生物材料安全性评价和管理-上课-PPT资料.pptx

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,8,物理和化学性能评价指标,l电气性能lX射线剂量l材料的强度l耐疲劳性l其他,lPH值l重金属含量l氧化还原物l蒸发残留量l灰分l其他,9,物理性质,材料（适应性功能性）化学性质灭菌性质,加工性质,外,质量管理形,用途选择与老产品比较,水油中的,体外老化实验,热水分解溶出物微生物分解负荷实验,体外生物体反应试验溶血细胞培养,体外评价,急性的,全身反应:

变态反应,急性,改性,毒性,感,染,发热,神经麻痹,循环障,体内评价,碍,血液,破坏;

慢性全,身反应:

抗原抗体反应,慢,长期埋入试验,血液破坏,脏器障碍,致畸性,与人体接触的生物材料正式投产的全过程,性毒性,10急性局,l没有必要对每一个材料进行如此全面的,11,筛选与评价；

l根据材料与制品不同的使用目的，制定不同的安全性评价程序；

l生理学毒性实验应由简到繁，实行分段淘汰的方法，以缩短研究周期。

日本学者今井庸二提出如下方案：

12,

（1）初筛试验阶段,体外试验：

细胞毒性试验，,溶血试验，凝血时间试验。

体内试验：

急性全身毒性试验，,过敏试验，局部刺激实验，短期肌肉植入实验（714天）。

（2）第二阶段试验,13,体外试验：

Ames试验（污染物致突变性检测），血小板粘附试验，蛋白吸附试验，血红蛋白测定。

体内试验：

使用部位的刺激和植入试验，6个月的肌肉植入试验。

（3）慢性和特定毒理试验阶段,形态致癌试验。

体外试验：

血液相溶性体外模拟实验，耐生物老化试验。

长期肌肉植入试验（23年），致癌试验，,14,l今井庸二方案的不足之处：

没有指出不同用途的材料在评价程序上应如何区别。

l作者将材料分为四种类型，提出材料质量标准要求和筛选分级的安全性评价程序：

15,1.非植入性材料和制品:

16,l化学性能：

PH，重金属，浸出液分析（如残渣，红外，紫外吸收图谱等），单体残留量，分子量分布等。

l物理性能：

外观，透明度，硬度，抗张强度，伸长率，永久变形等。

l生物学测定：

浸出液急性安全试验，皮内和眼结膜刺激试验，溶血试验，细胞培养试验，发热性试验及Ames试验等。

做材料和制品短期植入性试验。

2.植入性材料和制品：

17,l生物老化试验。

在完成以上三项试验基础上再进行。

l较长期的植入大动物（兔，狗等）作动态的组织学观察。

l致突变试验，包括进一步作试验和染色体畸变等快速突变试验。

3.血液接触性材料和制品：

再根据应用范围，分别进行植入材料所规定的试验后加做体内体外血液相容性试验。

4.降解性和可吸收性材料及制品：

除根据应用范围和材料特点选做上述试验外，加,做全身性反应与材料体内降解动力学试验。

18,八种作为评价指标的方法：

l细胞毒性试验l溶血试验（体外使用材料可不做）l动态凝血时间（非与血液接触材料不做）l过敏试验lAmes试验（致突变性检测）l短期肌肉植入试验（体外材料不做）l局部刺激实验,l热原试验,19,三.生物医学材料安全性评价标准及方法学,-本体性能性能试验-表面性能-物性试验-强度,透明度,屈挠性,耐消毒性等,-材料试验,有害金属,烧伤残渣,残留单体,齐聚物,分解产,医用物,-化学试验,制品试验,材料的安全试验,PH,有害金属,氯离子,-溶出物试验高锰酸钾还原物质,蒸发残留物,紫外光谱等急性,亚急性毒性试验,-溶出物试验皮下反应变异性,致癌,性,-生物学试验热原反应,溶血性,致畸,试验等,-体内试验体内植入,抗癌,抗血栓体内老化试验,-灭菌试验,20,SampleCharacterization,XRDdiagramofsample,Inthisdiagram,majorpeaksarecorrespondedtostandarddiagramofNHA.Butthereisapickat1456cm-1correspondedtoCO32-,thisindicatedtheexistofCO32-orHCO3-.IRspectrumofsampleThepicksat32and34

（2）indicatedcrystalmodel（211）and（112）ofNHA.,21,Contact-anglemeasurement,lContactanglesofwateroncarbonfilmsandPMMAsampleweremeasuredatroomtemperatureusingaCAM200ContactAngleInstrument（KSVThreeCdoimffepraent,aFrienalsanond）.thefilmsurfaceweremeasured.,22,Tab.3:

AdsorbedamountofAlbandIgGonfourkindsofsurfacesperunitarea（ug/cm2）,CN0.088PMMACN0.15,AlbIgG,DLC,23,Sequenceofamountofproteinadsorbedon4kindsofsurfaces（ug/cm2）,Investigateofproteinsadsorbedonmaterialsurfaces,ThesequenceofamountofproteinadsorbedonfourkindsofsurfaceswasDLCCN0.088PMMACN0.15,whichissameasthesequenceofhydrophobicityofthesurfacesfromthecontact-angletest.,l美国、加拿大和英国毒理学专,24,家联合提出的生物医用制品生,物相容性实验选择指南见下表：

