度夏季学期期末7《药物设计学》附满分答案Word格式文档下载.docx
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5.简述钙离子通道拮抗剂类药物的开发特点及相关成果
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17.利用互联网资源，查询三到四个前药案例，并说明这些前药设计的设计思想、在体内的活化方式以及与母体药物相比的改进之处。
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20.利用互联网资源，简述组合化学技术在新药创制过程中的作用。
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二、论文写作要求
论文题目应为授课教师指定题目，论文要层次清晰、论点清楚、论据准确；
论文写作要理论联系实际，同学们应结合课堂讲授内容，广泛收集与论文有关资料，含有一定案例，参考一定文献资料。
三、论文写作格式要求：
论文题目要求为宋体三号字，加粗居中；
正文部分要求为宋体小四号字，标题加粗，行间距为1.5倍行距；
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论文标题书写顺序依次为一、
（一）、1.。
四、论文提交注意事项：
1、论文一律以此文件为封面，写明学习中心、专业、姓名、学号等信息。
论文保存为word文件，以“课程名+学号+姓名”命名。
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3、不接受纸质论文。
4、如有抄袭雷同现象，将按学院规定严肃处理。
简述组合化学技术的发展过程及其在新药创制中的作用
摘要：
组合化学是20世纪90年代有机化学领域中的一场革命，从创立起就与工业应用紧密联系在一起，它带动了包括新药发明和新材料研制在内的一系列高新技术的发展，加速了化合物的合成与筛选速度，是药物合成化学上的一次革新，为近年来药物领域最显著的进步之一。
目前，组合化学已渗透到药物、有机、材料、分析等诸多领域，随着自动化水平的提高，组合化学已成为化学领域最活跃的部分之一。
本文简述了组合化学的起源与发展，重点介绍了组合合成的研究方法及其在药物筛选合成中的应用。
关键词：
组合化学；
合成方法；
药物筛选；
分子多样性
组合化学的起源与发展
传统的药物研制方法是，根据天然先导化合物，逐个地进行合成、纯化，然后进行结构鉴定、生物活性测定等，一般每推出一个新药约需6~10年的时间，耗资也相当大，周期长、成本高。
随着酶和受体作为药物治疗靶点的不断阐明，药物自动化快速筛选方法的不断出现，筛选的效率已非常高，但样品的来源却远远跟不上，科学家们便把注意力转入合成大数目的化合物群，即化合物库。
组合化学应运而生[1]。
组合化学的概念最初起源于20世纪60年代问世的固相多肽合成法，在固相多肽合成中，由于采用高分子聚合物固相作载体，产物的分离与纯化十分方便；
又由于多肽合成中许多反应条件都是相同的,从而使各种肽分子能够在同一反应器内按照预设程序合成出来。
1963年，Merrifield固相多肽合成法就为组合化学奠定了基础，并因此获得了诺贝尔奖。
上世纪80年代中期，Geysen用96孔板在高分子链上首次合成多肽成功[3]，标志着组合合成的开始；
此后，Houghten于1985年提出了茶叶袋（teabags）合成法[4]，使不同序列的肽在同一个反应器内同时进行多肽偶联反应，至此组合化学的雏形初步呈现出来。
到了20世纪90年代初，以合成小分子为主的平行单分子合成技术发展成为组合合成的主要技术。
1991年Furka提出的混-分合成法（mixandsplit）[5]标志着组合化学的研究步入成熟阶段。
采用混-分合成法，人们可以在短时间内仅经过几步化学反应就可以产生成千上万种不同的化合物（也称化合物库，chemicallibrary）。
20世纪90年代后期，组合化学被推广应用于新材料和新型催化剂的研究。
2组合化学原理
2.1组合化学基本原理
组合化学与传统的化学合成在原理上有本质的不同，组合化学的实质及其最大的优势就是能在短时间内合成大量的化合物。
介绍组合化学原理之前，我们看一下传统的化学合成原理（图1）。
传统的化学合成，每次进行一个反应，生成一个化合物，经过分离、纯化，再进行下一个反应，以此反复，最终得到目标产物。
特点是反应的步骤数远大于所需的化合物数。
A+B——AB；
AB+C——ABC；
ABC+D——ABCD；
……
图1.传统化学合成原理图示
A1B1
A2B2
A3+B3——AiBj（i=1~n；
j=1~n）
……
AnBn
与传统化学合成每次选用两个单一化合物反应不同的是，组合合成选择一系列结构、反应性能接近的构建模块（A1~An）与另一构建模块（B1~Bn）进行反应（图2），这样进行一步，就可生成n×
