药物化学期末整理 2教学内容Word文件下载.docx

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1、简述经典的H1受体拮抗剂的构效关系

答：

经典的H1受体拮抗剂结构类似，可用以下通式表示：

Ar1（Ar2）X-C-C-NR1R2

⑴Ar1为苯环、杂环或取代杂环，Ar2为另一个芳环或芳甲基，Ar1和Ar2可桥连成三环类化合物。

Ar1和Ar2的亲脂性及它们的空间排列与活性相关。

⑵NR1R2一般是叔胺，也可以是环系统的一部分，常见的是二甲氨基和四氢吡咯基。

⑶X是sp2或sp3杂化的碳原子，氮或连氧的sp3碳原子与二碳短链相接，形成连接部分。

（4）叔胺与芳环中心的距离一般为50-60nm。

（5）已知很多药物光学和几何异构体抗组胺活性不同，但看不出准确的立体化学依赖关系。

2、简述H2受体拮抗剂的构效关系

（1）碱性基团取代的呋喃环、噻唑环置换咪唑环，得到优良的H2受体拮抗剂。

咪唑环上的甲基取代都会增强活性。

呋喃环取代基和侧链位置以2，5位取代最佳。

噻唑环的甲基取代导致活性下降。

（2）位于桥链的另一端应是平面极性的基团。

通常具有胍或脒基样的1，3-脒系统结构。

（3）这两个组成部分是通过一条曲挠旋转的柔性链联接起来。

链的长度为4个原子。

第十二章、作用于肾上腺素能受体的药物

一、名词解释：

1、肾上腺素能激动剂：

是一类使肾上腺素能受体兴奋，产生肾上腺素样作用的药物，且其化学结构均为胺类，故又称为拟交感胺或儿茶酚胺。

2、肾上腺素能拮抗剂：

是一类能与肾上腺素能受体结合，而无或极少内在活性，不产生或较少产生肾上腺素样作用，却能阻断肾上腺素能神经递质或肾上腺素能激动剂与受体结合，从而拮抗其作用的药物。

3、自动氧化：

具有儿茶酚胺类结构的肾上腺素能激动剂都有两个邻位酚羟基，苯环上电子密度高，极易自动氧化成邻醌，进而环合、聚合而呈色。

二、结构、名称、药理作用

1、去甲肾上腺素2、肾上腺素3、多巴胺4、异丙肾上腺素5、沙丁胺醇6、麻黄碱

7、普萘洛尔

三、简答题：

1、简述苯乙胺类肾上腺素能激动剂的构效关系

⑴具有苯乙胺的母体结构。

⑵苯环上羟基可显著地增强拟肾上腺素作用，3，4-二羟基化合物比含一个羟基的化合物活性大。

（3）侧链的β羟基是与受体复合时形成氢键的有利条件。

β羟基相连碳原子的立体构型与活性有关，R构型具有较大的活性。

⑷侧链氨基上被非极性烷基取代时，基团的大小对受体的选择性有密切关系。

在一定范围内，取代基愈大，对β受体选择性也愈大；

相对地对α受体的亲和力愈小。

但氨基上必须保留一个氢未被取代。

⑸在乙醇胺侧链的α碳原子上引入甲基，阻碍单胺氧化酶（MAO）对氨基的氧化代谢脱氨，故有时可延长作用时间。

2、简述儿茶酚胺类拟肾上腺素药的化学不稳定性

以去甲肾上腺素为例，去甲肾上腺素分子结构中具有儿茶酚胺结构，遇光或空气易被氧化变质生成红色色素，并可进一步聚合成棕色多聚体。

在酸性介质中，酚羟基与质子形成氢键，不易变成苯氧负离子而还原性减弱；

在碱性介质中，则苯氧负离子增多使自动氧化加快；

金属离子可催化该氧化反应；

温度高，氧化速度快，应避光保存及避免与空气接触。

