疫苗研发药事管理学作业Word下载.docx

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2012年9月24日，世界卫生组织给予证实。

过去3个月曾在中东发现了一系列患有严重呼吸道疾病的病例，但还没有证据显示这些病例是由新型病毒引起。

2012年9月25日，丹麦发现5名疑似感染新型冠状病毒患者。

登塞大学医院院长延斯·

彼得·

斯蒂森说：

“世界卫生组织日前发出了发现新型冠状病毒的警告，这种病毒和SARS病毒同属一个家族。

为此，我们正在对这5名患者进行病毒测试，预计26日下午可获得测试结果。

”

（3）研究目的

此次研究的主要目的为研制出新型冠状病毒的抗病毒疫苗以及治疗特效药以抑制病毒的传播以及可能造成的类似SARS病毒全球范围内的大疫情。

2、SSARS疫苗研发方案

（Ⅰ）小鼠细胞培养疫苗实验阶段

细胞培养疫苗有细胞培养灭活疫苗和细胞培养活疫苗两类，前者多以强毒毒株培养增殖制造，后者则用弱毒毒株增殖生产，两者的制造程序既有相同之处，又有区别。

由于病毒不同与疫苗性质不同，所采用的细胞及细胞培养方法也有所不同。

（1）种毒与毒种继代

用于制苗用的种毒应经毒力、最小免疫量、安全性、无菌检定合格，通常为冻干品，由国家指定的苗毒种保藏部门检定分发。

领取的种毒应按规定在细胞继代培养适应后用作毒种，制苗用毒种应按规定控制在一定代数以内，或为湿毒毒种，或为冻干毒种。

（2）细胞制备

制造疫苗用的细胞大体为原代细胞和传代细胞两类，根据病毒种类、疫苗性质与工艺流程选择不同的细胞。

选择的依据包括：

病毒的适应性高、毒价高、细胞来源方便、制备简单、生命力强。

如脊髓灰质炎活疫苗选择vero细胞；

狂犬病弱毒细胞适应疫苗采取BHK21细胞增殖病毒猪瘟兔化弱毒牛睾丸细胞疫苗采用犊牛睾丸原代细胞等。

培养细胞和增殖病毒用的营养液又称培养液，通常分为细胞培养用的生长液和病毒增殖用的维持液，两者不同的之处通常只是生长液内含有5%-10%的血清；

维持液血清浓度为2%-5%。

不同细胞所需的营养成分和生长条件不尽相同。

目前常用的细胞培养方法为静止培养和转瓶培养，至于微载体培养和悬浮培养在我国尚处于试验之中。

（4）接毒与收获

病毒接种培养有同步与异步之分，前者在细胞分装同时或不久接种毒种，进行培养，如猫、犬传染性肠炎疫苗（细小病毒）；

后者在细胞形成单层后接种毒种，如流行性乙型脑炎细胞培养疫苗。

通常在细胞形成单层后倾去培养液，按1%-2%量接种毒种，经吸附后加入维持液继续进行培养，待出现70%-85%以上细胞病变时即可收获。

病毒培养液收获时间和方法依疫苗性质而定，可将培养瓶冻融数次后收集；

或加入EDTA-胰蛋白酶液消化分散收取；

或在病毒增殖培养过程中可收获5-7次毒液，细胞毒液经无菌检验、毒价测定合格后供配苗用。

病毒在易感动物体内可大量增殖，但在各器官组织、部位中增殖病毒的量却有很大的差异，利用病毒增殖迅速、含毒量高的组织制造的疫苗称为组织疫苗（tissuevaccine）。

动物组织疫苗包括动物组织灭活疫苗和动物组织弱毒活苗两类，前者多数由强毒株制造，如猪瘟结晶紫疫苗、狂犬病羊脑组织疫苗；

后者均以弱毒株生产，如猪瘟兔化弱毒乳兔组织疫苗、牛瘟兔化弱毒组织疫苗等。

（1）动物选择

动物质量直接影响到组织疫苗的质量，特别是对疫苗的安全性和效力有着决定性的作用，动物必须符合下列标准：

（1）应该是清洁级（二级）以上的等级实验动物，即无规定的人兽共患性病原体动物；

（2）应是对所接种病毒易感性高的动物，即在品种、年龄和体重方面合乎要求的实验动物。

（2）种毒与接种

种毒既可用抗原性优良、致死力强的自然毒株脏器组织毒或强毒株增殖培养物，也可用弱毒株组织毒种。

无论何种种毒都须经纯粹、抗原性和免疫原性检查合格后使用。

接种途径依病毒性质和目的而异，例如猪瘟结晶紫苗，采取猪肌肉注射血液毒种；

牛瘟兔化弱毒疫苗，以兔耳静脉注射脾淋毒种；

狂犬病疫苗，用兔脑毒种接种绵羊脑内途径感染。

几种动物常用的接种途径如下：

1.脑内注射：

颅前后中线5mm平行线与瞳孔横线交叉处。

2.静脉注射：

家兔由耳静脉注入；

鸡自翅下肢静脉注入。

3.肌肉注射：

选择腿部、胸部、臀部等肌肉丰满处注射。

4.皮下注射：

家兔和豚鼠可选择在腹部或后腿内注射。

5.腹腔注射：

家兔与豚鼠可选腹股沟处刺入腹腔。

（三）观察与收获

动物在接种感染后应每天观察和检查规定的各项指标，指标或项目因不同病毒而异。

常规观察、检查的项目如食欲、精神和活动状态、体温、粪便、尿和血液变化等。

根据观察的征象和检查的结果选出符合要求的发病动物按规定方式剖杀，采取收集含毒量高的器官组织。

如猪瘟结晶紫疫苗采取发病猪的血液制备；

兔出血症组织灭活疫苗采集病兔肝脏生产；

狂犬病疫苗利用发病羊的羊脑组织制造。

（4）制苗

1．组织灭活疫苗

采取收获的组织经无菌检验及毒价测定合格后，按规定比例加入平衡液和灭活剂（甲醛、酚、结晶紫等）制成匀浆，然后按不同病毒的灭活温度、时间进行灭活。

如狂犬病疫苗配制按脑组织1:

