年生产1亿支注射用甲硫氨酸维生素B1工艺设计方案Word格式.docx

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本品用于治疗肝炎、脂肪肝等肝部疾病。

1.2产品介绍

产品名称：

注射用甲硫氨酸维B1

拼音名：

ZhusheyongJialiuansuanweiB1

英文名：

MethionineandVitaminB1Injection

本品为复方制剂，其组分为甲硫氨酸和维生素B1。

主要成分化学名及结构式：

甲硫氨酸：

L-2-氨基-4（甲硫基）丁酸。

图1-1甲硫氨酸结构式

分子式：

C5H11NO2S

分子量：

149.21

维生素B1：

氯化4-甲基-3-[（2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基）甲基]-5-（2-羟基乙基）噻唑盐酸盐。

图1-2维生素B1结构式

C12H17ClN4OS·

HCl

337.27

性状：

本品所用原料药甲硫氨酸为白色结晶或结晶性粉末，维生素B1为白色结晶或结晶性粉末，所用辅料亦为白色结晶性粉末，经冻干工艺制得的产品为白色或类白疏松块状物。

1.3理化性质

为白色或类白疏松块状物。

1.3.1鉴别

取本品，加水溶解制成每1ml约含20mg甲硫氨酸的溶液，进行下列试验：

（1）取溶液，加二氯化汞试液，即发生白色沉淀；

加碘试液，即发生棕红色沉淀。

（2）取上述溶液1ml，加0.5N氢氧化钠液5ml、铁氰化钾试液0.5ml与正丁醇5ml，强力振摇2分钟，放置使成两液层，上面的醇层显强烈的蓝色荧光，加酸使成酸性，荧光即消失，再加碱使成碱性，荧光又显出。

（3）取上述溶液1ml，加氢氧化钠试液1ml，摇匀，加1%甘氨酸溶液1ml与新制的亚硝基铁氰化钠试液0.6ml，摇匀，在约40℃放置10分钟，再在冰浴中冷却2分钟后，加稀盐酸2ml，摇匀，溶液显红紫色。

1.3.2含量测定

按照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录ⅤD）测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；

0.1mol/L磷酸二氢钾（加2%三乙胺后用磷酸调pH至3.2）-甲醇-庚烷磺酸钠（95：

5：

0.1）为流动相；

维生素B1峰与甲硫氨酸峰时间比应大于1.6，甲硫氨酸峰的检测波长为205nm，维生素B1峰的检测波长为246nm。

理论板数按维生素B1算应不低于2000。

测定法　精密称取本品装量差异项下的内容物适量，用水溶解并制成每1ml中含甲硫氨酸1mg的溶液，依法试验；

开始采用205nm检测甲硫氨酸，至其峰出完后，改用246nm检测维生素B1。

再精密称取甲硫氨酸与维生素B1的对照品适量，按处方比例配制10：

1的对照品溶液，同法试验。

按外标法以峰面积分别计算甲硫氨酸与维生素B1的含量，即得。

1.4药理作用

1.4.1药代动力学

肌肉注射甲硫氨酸维B10.5mg/kg后生物利用度为93%，静脉注射0.5mg/kg后表观分布容积为0.220L/kg，血浆蛋白结合率低于5%，消除半衰期为80分钟。

