VEGF作用机理与应用PPT资料.ppt

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,4,VEGF表达位点,5,VEGF受体分子生物学特性与功能,welcometousethesePowerPointtemplates,NewContentdesign,10yearsexperience,6,三大受体,VEGFR1（Flt-1）VEGFR2（KDR或Flk-1）,增强毛细血管的通透性,促进血管内皮细胞的分裂增殖,VEGFR3（F1t-4）,参与淋巴内皮细胞的增殖,血管内皮细胞,淋巴内皮细胞,7,三个受体都为酪氨酸激酶受体VEGF与受体结合后产生效应的机制：

受体自身磷酸化或二聚化酪氨酸激酶活化底物酪氨酸磷酸化通过磷脂酰肌醇-3-激酶或磷脂酶C-Cy水解磷脂酰肌醇二磷酸产生三磷酸肌醇和甘油三酯刺激钙释放激活蛋白激酶C另外还诱导内皮细胞分泌多种组织蛋白酶，诱导血管生成,KDR和Flt-1,8,图11血管内皮生长因子受体结合及细胞内信号通路。

P13K：

磷酸酰肌醇-3激酶；

AktPKB：

蛋白激酶B；

p38MAPK：

p38有丝分裂原激活蛋白激酶；

MEK：

有丝分裂原及细胞外激酶；

Erk：

细胞外调节激酶。

通过和配体结合，受体发生构想改变，形成同源或异源二聚体，引发受体胞内端酪氨激酶的磷酸化，继而激活一系列的细胞内激酶，介导细胞增殖，迁移及增加血管通透性。

BACK,9,VEGF的血管通透性,通过超微免疫组化定位发现，VEGF能与内皮细胞内的囊泡小体结合，在细胞膜上形成一些允许生物大分子通过的“小孔”，促进生物分子的跨膜转运，以此增加血管通透性。

10,VEGF的相关研究,一、VEGF与缺血性疾病缺氧是促进VEGF分泌的重要因素，在实验中发现，缺氧、贫血情况下能促进心肌、脑、肾等组织器官VEGF的表达。

利用VEGF的促进血管生成作用建立新的循环通路，可有效的改善人体器官及组织供血不足的情况。

Rutanen等通过实验证实，VEGF基因转染明显增强了心脏室壁血管形成，改善了心肌的灌注。

目前已经发展到联合应用细胞治疗和VEGF基因治疗，已证实可有效增强不同的动物模型血管化。

11,二、VEGF与肿瘤,VEGF在人的多种恶性肿瘤中高表达，而且VEGF表达水平与肿瘤组织中的微血管密度成正比。

VEGF促使肿瘤血管的生成，促进肿瘤发生发展，它通过与细胞膜上的特异性受体结合，介导细胞内酪氨酸激酶磷酸化而发挥的一系列的生理功能。

12,肿瘤,非血管肿瘤,血管肿瘤,凋亡率高，体积12mm，呈休眠状态,快速增大，转移,13,抗肿瘤途径,途径,14,针对VEGF设计的抗肿瘤方案,研制人源化中和性抗VEGF抗体,抑制性VEGF与毒素相偶联特异性抑制血管生成,抑制性可溶性VEGF受体,反义VEGFmRNA表达产物的应用,抗VEGF与化疗的联合应用,15,三、VEGF与其他疾病,1.不少缺血性视网膜病引起失明的原因都与视网膜的血管生成有关。

动物实验显示：

把可溶性的VEGFR-1注入玻璃体内，可抑制VEGF-A的活性，从而抑制视网膜的血管生成。

2.VEGF引起的血管增生还体现在类风湿关节炎中，在类风湿关节炎患者的滑膜液细胞中有VEGF的高表达。

3.研究还发现，妊高征组脐静脉血VEGF水平低于正常妊娠组，不过VEGF下调是否与妊高征的原发因素尚待研究。

16,潜在客户分析1,肿瘤方面,胃癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、前列腺癌、口腔恶性肿瘤、大肠癌等等,心血管疾病,心肌缺血、冠心病、缺血性神经疾患、血管闭塞性疾病（VEGF）,17,潜在客户分析2,眼科,缺血性视网膜、糖尿病视网膜病变（VEGF）,风湿,类风湿关节炎的研究,18,潜在客户分析3,妇产科,VEGF抑制剂可用于治疗严重妇产科疾病（中、重度子宫内膜异位）,创伤修复,外科,19,应用情况,VEGF的单克隆抗体如Bevacizumab,抗VEGF药物Avastin（美国基因泰克）,酪氨酸激酶抑制剂索拉菲尼（sorafenib）和苏尼替尼（sunitinib），目前以噻吩幷吡啶为基本结构的VEGFR2抑制剂正在研究中,20,应用情况,.针对VEGF/VEGFR2的核酸药物：

RPI-4610,21,Thankyou!