4加入含有甘油及1%酚蒸馏水，于360.5C灭活7天制成；

猪瘟结晶紫疫苗配制，按血毒4份，结晶紫甘油溶液1份混合，于37C~38C灭活6~8天。

2.弱毒组织疫苗

在无菌操作下剔除脏器上的脂肪与结缔组织等，称重后剪碎，加入适最保护剂制成匀浆，然后滤过扣除残渣量，再按滤液中的实际组织量计算稀释倍数，加入余量保护剂和青链霉素500~1000U（g/ml），充分摇匀后置0~4C冷暗处处理一定时间后作无菌检验与毒价测定。

合格者进行分装，冷冻真空干燥制成冻干疫苗。

（5）疫苗检定，测定有效性和安全性

3、临床前研究、临床研究、生产、经营方案

（1）临床前及临床研究

表1临床试验进度表

临床试验

临床前研究

向

SFDA

提

出

研

发

中

新

药

申

请

Ⅰ期

Ⅱ期

Ⅲ期

Ⅳ期

所需时间

（年）

3.5

FDA

1

2

3

2.5

共

12

SFDA要求的

附加的上

市后试验

试验人群

实验室和动

物试验

20～80例

健康志愿

者

100～300例

病患志愿者

1000～3000例

病患试验者

过程审核

/批准

试验目的

评定药物安

全性和生物

活性

确定药物

安全性和

剂量

评估药物有

效性，寻找副

作用

验证药物有效

性，监控长期使

用的不良反应

成功率

5000种化合

物被评估

5种进入临床试验

1种被批

准

新药开发阶段如下：

临床前试验：

由制药公司进行的实验室和动物研究，以观察化合物针对目标疾病的生物活性，同时对化合物进行安全性评估。

这些试验大概需要3.5年的时间。

研发中新药申请（InvestigationalNewApplication,IND）：

在临床前试验完成后，公司要向FDA提请一份IND，之后才能开始进行药物的人体试验。

如果30天内FDA没有发出不予批准的申明，此IND即为有效。

提出的IND需包括以下内容：

先期的试验结果，后续研究的方式、地点以及研究对象；

化合物的化学结构；

在体内的作用机制；

动物研究中发现的任何毒副作用以及化合物的生产工艺。

另外，IND必须得到制度审核部门（theInstitutionalReviewBoard）的审核和批准。

同时，后续的临床研究需至少每年向FDA提交一份进展报告并得到准许。

临床试验，Ⅰ期：

此阶段大概需要1年时间，由20～80例正常健康志愿者参加。

这些试验研究了药物的安全性方面，包括安全剂量范围。

此阶段的研究同时确定了药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄、以及药物的作用持续时间等项目。

临床试验，Ⅱ期：

此阶段需要约100到300名志愿患者参与进行一些控制研究，以评价药物的疗效。

这个阶段大约需要2年时间。

临床研究，Ⅲ期：

此阶段持续约3年时间，通常需要诊所和医院的1000～300名患者参与。

医师通过对病患的监测以确定疗效和不良反应。

（二）注册申请

新药（化学药）注册的过程

以下介绍新药物注册公司的注册流程，方法及注意事项。

一、报省局

所有研究工作完成（有合格的样品、完整原始记录），带一套资料报往省局。

其中应注意：

1.上海注册公司申请表要认真填写，是否属于非处方药、是否减免临床。

版本应是最新的（最新的版本很快就会出来，可在SDA网上下载）。

2、现受理权已下放到省局，5日内公司注册处人员告知你资料是否被退审，若没，说明已受理。

二、现场考核、抽样

现场考核（准备好样品、原始记录（含检验记录，批生产记录）、剪刀，胶衣、“信封”等），抽样（仿制药连续三批；

新药一批）后，将药品抽样单、已封好的药品、一套资料报往省所，跟踪药品检验进度，交纳药检费，寄三份检验报告往国家局（省所办理）。

三、拿回省局初审的材料

申请表、现场考核表、省局审查意见表、省局受理通知书

申请表的电子版需由省局的专用邮箱发往SDA。

四、报国家局审评中心

该类申报资料国家局共需要2套完整的及1套第一部分，每套资料需要单独装袋。

1、第一套为原件（全部红章，化学原料药特别注意结构确证的图谱必须要由试验单位加盖红章）。

资料按下列顺序放置：

药品注册申请表（2份）

现场考核表（1份）

省局审查意见表（1份）

受理通知书

软盘1份（可以进行网上提交）

申报资料1套

2、第二套为原件（全部红章，化学原料药结构确证的图谱可不加盖红章）。

药品注册申请表（1份）

3、第三套为复印件

现场考核表（1