粪菌移植在肝病领域的应用全文Word格式.docx

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在抗生素大量使用的今天，肠道菌群失调非常普通。

16SrRNA基因以及下一代测序技术的进展可以明确许多肠内和肠外疾病肠道菌群失调情况。

目前发现肠道菌群的变化与炎症性肠病（IBD）、肥胖症、心血管疾病、孤独症、帕金森、关节炎和多发性硬化症等肠内外疾病有关。

在医学上治疗肠道菌群失调及其导致的疾病长期以来一直是一个非常棘手的临床医学难题。

把正常人的粪便植入患者的肠道，使其肠道微生物恢复正常，或许能终止各种因肠道菌群失调导致的疾病进展并改善疾病的预后。

这种把健康人肠道的良好的菌群植入患者肠道的治疗手段，被称为粪便微生物群移植（fecalmicrobialtransplantation，FMT）。

在临床实践中，肝肠轴调节肠道菌群在治疗和预防肝脏疾病中发挥重要作用，FMT正成为肝脏疾病中不可替代的重要治疗。

研究证实，通过FMT调节肠道菌群在多种不同类型的肝脏疾病中都有一定疗效，目前在持续探索中。

二、粪菌移植在肝脏疾病中的应用

1.慢性乙型肝炎病毒感染

全球有超过2.4亿的乙型肝炎病毒携带者。

慢性乙型肝炎特别是HBeAg阳性的患者发生肝硬化、肝癌的风险较大。

目前治疗慢性乙型肝炎的药物主要包括聚乙二醇化干扰素和核苷（酸）类似物。

肠道菌群在确定宿主获得性免疫应答并清除各种病原体中发挥重要作用。

研究表明，肝脏Kupffer细胞暴露于革兰阴性菌来源的脂多糖，通过TLR-4途径，可诱导T细胞耐受。

在小鼠模型中，细菌CpG-DNA能够通过TLR-9途径使肝脏HBV特异性细胞毒性CD8+T细胞扩增，从而清除HBV慢性感染。

这些都是肠道菌群与乙型肝炎进展之间存在潜在联系的证据。

实际上，目前已经注意到在乙型肝炎患者中肠道菌群失调，特别是多样性下降这一现象。

这一证据表明通过FMT改变肠道菌群可能有益于治疗HBV感染。

厦门大学附属中山医院报道了FMT治疗乙肝病毒感染的研究。

18例接受以恩替卡韦或替诺福韦为基础的抗病毒治疗且持续HBeAg阳性超过3年的患者，在继续抗病毒治疗基础上，根据患者意愿分别接受FMT（5例）或单独继续抗病毒治疗（13例）。

与基础水平相比，FMT组患者的HBeAg滴度显著下降，HBeAg滴度在每一次FMT后均逐渐下降，其中两例患者在1次FMT治疗后达到了HBeAg清除，1例患者在两次FMT治疗后达到了HBeAg清除，同时FMT组患者的肠道菌群发生了显著变化。

与之相反，对照组没有一例患者达到HBeAg清除。

该研究是支持FMT可能成为HBeAg持续阳性慢性乙肝病毒携带者治疗手段的第一个证据，未来需要进一步的大型研究加以证实。

2.肝性脑病

肝性脑病（HE）是终末期肝病的常见并发症，其与患者的死亡率相关。

肠道产氨的细菌是肝性脑病发病因素之一。

目前这些患者的主要治疗方法包括使用肠道抗生素、乳果糖和益生菌调节肠道菌群。

此外，HE的发生与肠道菌群紊乱相关。

2016年一篇个案报道详细介绍了FMT在治疗HE中的应用，一例57岁1~2度肝性脑病的患者连续接受5周的FMT治疗（每周1次），治疗4周后，他的精神状态恢复到正常水平，这与肠道菌群组成的显著变化相关。

这篇报道将促使我们对HE患者进一步进行FMT治疗的随机对照研究。

BajajJS等对复发性HE患者进行了一项开放随机对照临床研究，研究选取门诊肝硬化患者，FMT组患者接受5天的广谱抗生素预处理，然后接受来自同一供体的粪菌灌肠，之后随访5个月。