n个化合物。
若将AiBj与构建模块（C1~Cn）和（D1~Dn）反应，可生成更多的化合物。
组合合成的特点是用少数的几步就可以得到数以万计的化合物。
3组合化学的研究方法
3.1组合合成步骤
所有的组合合成都包括化合物库的制备、库成份的检测及目标化合物的筛选三个步骤[8]。
库的构建方法，常见的有混-分法[5]、平行溶液合成法（parallelsolutionmethod）、正交法等。
其中以混-分法最具代表性，应用也最多。
1991年，朗姆（Lam）提出了一珠一肽合成法[9]，又将混-分法与多肽固相合成法及生物筛选技术有机地结合在一起，从而使组合化学技术更趋成熟。
3.2组合合成方法
组合化学合成的根本问题就是怎样快速地得到更多的包罗万象的化合物。
近年来，从固相合成到快速液相平行合成，组合化学在合成方法上取得了突破性的进展。
常用的几种合成方法如下。
组合化学起源于固相有机合成。
至今为止，很多人仍把组合合成理解为固相合成。
固相合成也因此而得到快速的发展。
固相合成是先把反应物接到一个固相载体（通常是官能团化的高分子材料）上，然后，在非均相的条件下进行有机反应。
固相合成方法有很多优点：
第一，固相合成本身就是一种产物分离方法；
第二，固相合成允许反应中的液相反应物过量，因而促使固相反应物反应完全；
第三，固相反应操作简单，因此，一系列的混合物合成方法在其基础上发展起来；
第四，固相混合物合成可以用于超大数目的化合物库的合成。
4组合化学在药物筛选合成中的应用
组合化学正广泛地应用于创建筛选生物活性物质和新材料的分子大库，同时发展起来的由分子识别控制的自组装过程也在超分子化学中得以研究。
动态组合化学（DCC）融合了组合化学和分子自组装过程两个领域的特点，开辟了使用相对较小的库组装很多的物质的途径，而不必单独合成每一个物质[15]。
下面就动态组合化学基于靶标酶的药物设计的几个成功的范例，来说一下组合化学在药物筛选合成中的应用。
4.1碳酸酐酶II（CarbonicanhydraseII）抑制剂的筛选
对位取代的苯磺酰胺是碳酸酐酶II（CAII）的良好抑制剂。
Lehn等[16]采用胺和与对位取代的苯磺酰胺结构相类似的醛类反应作为可逆过程,制备一个含有3个醛、4个胺的库。
采用羰基和胺在正常的生理条件下建立可逆反应,很快达到平衡。
图2
该反应是在CA酶的水相溶液中进行的。
控制pH值为6（20mmol/L的磷酸盐缓冲溶液）。
平行进行两个反应，一个含有酶，一个未含酶。
在有酶的反应中加入NaBH3CN作为还原剂，亚胺在NaBH3CN存在的条件下会被不可逆的还原，把平衡产物不可逆的转移出来。
.
4.2寻找万古霉素（Vancomycin）二聚体[18]
万古霉素是人们常用的糖蛋白抗生素，人们发现当万古霉素二聚后，可以加强万古霉素和靶标分子（L-Lys-D-Ala-DAla）的氢键结合。
Nicolaou等分别采用二硫键和C=C连接不同的万古霉素分子，实现二聚，制备动态组合库。
在靶标的存在下，通过二硫键和C=C双键的交换过程，筛选更有效的抗生素分子。
在采用C=C交换制备的动态库中，当加入了靶标分子，会发现库倾向于生成桥联更短的二聚体。
单独合成该种二聚体，测得其的最小抑制浓度发现几乎比万古霉素小一个数量级。
6参考文献
[1]李兆楼,孙勤枢.新药合成和筛选的高效方法-组合化学[J].济宁医学院学报,2006,（04）
[2]廖春阳,李伯玉,张孟军,等.组合化学:
新药创制的高效方法和技术.重庆大学学报,2003,26（4）:
80
[3]GeysenHM,MoluenRH,BattelingSJ.Useofpeptidesynthesistoprobeviralantigensforepitopestoaresolutionofasingleaminoacid.Proc,Natl,AcadSci,USA,1984,81（13）:
3998
[4]HOUGHTENRA.GeneralMethodfortheRapidSolidPhaseSynthesisofLargeNumbersofPeptides:
SpecificityofAntigenAntibodyInteractionatthelevelofIndividualAminoAcids[J].ProcNatlAcadSciUSA,1985,82:
5131-5136.
[5]FurkaA,SebestyenF,AsgedomM,etal.IntJPeptProteinRes,1991,37:
487
[6]FurkaA.Historyofcombinatorialchemistry.DrugDevRes,1995,（36）:
1
[7]柏旭.组合化学——合成化学领域的一次革命[
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