药 物 化 学 实 验Word文档下载推荐.docx

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2004年9月

实验一阿司匹林的合成…………………………………………1

实验二扑炎痛的合成……………………………………………3

实验三水杨酰苯胺的合成………………………………………6

实验四阿司匹林铝的合成………………………………………9

实验五苯妥英锌的合成…………………………………………12

实验六苯妥英钠的合成…………………………………………15

实验七苯佐卡因的合成…………………………………………18

实验八磺胺嘧啶锌和磺胺嘧啶银的合成………………………22

实验九琥珀酸喘通的合成………………………………………24

实验十磺胺醋酰钠的合成………………………………………26

实验十一巴比妥的合成……………………………………….30

实验十二盐酸普鲁卡因的合成…………………………………34

实验十三盐酸普鲁卡因稳定性实验……………………………38

实验十四对氨基水杨酸钠稳定性实验…………………………41

实验十五二氢吡啶钙离子拮抗剂的合成………………………43

实验十六氯霉素的合成……………………………………….45

实验十七氟哌酸的合成……………………………………….55

实验十八地巴唑的合成……………………………………….65

实验十九亚胺-154的合成的合成…………………………….68

附录重要的实验方法……………………………………………70

实验一阿司匹林（Aspirin）的合成

一、目的要求

1.掌握酯化反应和重结晶的原理及基本操作。

2.熟悉搅拌机的安装及使用方法。

二、实验原理

阿司匹林为解镇痛药，用于治疗伤风、感冒、头痛、发烧、神经痛、关节痛及风湿病等。

近年来，又证明它具有抑制血小板凝聚的作用，其治疗范围又进一步扩大到预防血栓形成，治疗心血管疾患。

阿司匹林化学名为2-乙酰氧基苯甲酸，化学结构式为：

阿司匹林为白色针状或板状结晶，mp.135~140℃，易溶乙醇，可溶于氯仿、乙醚，微溶于水。

合成路线如下：

三、实验方法

（一）酯化

在装有搅拌棒及球形冷凝器的100mL三颈瓶中，依次加入水杨酸10g，醋酐14mL，浓硫酸5滴。

开动搅拌机，置油浴加热，待浴温升至70℃时，维持在此温度反应30min。

停止搅拌，稍冷，将反应液倾入150mL冷水中，继续搅拌，至阿司匹林全部析出。

抽滤，用少量稀乙醇洗涤，压干，得粗品。

（二）精制

将所得粗品置于附有球形冷凝器的100mL圆底烧瓶中，加入30mL乙醇，于水浴上加热至阿司匹林全部溶解，稍冷，加入活性碳回流脱色10min，趁热抽滤。

将滤液慢慢倾入75mL热水中，自然冷却至室温，析出白色结晶。

待结晶析出完全后，抽滤，用少量稀乙醇洗涤，压干，置红外灯下干燥（干燥时温度不超过60℃为宜），测熔点，计算收率。

（三）水杨酸限量检查

取阿司匹林0.1g，加1mL乙醇溶解后，加冷水定适量，制成50mL溶液。

立即加入1mL新配制的稀硫酸铁铵溶液，摇匀；

30秒内显色，与对于照液比较，不得更深（0.1%）。

对照液的制备：

精密称取水杨酸0.1g，加少量水溶解后，加入1mL冰醋酸，摇匀；

加冷水定适量，制成1000mL溶液，摇匀。

精密吸取

1mL，加入1mL乙醇，48mL水，及1mL新配制的稀硫酸铁铵溶液，摇匀。

稀硫酸铁铵溶液的制备：

取盐酸（1mol/L）1mL，硫酸铁铵指示液2mL，加冷水适量，制成1000mL溶液，摇匀。

（四）结构确证

1.红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。

2.核磁共振光谱法。

思考题：

1.向反应液中加入少量浓硫酸的目的是什么？

是否可以不加？

为什么？

2.本反应可能发生那些副反应？

产生哪些副产物？

3.阿司匹林精制选择溶媒依据什么原理？

为何滤液要自然冷却？

实验二扑炎痛（Benorylate）的合成

1.通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中的　　　　　注意事项。

2.通过本实验了解拼合原理在化学结构修饰方面的应用。

3.通过本实验了解Schotten-Baumann酯化反应原理。

二、实验原理

扑炎痛为一种新型解热镇痛抗炎药，是由阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制成，它既保留了原药的解热镇痛功能，又减小了原药的毒副作用，并有协同作用。