结果表明，10名常规治疗患者肝性脑病进一步进展，FMT组的10名患者认知得到改善。

此外，FMT组肠道菌群的多样性和有益菌均明显增加，而常规治疗组肠道菌群在整体上保持不变，该研究证明选取合适的供体对HE患者行FMT治疗是安全有效的。

3.代谢综合征及非酒精性脂肪肝

代谢综合征是指多种代谢异常的病理状态，包括向心性肥胖、高血压和血脂异常及脂肪肝等。

已经有多项研究报道了动物模型中肠道菌群在内分泌疾病发病机制中的重要性，肥胖人群肠道菌群组成的变化也有所报道。

依赖肠道菌群调节的肠道上皮细胞通透性的改变、胆汁酸生成和全身免疫反应可能与代谢综合征发病有关。

事实上，儿童早期使用抗生素与以后肥胖的发生相关。

一项随机双盲、安慰剂对照临床研究表明，与采用自体粪菌FMT组相比，用体瘦者供体提供的粪菌行FMT治疗6周后，9例患者胰岛素敏感性改善、肠道微生物多样性增加、短链脂肪酸增加，并发现一些受体粪便菌群的改变在FMT后3个月仍持续存在，这说明FMT也具有改变没有明显肠道菌群失调疾病患者肠道菌群的能力，如IBD或艰难梭菌感染（CDI）。