慢性肝脏疾病患者静脉注射400mg本品后，药物的消除半衰期为121分钟，而肝功能正常者为95分钟。

1.4.2药物相互作用

本品不可和碱性液体或含钙离子的液体混合。

1.4.3药理毒理学机制

甲硫氨酸为人体必需的八种氨基酸之一，人体内不能合成，必须依靠外源补充。

甲硫氨酸在人体内与ATP结合生成S-腺苷氨酸。

可以促进肝细胞膜磷脂甲基化，减少肝内胆汁淤积，转硫基作用加强。

有利于肝细胞恢复正常生理功能，促进黄疸消退和肝功能恢复。

通过供给甲基，促进胆碱的合成，促进肝脂肪代谢、保肝及解毒等作用。

维生素B1在体内与焦磷酸结合成辅羧酶，参与糖代谢中丙酮酸和α-酮戊二酸的氧化脱羧反应，是糖代谢所必需。

1.5临床用途

1.5.1适用范围

1、本品用于改善肝脏机能，对多数的肝脏疾病，如急慢性肝炎、肝硬化，尤其是脂肪肝有特别的疗效。

能改善肝内胆汁郁积；

2、可用于酒精、巴比妥类、磺胺类药物中毒时的辅助治疗。

3、清除心脑血管的脂肪；

4、治疗动脉硬化引起的各种疾病，并可作为治疗神经炎和心肌炎的辅助药物；

5、有利于胃肠蠕动和消化腺分泌，促进消化；

6、增强人体免疫力，改善营养，增强体质，防止过度疲劳。

（如全身感染、高热、糖尿病、甲状腺机能亢进和妊娠期等）。

1.5.2用法与用量

本品每次100～200mg,每日一次，以5%葡萄糖或5%氯化钠溶液稀释后静脉滴注。

1.5.3不良反应

静注时偶有恶心、头痛。

1.5.4药用禁忌

1、肝昏迷时忌用。

2、对维B1过敏的患者禁用。

1.5.5注意事项

对有血氨增高的肝硬化前和肝硬化病人使用应注意监测血氨水平。

第二章注射用甲硫氨酸维生素B1的处方设计与工艺流程

2.1注射用甲硫氨酸维B1处方设计与分析

2.1.1注射用甲硫氨酸维B1的处方

表2-1注射用甲硫氨酸维生素B1处方

每1000瓶用量

主要作用

甲硫氨酸

40.0g

促进肝细胞膜磷脂甲基化，减少肝内胆汁淤积，转硫基作用加强

维生素B1

4.0g

维生素B1在体内与焦磷酸结合成辅羧酶

磷酸二氢钠

15.0g

缓冲剂

甘露醇

2.2g

赋形剂

2.1.2处方分析

1、磷酸二氢钠

磷酸二氢钠是一种缓冲剂。

在冷冻干燥过程和贮存过程中，将生物制品的pH值调整到活性物质的最稳定区域。

由于在蛋白质溶液的冻结过程中，溶液的浓度逐渐提高。

在高浓度时可能会改变溶液的pH值，严重情况下会导致蛋白质变性，从而直接使得生物制品失活。

所以，在生物制品的冻干保护剂配方中，往往要添加适量的缓冲剂。

由于甲硫氨酸和维生素B1都呈酸性，所以要添加碱性的磷酸二氢钠维持药品的pH值，使药品对人体无刺激性。

2、甘露醇

甘露醇是一种赋性剂。

能防止有效组分随水蒸气一起升华逸散，并使有效组分成形的物质。

甘露醇具有良好的甜味，又是六元糖醇中唯一不容易吸潮的一个品种，又不与任何药性成分起化学或物理反应，所以可以作为冻干制剂的赋形剂与填充剂。

甘露醇在无菌溶液中较稳定，不易被空气氧化。

在生物制品的冷冻干燥过程中，因为药品在慢速冻结时会结晶，甘露醇的羟基可以取代水中的羟基，形成一个框架，为活性组分提供支撑结构。

甘露醇热量低、无毒副作用。

甘露醇进入人体后，可以自由从肾小球滤过，且肾小管对甘露醇的重吸收极有限，在药理学上无活性，在人体内也很少代谢，也不易通过毛细血管进入组织。

因此可以放心的在药品中添加适量的甘露醇。

3、稳定剂

维生素B1稳定性较差，见光易分解。

但由于甲硫氨酸本身对维生素B1就有一定的稳定作用，经实验表明不添加稳定剂也可以达到效果，所以处方设计中未添加稳定剂。

2.2冷冻干燥原理

药品冷冻干燥是指把药品溶液在低温下冻结，然后在真空条件下升华干燥，除去冰晶，待升华结束后再进行解吸干燥，除去部分结合水的干燥方法。

该过程主要可分为：

药品准备、预冻、一次干燥（升华干燥）和二次干燥（解吸干燥）、密封保存等五个步骤。

药品按上述方法冻干后，可在室温下避光长期贮存，需要使用时，加蒸馏水或生理盐水制成悬浮液，即可恢复到冻干前的状态。

图2-1冷冻干燥流程图

冷冻干燥特点：

1、药液在冻结前分装，剂量准确；

　　2、在低温下干燥，能使被干燥药品中的热敏物质保留下来；

　　3、在低压下干燥，被干燥药品不易氧化变质，同时能因缺氧而灭菌或抑制某些细菌的活力；

4、冻结时被干燥药品可形成"