医用制品生物相容性试验选择指南,25,26,27,提出的要求：

28,在选择制造医用装置的材料和对毒理学评价进行初筛时，应考虑材料的所有特性资料，例如配方，已知和可能的杂质，生产过程。

为了进行医用制品的整体毒理学评价，,（3）在做毒理学评价的试验时，应考虑生物,29,性材料的生物活性，例如：

医用制品用于体内的位置深度，频率，放置时间和条件。

（4）任何体外或体内试验或检验必须按已知的良好实验室规范来进行，需由有能力的技术人员做试验。

（6）当一个材料的化学组成，制造过,30,程，物理形状或用途发生变化时，必须考虑其毒性作用的可能变化和需要增加的毒理学试验。

（7）应考虑其它非临床试验、临床研究和产品销售后试验的资料，建立完整的安全性评价。

常用的一些安全性评价的生物学方法及标准（根据表内容）:

急性全身毒性：

利用材料和/或材料浸提液，通过单一或多种途径由动物模型做试验，评价其有害作用。

刺激试验：

用材料和材料浸提液在动物模型或人体身上合适的部位或植入组织（例如皮肤和黏膜）做试验，评价其潜在刺激原,和过敏原。

31,3.细胞毒性：

由细胞培养技术，测,定细胞溶解（细胞死亡），抑制细胞生长和其他毒性，用来评价材料或材料浸提液对细胞的毒性。

4.过敏试验：

用材料或材料浸提液在动物或人体身上做试验，评价潜在的过敏性。

一般采用生理盐水浸渍液,。

32,植入试验：

将材料由外科手术植入到合适的动物的植入部位或组织（例如肌肉，骨），观察790天，最后用光学显微镜和电子显微镜评价材料对活体组织的局部毒性作用。

溶血：

用材料或材料浸提液做体外试验，测定红细胞溶解和血红蛋白游离,33,热源试验：

用材料或材料浸提液做试验，评价由材料引起的热原。

致突试验（遗传毒性试验）：

用哺乳动物或非哺乳动物细胞培养技术，测定由材料或/和材料浸提液引起的基因突变，染色体结构和数量变化或遗传毒性。

34,9.血液相容性：

应用动物模型使材料与血液接触，评价材料对溶血、酶、血栓形成、血浆蛋白和血液有形成份的作用。

对长期接触血液的材料如人工心脏、血管、心脏瓣和心室辅助血泵或全人工心脏等的血液相容性的评价方法,35,

（1）凝血时间：

经典的Lee-White方法；

蛋白吸附测定：

采用同位素技术或间接使用物化技术如界面自由能测定。

血小板粘附测定：

国外多采用“In标记的血小板”来测定，日本有人采用微球柱粘附法。

白细胞免疫功能测定：

用测定白细胞对中国墨微粒的吞噬功能和吞噬指数来诊断血液病患者白细胞免疫功能的改变的方法来评价生物医学材料的血液相溶性，反应灵敏，重现,亦较好。

36,10.亚慢性毒性：

由多种途径，并在比,实验动物寿命的10%少一天的时间内（例如大鼠最多到90天），测定材料或/和材料浸提液的有害作用。

11.慢性毒性：

由多种途径，并在不少,于实验动物寿命的10%的时间内（例如,37,MaterialsforImplantation,material1,38,material2,material3,（a）L929cellsculturedinnagativecontrol,39,（b）L929cellsculturedinextractionoftestmaterials,（C）L929cellsculturedinpositivecontrol,Fig.:

Cellsphotoofcytotoxicityassesement,（a）Preparationoftestanimal,（b）Boring,（C）,Fillmaterialintheboredholl,AnimalExperiment,Imageofimplantedsite,40,骨髓骨缺损,骨髓材料,TissueImageofImplantedSite,Marrow,Boneloss,Material,（a）Blankcontrast,（b）4weeksafterimplantation,Marrow,41,致癌基因的生物评价：

由单一途径或多种途径，在实验动物整个生存期间（例如大鼠为2年，小鼠为18个月或狗为7年），测定材料或/和材料浸提液对基因突变的作用。

药代动力学试验：

测定材料或/和材料浸提液的吸收代谢过程、分布、生物转化、产物降解和有毒的可浸提成分,42,14.生殖和发育毒性：

评价材料或/和材料浸提液对生育、生殖功能、胎儿和早期发育的潜在有害作用。

43,

（1）常规染色体畸变试验：

将被检品的生理盐水为阴性对照，以环磷酰胺按50-100mg/kg剂量为阳性对照，以酵母刺激法或食品安全性毒理学试验法作活体骨髓细胞染色体畸变试验，操作较易，周期较短，重现性也较好。

（2）形态致畸试验：

对可能长期使用的计划生育材料或制品，对能降解吸收的材料或制品而应考虑进行的试验。

实验周期长，工作也比较繁琐，结果直观。

44,（3）显性致死试验：

对计划生育应用频率较高的材料或制品进一步检查它的遗传效应，以被检品微粒混悬液作小鼠腹腔注射或