适用于急、慢性风湿性关节炎，风湿痛，感冒发烧，头痛及神经痛等。

扑炎痛化学名为2-乙酰氧基苯甲酸-乙酰胺基苯酯，化学结构式为：

扑炎痛为白色结晶性粉末，无臭无味。

mp.174~178℃，不溶于水，微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。

（一）乙酰水杨酰氯的制备

在干燥的100mL圆底烧瓶中，依次加入吡啶2滴，阿司匹林10g，氯化亚砜5.5mL，迅速按上球形冷凝器（顶端附有氯化钙干燥管，干燥管连有导气管，导气管另一端通到水池下水口）。

置油浴上慢慢加热至70℃（约10~15min），维持油浴温度在70±

2℃反应70min，冷却，加入无水丙酮10mL，将反应液倾入干燥的100mL滴液漏斗中，混匀，密闭备用。

（二）扑炎痛的制备

在装有搅拌棒及温度计的250mL三颈瓶中，加入扑热息痛10g，水50mL。

冰水浴冷至10℃左右，在搅拌下滴加氢氧化钠溶液（氢氧化钠3.6g加20mL水配成，用滴管滴加）。

滴加完毕，在8~12℃之间，在强烈搅拌下，慢慢滴加上次实验制得的乙酰水杨酰氯丙酮溶液（在20min左右滴完）。

滴加完毕，调至pH≥10，控制温度在8~12℃之间继续搅拌反应60min，抽滤，水洗至中性，得粗品，计算收率。

。

（三）精制

取粗品5g置于装有球形冷凝器的100mL圆底瓶中，加入10倍量（w/v）95%乙醇，在水浴上加热溶解。

稍冷，加活性碳脱色（活性碳用量视粗品颜色而定），加热回流30min，趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热）。