在pH6.5的缓冲液中加碘液，氧化生成去甲肾上腺素红，用硫代硫酸钠使碘色消退，溶液呈红色。

去甲肾上腺素水溶液室温放置后可发生消旋化而降低效价，在加热或酸性（pH4）条件下，消旋速度更快。

3、简述肾上腺素的化学不稳定性

本品为白色或类白色结晶性粉末，在水中极微溶解，乙醇、氯仿、乙醚、脂肪油中不溶；

无机强酸或强碱溶液中易溶，氨溶液或碳酸钠溶液中不溶，饱和水溶液显弱碱性反应。

在中性或碱性水溶液中不稳定，遇碱性肠液能分解，故口服无效。

与空气或日光接触易氧化成醌，进而聚合成棕色多聚体而失效。

本品水溶液加热或室温放置后可发生消旋化而降低效用。

尤其在酸性pH<

4情况下，消旋速度更快。

对酸、碱、氧化剂和温度的敏感性、不稳定性是儿茶酚胺类药物的化学通性。

4、举例说明侧链氨基的取代对拟肾上腺素药构效关系的影响

侧链氨基上烷基取代基的大小对受体的选择性有密切关系。

在一定范围内，N-取代基越大，对β受体选择性也越大，相对地对α受体的亲和力就越小。

但氨基上必须保留一个氢未被取代。

例如去甲肾上腺素对β2无作用，为α受体激动剂；

肾上腺素对α和β均有激动作用；

异丙肾上腺素对β受体有强大的激动作用；

而沙丁胺醇等则为选择性的β2激动剂。

N-烷基的引入导致对β受体的结合力增强是由于配基中N-烷基与β2受体可发生有利的结合。

即：

（1）侧链氨基被非极性烷基取代时，基团的大小对受体的选择性有密切关系。

（2）在一定范围内，N-取代基愈大，对β受体亲和力愈强；

（3）当N被大于叔丁基的基团取代时，则表现α1受体拮抗活性；

（4）N,N－双烷基取代，活性下降，毒性增大。

四、合成：

1、以儿茶酚为主要原料合成肾上腺素

2、以萘酚为主要原料合成普萘洛尔

第十三、四章、抗高血压药和利尿药、心血管药

1、强心药：

加强心肌收缩力，用于治疗充血性心力衰竭（CHF）的药物，又称正性肌力药。

2、ACEI：

血管紧张素转化酶抑制剂，用于治疗高血压和心力衰竭的一类药物，主要通过抑制肾素-血管紧张素系统引起血管舒张，降低外周动脉血管阻力，还有轻度使尿钠排泄增多作用；

对心率和心肌收缩力无影响。

3、钙拮抗剂：

钙通道阻滞剂是一类能在通道水平上选择性地阻滞Ca2＋经细胞膜上钙离子通道进入细胞内，减少细胞内Ca2+浓度，使心肌收缩力减弱、心率减慢、血管平滑肌松弛的药物。

钙通道阻滞剂有选择性和非选择性两大类。

4、钙敏化药：

能增强肌纤维丝对Ca2＋敏感性的药物，可直接提高心肌收缩蛋白对Ca2＋的敏感性，在不增加细胞内钙离子浓度的情况下提高心肌收缩力。

1、硝酸甘油2、硝苯地平3、氢氯噻嗪4、氯贝丁酯5、烟酸6、地尔硫卓7、维拉帕米

1、抗心绞痛药的分类及各类药物的主要作用机理

答

（1）硝酸酯及亚硝酸酯类，在平滑肌细胞及血管内皮细胞中产生NO而舒张血管；

（2）钙拮抗剂，抑制细胞外钙离子内流，使心肌和血管平滑肌细胞缺乏足够的钙离子，导致心肌的收缩力减弱，心率减慢，同时，血管松弛，血压下降，因而减少心肌作功量和耗氧量；

（3）β受体阻断剂，阻断儿茶酚胺，减慢心率，减弱心肌收缩力，从而减少耗氧量，缓解心绞痛。

2、简述二氢吡啶类钙拮抗剂的构效关系和研究趋势

答:

