存在于细胞浆内，与相应的甾体激素结合后形成复合物后，以二聚体的形式进入细胞核中发挥作用（图2-4）。

甲状腺激素受体存在于细胞核内，功能与甾体激素大致相同。

细胞核激素受体（cellnuclearhormonereceptors）本质上属于转录因子（transcriptionfactors），激素则是这种转录因子的调控物。

IntracellularMechanism:

Steroid,Effect,图2-4,甾体激素受体结构及相关的信号通路,二）受体调节受体的数量、亲和力及效应力并不是固定不变的，而是经常受到各种生理及药理因素的影响。

受体的调节是维持机体内环境稳定的一个重要因素，其调节方式有：

1向上调节和向下调节根据受体调节的效果，可分为,1）向上调节（upregulation，上增性调节）：

受体的数目增多，亲和力增加或效应力增强。

向上调节的受体对再次用药非常敏感，药物效应增强，此现象称为受体超敏。

如长期应用受体阻断药2）向下调节（downregulation，衰减性调节）：

受体的数目减少，亲和力减低或效应力减弱。

向下调节的受体对再次用药反应迟钝，药物效应减弱，此现象