将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，压干；

用少量乙醇洗涤两次（母液回收），压干，干燥，测熔点，计算收率。

注释：

1.二氯亚砜是由羧酸制备酰氯最常用的氯化试剂，不仅价格便宜而且沸点低，生成的副产物均为挥发性气体，故所得酰氯产品易于纯化。

二氯亚砜遇水可分解为二氧化硫和氯化氢，因此所用仪器均需干燥；

加热时不能用水浴。

反应用阿司匹林需在60℃干燥4h。

吡啶作为催化剂，用量不宜过多，否则影响产品的质量。

制得的酰氯不应久置。

2.扑炎痛制备采用Schotten-Baumann方法酯化，即乙酰水杨酰氯与对乙酰氨基酚钠缩合酯化。

由于扑热息痛酚羟基与苯环共轭，加之苯环上又有吸电子的乙酰胺基，因此酚羟基上电子云密度较低，亲核反应性较弱；

成盐后酚羟基氧原子电子云密度增高，有利于亲核反应；

此外，酚钠成酯，还可避免生成氯化氢，使生成的酯键水解。

1.乙酰水杨酰氯的制备，操作上应注意哪些事项？

2.扑炎痛的制备，为什么采用先制备对乙酰胺基酚钠，再与乙酰水杨酰氯进行酯化，而不直接酯化？

3.通过本实验说明酯化反应在结构修饰上的意义。

实验三水杨酰苯胺（Salicylanilide）的合成

1.了解对药物结构的修饰方法。

2.掌握酚酯化和酰胺化的反应原理。

水杨酰苯胺为水杨酸类解热镇痛药，用于发热、头痛、神经痛、关节痛及活动性风湿症，作用较阿司匹林强，副作用小。

水杨酰苯胺化学名为邻羟基苯甲酰苯胺，化学结构式为：

水杨酰苯胺为白色结晶性粉末，几乎无臭，微溶于冷水，略溶于乙醚、氯仿、丙二醇，易溶于碱性溶液。

mp.135.8~136.2℃。

（一）水杨酸苯酯的制备

在干燥的100mL三颈瓶中安装搅拌器、温度计和球形冷凝器，依次加入苯酚5g，水杨酸7g，油浴加热使熔融，控制油浴温度在140±

2℃之间，通过滴液漏斗缓缓加入三氯化磷2mL此时有氯化氢气体产生。

在冷凝器上端接一排气管，尾管甩进水槽中，三氯化磷加毕，维持油浴温度在140±

2℃之间，反应2h，趁热搅拌下倾入50mL水（50℃）中，于冰水浴中不断搅拌，直至固化，过滤、水洗，得粗品。

（二）水杨酰苯胺的制备

将上步制得的水杨酸苯酯，投入25mL圆底烧瓶，油浴加热至120℃，使熔融，不时摇动圆底烧瓶，并在此温度维持5min左右，然后按1g水杨酸苯酯加0.45mL苯胺的比例，加入苯胺，安装回流冷凝器，加热至160±

5℃，反应2h，温度稍降后，趁热倾入30mL85%乙醇中，置冰水浴中搅拌，直至结晶析出，过滤，用85%乙醇洗两次，干燥，得粗品。

取粗品，投入附有回流冷凝器的圆底烧瓶中，加4倍量的（W/V）的95%乙醇，在60℃水浴中，使之溶解，加少量活性碳及EDTA脱色10min，趁热过滤，冷却、过滤。

用少量乙醇洗两次（母液回收）。

干燥得本品。

测熔点，计算收率。

1.本实验采用先合成水杨酸苯酯，然后再将苯胺酰化，而不是直接用水杨酸酰化。

这是因为，氨基中的氮原子的亲核能力较羟基的氧原子强，一般可用羧酸或羧酸酯为酰化剂，而酯基中则以苯酯最活泼，且避免了羧酸与氨基物成盐的问题，因此羧酸酯类作为酰化剂常被应用。

2.产品精制需加少量EDTA，因为酚羟基易受金属离子催化氧化，使产品带有颜色。

加入EDTA的目的是络合掉金属离子，防止产品氧化着色。

1.水杨酰苯胺的合成，可否用水杨酸直接酯化？

2.产品精制时，为什么要在60℃使之溶解？

脱色时为什么要加入少量EDTA？

实验四阿司匹林铝

（AluminumAcetylicylate）的合成

1.了解药物结构修饰方法。

2.掌握减压蒸馏的基本操作

阿司匹林临床应用极为广泛，但在大剂量口服时，对胃粘膜有刺激作用，甚至引起胃出血。

为克服这一缺点，常做成盐、酯和酰胺。

阿司匹林铝既是其中之一，它的疗效和阿司匹林相近，但对胃粘膜刺激性较小。

阿司匹林铝化学名为羟基双（乙酰水杨酸）铝，化学结构式为：

阿司匹林铝为白色或类白色粉末，几乎不溶于水和有机溶剂，溶于氢氧化碱或碳酸碱水溶液中，同时分解。

（一）异丙醇铝的制备

称取1.8g铝片，剪细，置100mL圆底烧瓶中，加入少许二氯化汞，异丙醇20mL，装好回流冷凝器及干燥管，油浴加热至沸腾，从冷凝器上口加入四氯化碳2滴，维持油浴温度120℃左右，加热回流至铝片全部消失（约1.5~2h），溶液呈黑灰色，改为减压蒸馏装置。

水泵减压回