铂类药物新进展PPT格式课件下载.ppt

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L-OHP、L-NDDP,14,顺铂氨基基团-Cl。

奈达铂甘醇酸基团-取代Cl。

乐铂1,2二氨甲基环丁烷-乳酸基团,卡铂环丁二羧酸基团取代Cl。

奥沙利铂载体基团由二氨环己烷取代顺铂氨基基团，离去基团由草酸基团取代Cl。

15,其根本目的在于：

1）降低铂类化合物的毒性2）克服DDP在治疗过程中的耐药性3）扩展铂类化合物的抗瘤谱,16,已上市铂类的比较,17,肿瘤,奥沙利铂,乐铂,（四）、铂类药物在临床的应用,18,

（1）顺铂,结构特点：

简单的平面四方形无机化合物，反式无抗瘤活性。

19,以结合形式存于血浆，24h结合率超过90，是不可逆性结合，结合铂无抗瘤活性，有抗瘤活性的非结合铂在体内半衰期短,药代动力学特点,胆道排出：

少部分,经尿排出：

主要方式，24h排出1834，5天后仅排出2754,20,非霍奇金淋巴瘤,侵袭性膀胱癌骨肉瘤,卵巢癌宫颈癌,食管癌胃癌,晚期非小细胞肺癌,头颈癌,顺铂,DDP上市至今已近40年，但仍是目前应用最广泛的药物之一,21,

（2）卡铂（Carboplatin、CBP）,结构特点：

环丁二羧酸基团取代DDP分子上的两个氯离子，增加了化合物的水溶性。

药代动力学特点：

药物的总体清除率与剂量无关,22,1.卡铂的特点,与DDP比较，CBP有以下特点：

1）肾、耳、神经毒性明显降低，剂量限制性毒性为骨髓抑制，毒性呈剂量依赖性；

2）CBP几乎全部经由肾小球滤过，因此药物在体内的存留与药物浓度时间曲线下面积（AUC）密切相关。

目前国际上多是根据AUC计算CBP用量。

这样计算出的卡铂剂量，可取得最大疗效并避免不可耐受的毒性。

23,3）CBP、DDP存在明显的交叉耐药性。

4）CBP具有与DDP相同的抗瘤谱，两者疗效相近。

卡铂的特点,24,1）对于非小（小）细胞肺癌、卵巢癌（上皮来源）等可作为首选方案的组成部分2）CBP用于食管癌、头颈癌、宫颈癌、生殖细胞瘤、侵袭性膀胱癌等推荐剂量:

AUC=5-6,2.卡铂的临床应用,25,（3）奈达铂（Nedaplatin、254-S）,由日本盐野义制药公司开发1986年进行I期临床试验1987年进行II期试验1995年上市该药已由江苏奥赛康药业有限公司等在中国上市，商品名奥先达,26,27,奥先达新型铂类广谱抗瘤,通用名：

注射用奈达铂商品名：

奥先达英文名：

NedaplatinforInjection规格：

10mg50mg适应症：

头颈部癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、食管癌、膀胱癌、睾丸肿瘤、卵巢癌、子宫颈癌等。

28,奥先达顺铂（顺-甘醇酸-二氨合铂）（顺-二氯-二氨合铂）分子式：

C2H8N2O3Pt分子式：

cis-Pt（NH3）2Cl2分子量：

303.18分子量：

300,奥先达化学结构,29,奥先达化学结构,30,奥先达水溶性高10倍，半衰期短，对肾脏的损害要明显低于顺铂；

奥先达在血浆中以游离形式存在，对其他药物的药代动力学不会造成影响。

奥先达和其它铂类药代动力学比较,31,OtaK.GanToKagakuRyoho.1996,23（3）:

379-387.,奥先达对多种实体瘤有效,32,奥先达单药治疗妇科肿瘤疗效显著,对既往接受过顺铂化疗的妇科肿瘤患者，奈达铂仍可达到30%以上的有效率。

KatoT,etal,GanToKagakuRyoho.1992;

19（5）:

695-701.,33,姜文奇，广州中山肿瘤医院，铂类进展.,奥先达的消化道反应和肾耳毒性明显低于顺铂骨髓抑制作用低于卡铂,奥先达与其它铂类相比安全性更高,奈达铂输液量大大减少,JpnJCancerChemother,1992,19（7）:

1019-1026.,73%患者输液量在1000-1500ml之间,69%患者输液量在2500-3500ml之间,奈达铂国内外妇瘤领域临床研究,35,奈达铂+紫杉醇联合同步放疗+巩固化疗治疗局部进展型宫颈鳞状细胞癌期临床研究的初步结果,IntJRadiatOncolBiolPhys.2010Mar5,局部进展型宫颈癌N=34,入组患者：

选择组织学检查证实为IIb-IIIb期（FIGO）的宫颈鳞状细胞癌患者。

NDP：

20mg/m2/WPA:

35mg/m2/W6W,巩固化疗：

NDP：

60mg/m2/3W;

PA:

135mg/m2/3W4cycles,结果：

随访中位时间：

23M（14-30M）2year-OS：

93%2year-PFS：

82%完全缓解率：

88%（34例患者均完成同步放化疗，其中28例患者完成巩固化疗）,IntJRadiatOncolBiolPhys.2010Mar5,奈达铂+紫杉醇联合同步放疗+巩固化疗治疗局部进展型宫颈鳞状细胞癌期临床研究的初步结果,不良反应：