这类化合物的结构和活性关系一般要求如下：

（1）1，4-二氢吡啶环为必要，如氧化为吡啶，作用消失。

（2）二氢吡啶的氮原子上不宜有取代基。

（3）二氢吡啶的2，6位以低级烃为最适宜的取代基。

（4）C3，5－位取代基为酯基是必要的。

如换为乙酰基或氰基则活性大为降低。

（5）C4为手性时有立体选择作用。

（6）4位的取代苯基以邻、间位取代为宜。

3、抗心律失常药分为哪几类？

举例说明

（1）Ⅰ类（钠离子通道阻断剂），这类药根据药理作用可进一步细分成ⅠA，ⅠB，ⅠC三类。

ⅠA类如奎尼丁，ⅠB类如利多卡因，ⅠC类如氟卡尼。

（2）Ⅱ类（β-受体阻滞剂），其代表药物为普萘洛尔。

（3）Ⅲ类（钾离子通道阻断剂）。

胺碘酮是这类药物的代表。

（4）Ⅳ类为钙拮抗剂，如维拉帕米。

4、简述ACEI的作用机理及构效关系

作用机理：

（1）抑制ACE，即抑制血管紧张素Ⅱ的生成而起作用；

（2）通过交感神经系统及醛固酮分泌而发生间接作用；

（3）减少缓激肽的降解。

构效关系：

（1）含巯基、羧基、磷酸基等锌结合基团，以巯基活性最高，但有副作用，酯化后可降低。

（2）L-脯氨酸换成D构型，活性大大降低。

用苯丙氨酸或碱性氨基酸置换，可保留活性。

（3）巯基和脯氨酸之间的-CH2CH（CH3）-骨架被-CH=CH-取代，活性降低。

（4）羧基必须，脯氨酸的羧基酯化后脂溶性增加，利于吸收，作用时间延长；

羧基被酯基、酮基、酰胺基、-PO3H2等取代，活性有所减弱。

（5）五元环引入双键后成平面环，仍保持活性；

环上3位引入亲脂性基团可增加活性，延长作用时间。

5、强心药的分类及各类药物的主要作用机理

（1）强心苷机理：

选择性地作用于心脏，增强衰竭心脏的收缩力，增加心输出量。

能抑制Na+/K+-ATP酶，阻止Na+主动泵出膜外，细胞内的Na+增加，兴奋Na+-Ca2+交换系统，促进Na+外流和Ca2+内流，细胞内的Ca2+增加，心肌收缩力增强。

如：

地高辛

（2）β-受体激动剂机理：

兴奋β1受体可间接激活腺苷环化酶，使ATP转化为cAMP的水平，促进Ca2+进入心肌细胞膜，从而增强心肌收缩力。

多巴胺

（3）磷酸二酯酶峰抑制剂机理：

能选择性地抑制心肌细胞中的PDE，使cAMP降解为5’-AMP的过程受阻，细胞内的cAMP的含量增加，细胞内的Ca2+浓度增加，从而使心肌收缩力增强。

米力农

（4）钙敏化药机理：

伊索马唑

四、合成

1、硝苯地平2、氢氯噻嗪3、氯贝丁酯4、硝酸异山梨酯

第十五章、甾体激素药物

一、结构、名称、药理作用

1、己烯雌酚2、甲睾酮3、雌二醇4、黄体酮5、睾酮

二、简答

1、简述雌激素的结构的特征。

并比较炔雌醇和雌二醇的结构，为什么前者比后者稳定，口服有效？

（1）雌激素的骨架特征是A环为芳香环，没有C10角甲基；

3-位上均有一个酚羟基，在17位必须具有含氧功能团，以C17β-羟基效力最强。

（2）炔雌醇比雌二醇在17位增加了乙炔基，此时，17位羟基由仲醇变成叔醇，增加了C17-OH的空间位阻，使叔醇较难氧化，增加了稳定性，延长了时效，所以口服有效。

2、黄体酮为内源性生物活性物质，作用强，但在体内易代谢失活，试述黄体酮的体内代谢途径。

并讨论如何对其进行结构改造，以寻找具有口服活性的孕激素。

雌二醇体内代谢途径主要在17位羟基氧化成羰基生成雌酮和16α位羟基化生成雌三醇失活。

因此，将雌二醇的17β羟基成酯，做成雌二醇的前药，在体内缓慢水解释放出雌二醇而发挥作用。

也可在17α位引入乙炔基，增加位阻，阻止16α羟基化酶对16位的羟基化，从而得到具有口服活性的药物。

3、糖皮质激素氢化可的松如何进行结构改造来提高抗炎活性并降低副作用。

（1）在醋酸氢化可的松分子中引入C1,2-双键，其抗炎活性增大4倍，不增加钠潴留作用。

（2）6α－引入甲基或氟，可阻止6位的氧化代谢，增强活性约10倍，如氟轻松。

引入9α-F的同时，在C16引入羟基并与C17α-羟基一道制成丙酮的缩酮，C6引入卤素，可抵消9α-氟代增加钠潴留作用。

（3）为稳定17β－酮醇侧链，引入16－甲基，阻碍17位氧化代谢，增强活性，显著降低钠潴留副作用，如地塞米松。

（4）21位酯化，形成前药，可增加药物口服吸收率。

4、讨论糖皮质激素的构效关系

（1）整体分子的构效关系：