骨架"

，干燥后能保持原形，形成多孔结构而且颜色基本不变；

　　5、复水性好，冻干药品可迅速吸水还原成冻干前的状态；

6、脱水彻底，适合长途运输和长期保存。

2.3注射用甲硫氨酸维B1工艺

2.3.1原水、注射用水的处理

1、原水处理（纯化水的制备）

目前用单一方法生产制药用水很难达到水质要求，往往将两种或两种以上方法串联起来进行生产。

采用方法为：

预处理＋反渗透＋离子交换法

纯化水的剩余含盐量应控制在0.1mg/L以下，当水温度在25℃时，水的电阻率应在10×

106Ω·

cm以上，一般接近18×

cm。

2、注射用水的制备

注射用水为蒸馏水或去离子水经蒸馏所得的水，又称重蒸馏水。

其质量要求见《中国药典》（2010版）。

用处方量80%的注射用水，通二氧化碳饱和，加依地酸二钠、VitaminC使溶解，分次缓缓加入碳酸氢钠，搅拌使完全溶解，加焦亚硫酸钠溶解，搅拌均匀，调节药液pH5.8-6.2，添加二氧化碳饱和的注射用水至足量。

用G3垂熔漏斗预漏，再用0.65mm的微孔滤膜精滤。

检查滤液澄明度。

除氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物与重金属按蒸馏水检查应符合规定外，还规定氨含量不超过0.00002%，热原检查应符合规定，应于制备后12h内使用

2.3.2除菌与灭菌

1、微孔滤膜过滤器适用于药液的灭菌。

在冻干制剂的生产中，利用细菌不能通过致密小孔滤材的原理，过滤除去工艺过程中使用的气体或液体中的微生物。

过滤过程中最后通过一个孔径为0.22μm的孔径的微孔滤膜过滤器。

药液过滤时，要特别注意确认除菌过滤器的孔径及其在生产过程中的完整性。

2、灭菌隧道烘箱适用于西林瓶的灭菌。

采用在250℃、45min的条件下，可以除去无菌药品生产中直接与药品接触的容器和内包装材料中的热原物质。

不同温度条件下，干热灭菌与除热原的效果可按公式计算：

FH=∑△t10（T1-T0）/Z

FH——温度T0=170℃下的标准干热灭菌时间；

Z——温度，干热灭菌时，Z值取20℃，去热原时，Z值取54℃。

3、高压蒸汽灭菌机适用于胶塞、设备零件、工具、容器及无菌服的灭菌。

采用121℃流通蒸汽40min灭菌。

2.3.3生产流程

1、配液将处方量的甲硫氨酸、维生素B1和磷酸二氢钠、甘露醇置总体积的80%新制的无菌注射用水中（理论装量2ml/瓶），搅拌使完全溶解；

2、活性炭吸附溶液中加0.05%（g/v）活性炭常温吸附30分钟；

3、粗滤过滤，除去活性炭，至溶液澄清。

测定粗滤液pH值，注射用水加至理论量，备用；

4、精滤粗滤液使用0.45μm、0.22μm微孔滤膜二级精滤，除菌过滤后所得半成品原液备用；

5、中间体测定测定精滤溶液的pH值和主药含量，计算理论装量；

6、器具洗涤、灭菌胶塞洗涤后，胶塞由湿热灭菌法灭菌湿热灭菌，灭菌条件为121℃,40min，然后经121℃,2.5h烘干。

，西林瓶理瓶、洗涤后，由隧道灭菌烘箱灭菌350℃，保持5min；

7、灌装、半加塞精滤液灌装，西林瓶半加塞；

8、冷冻干燥低于-40℃预冻4-5小时，调节升温速度，控制冷凝器、制品和搁板的温度，使之各保持在适宜的范围内，使制品保持低于-32℃升华约10小时，冷