同步放化疗期间：

3级白细胞减少发生率3.1%未出现3级或3级以上中性粒细胞减少、血小板减少及贫血巩固化疗期间：

3级白细胞减少发生率为10.9%3级恶心/呕吐的发生率仅为0.8%3/4级中性粒细胞减少发生率分别为9.2%和1.7%备注：

研究中所有发生3/4级白细胞或中性粒细胞减少的患者在给予G-CSF后均在短期内恢复。

IntJRadiatOncolBiolPhys.2010Mar5,奈达铂+紫杉醇联合同步放疗+巩固化疗治疗局部进展型宫颈鳞状细胞癌期临床研究的初步结果,结论：

奈达铂+紫杉醇联合同步放疗序贯巩固化疗治疗局部进展型宫颈癌疗效显著，安全性高。

进一步随机对照研究将会更有意义。

IntJRadiatOncolBiolPhys.2010Mar5,奈达铂+紫杉醇联合同步放疗+巩固化疗治疗局部进展型宫颈鳞状细胞癌期临床研究的初步结果,入组患者：

46例妇瘤患者经以卡铂为主的联合化疗后出现过敏反应，38例患者接受奈达铂联合化疗，其中卵巢癌30例，6例子宫内膜癌，2例宫颈癌化疗方案：

PAX:

20mg/body3W/cycleorDOC:

8mg/body/WNDP:

40-60mg/bodymedian4cycles,J.Obstet.Gynaecol.Res.2012,奈达铂治疗曾经卡铂过敏的妇科肿瘤患者疗效与安全性分析,结果：

奈达铂治疗应用卡铂过敏的妇科肿瘤患者疗效与安全性分析,接受NDP治疗的患者仅3例，占7.9%,J.Obstet.Gynaecol.Res.2012,奈达铂治疗应用卡铂过敏的妇科肿瘤患者疗效与安全性分析,疗效：

J.Obstet.Gynaecol.Res.2012,奈达铂治疗应用卡铂过敏的妇科肿瘤患者疗效与安全性分析,不良反应：

瘙痒,潮红,疹,恶心、呕吐,呼吸困难,缺氧,低血压,出汗,哮喘,头晕,腹痛,失禁,J.Obstet.Gynaecol.Res.2012,奈达铂治疗应用卡铂过敏的妇科肿瘤患者疗效与安全性分析,结论：

对于应用卡铂过敏的患者，可选择奈达铂治疗，且安全有效。

此文献首次证实奈达铂对应用卡铂过敏的患者有效，有待进一步研究。

J.Obstet.Gynaecol.Res.2012,（4）奥沙利铂（草酸铂，Oxaliplatin）,结构特点：

含环己二胺基团，作用机制与顺铂类似，与DDP不同的抗瘤活性、无交叉耐药性。

1、分布相迅速，排出相缓慢，22天后血浆仍可测到铂，红细胞内有明显蓄积2、主要经尿排泄，粪便排出率很低,药代动力学：

45,NH2,NH2,C,O,O,C,O,Pt,O,奥沙利铂反式1二氨环己烷（1R,2R-二氨环己烷）奥沙利铂载体基团由二氨环己烷取代顺铂氨基基团，离去基团由草酸基团取代Cl。

顺铂顺-二氯-二氨合铂,分子式：

300,分子式：

C6H14N2C2O4Pt分子量：

397.29,Cl,草酸基团,奥沙利铂化学结构,消化道毒性显著降低，无肾耳毒性,1、奥沙利铂抗癌活性,1）体外细胞试验显示：

对中度耐DDP的某些细胞株有较好的活性,但对DDP敏感的或高度耐药（1020倍）的细胞株,其活性与DDP没有明显的差异。

2）剂量限制性毒性为周围神经毒性，而对肾功能、骨髓功能影响较小。

有学者发现L-OHP毒性反应呈时辰效应。

47,2、奥沙利铂临床应用,奥沙利铂,直肠癌,48,1）L-OHP与5-Fu/CF方案已成为结、直肠癌的辅助、姑息化疗的一线方案之一，对比原标准方案Mayo方案疗效提高，副反应降低。

2）L-OHP与5-Fu/CF的联合方案亦成为目前胃癌化疗最有效的方案之一。

49,（5）络铂（乐铂、Lobaplatin）,1）由德国AstaMedica开发的第三代铂化合物。

2）药代动力学特点：

静注后在血中以原形存在，1hr后约25与血清蛋白，主要经肾排出。

3）左边基团为1,2二氨甲基环丁烷，右边基团为乳酸基团,50,乐铂特点,5）已在我国上市，批准适应症是：

转移性乳腺癌、晚期小细胞肺癌、慢性粒细胞白血病。

4）剂量限制性毒性是血小板下降，其下降程度与体内Lobaplatin含量有关，肾毒性、神经毒性轻，有中等程度的胃肠反应，与DDP有不完全交叉耐药,51,三、铂化合物的毒性及防护,52,

（一）、铂化合物的毒性,铂化合物主要毒性反应,

（1）肾毒性,

（2）胃肠道毒性,（4）神经系统毒性,（5）耳毒性,（3）血液系统毒性,53,三药化疗的毒性比较,54,肾毒性防护,1）水