该结果表明，FMT可能为这些患者提供进一步的治疗措施，但需大量的研究来验证这种可能性。

三、微生物群移植研究中的热点问题

1.微生物群移植除了重建肠道菌群，还有什么生物学效应？

粪便由75%的水和25%的固体物组成。

而大部分固体物质是有机物，包括活的或死亡的微生物细胞、古细菌、真菌、病毒、结肠上皮细胞、原生生物和代谢物等。

其中，细菌占粪便固体物质的25%~54%，占粪便总质量的6.3%~13.5%，说明细菌在肠道环境中扮演着重要角色。

研究人员发现，从毛螺菌科细菌分离出的单菌落和不产毒的艰难梭菌孢子，均可明显降低肠道内产毒素的艰难梭菌数量。

这给利用细菌治疗相关疾病带来了一定启示。

相比于粪便中的其它成分，病毒受到的关注则较少。

值得一提的是，粪便中的病毒-细菌比只有0.13，与其它自然环境中1.4-160的比例相差较大。

这说明粪便中的病毒大多较为温和。

一项宏基因组研究显示，粪便中的温和噬菌体能够起到控制病原体的作用，从而维持肠道的稳态。

而且，另一项研究显示，人群肠道中的某些噬菌体可能是高度保守的。

目前，研究人员正在积极考虑噬菌体对人类健康的影响，相应的疗法也在尝试之中。

古细菌和真菌也是粪便的重要成分。

产甲烷菌是肠道中重要的厌氧生物，白色念珠菌则是肠道内最常见的真菌之一。

事实上，在健康人的肠道内，白色念珠菌与细菌保持着竞争共生，然而当平衡被打破时，则会导致一系列问题。

真菌往往能够通过肠上皮细胞的屏障，诱发炎症，导致疾病。

在未来的研究中，古菌和真菌的功能将成为研究重点。

人类结肠上皮细胞构成了肠道内的物理屏障，但当它们大批死亡时，隔离粪便和人体的功能也就随之分崩离析了。

此外，免疫球蛋白A（IgA）也是肠道的第一道防线。

病理学研究表明，分泌IgA的肠细胞与不分泌IgA的肠细胞相比，能有效抑制艰难梭菌的繁殖。

此外，肠道细菌可以将纤维素转化成短链脂肪酸。

这些短链脂肪酸在抗炎、诱导T细胞生成等方面作用显著。

事实上，粪便中很大一部分就是纤维素，它对肠道菌群的多样性有着重要意义。

如此说来，细菌并不是粪便移植中唯一起作用的成分。

粪便复杂的成分及其相互作用还有待进一步探索，而研究结果势必将对相应的疗法起到至关重要的推动作用。

目前，Seres开发的代号为SER-109的微生物药物的临床试验以惨败告终。

这也许是因为他们没有弄对不同微生物的比例，但有没有可能是因为他们忽略了粪便中的其它成分？

FMT已经显示出在减轻一些难治性疾病症状方面的作用，如IBS、结肠袋炎、精神疾病、肥胖、胰岛素抵抗以及自身免疫性疾病。

但该领域的大多数研究是个案报道、病例分析和队列研究，虽然这些研究结果证明FMT很有前途，并在一定程度上提供了概念证明，但这些研究并没有提供足够强有力的证据来更加规范地实施FMT。

为了确定FMT的真正价值并更好地了解其作用机制、长期安全性和最佳的移植途径，需要在上述每种情况下进行随机对照试验。

众所周知，除了细菌、病毒之外，像噬菌体等人体肠道的其他组分在维持健康和疾病进展方面也是发挥重要作用的，应该进行广泛的研究。

目前很多临床试验正在进行中，在它们以及未来更多研究的帮助下，医学界有望能够评估FMT在各种临床情况下的真正价值，并研究FMT的其他适应证，包括像疲劳综合征等与肠道菌群失调或改变相关，利用抗生素、益生菌或其他形式的调节胃肠道菌群治疗有效的疾病，以及直接由细菌引起的疾病。

此外，还应该研究可能与细菌抗原成分和功能相关的免疫介导性疾病和自身免疫性疾病。

在不久的将来，通过检测微生物相关的最终产物对全身和粪便代谢进行分析，可以发现与肠道菌群相关的其他疾病。

FMT也可在一些人群中用作预防措施，例如与几种特定微生物相关的结直肠癌风险较高的患者以及接受多种抗生素治疗的儿童。

这类似近期尝试的将剖腹产的新生儿立即暴露于母亲的阴道微生物群以在肠道中建立自己的天然微生物群的观点。

FMT有在包括严重免疫功能低下的患者中应用的骄人的安全记录，加上其与其他治疗方案相比的潜在成本效益，将有助于促进对该领域的广泛研究。

通过FMT将可以预防和治疗越来越多的疾病。

2.微生物群移植的供体不同，疗效是否有差别

在IBS的研究中，发现接受富含双歧杆菌的供体，治疗成功率更高，但是入组患者仅10例，其中6例有效，4例无效，对6例有效的患者的供体进行研究，发现其双歧杆菌含量要高于4例无效患者的供体。

在代谢综合征的研究中发现，移植了特定供体粪便的患者，其胰岛素敏感性有更显著的增强，也就是说仅有少数供体的粪便对患者的代谢起作用，而其他的供体并无类似的结果。

同样地，通过粪菌移植治疗IBD的研究也得到了类似的结论，来自特定供体的粪便对患者有更明显的治疗效果。

这似乎说明了供体还是有区别的。

但是在艰难梭菌的研究中则得到完全不一样的结果。

研究者分析了2014年1月至2016年4月期间在美国267个医疗中心接受FMT治疗CDI的患者数据。

他们收集了关于CDI疾病类型、FMT移植方式以及医生报告的临床结果的信息，并将它们与单独的粪便供体联系起来。

然后，计算总体和每位供体的有效率。

最终确定了51名供体，他们的粪便被用来治疗2050例CDI患者。

比较每个供体的个体治愈率时，他们发现有一个供体“供体X”，其粗略有效率约为70%，而平均供体治愈率为85.3%（P＝0.007）。

他们观察了供体的微生物多样性，发现这些供体的α多样性略高于其他供体的平均值，但是不显著。

与其他供体相比，这个供体的微生物群没有什么不同。

进一步查看临床数据并控制CDI疾病类型、分娩方式和医疗保健设施时，研究人员发现供体X在预测CDI的临床结果方面不再具有统计学意义。

3.微生物群移植的安全性问题

有关粪菌移植安全性评估仍处于起步阶段，目前尚未形成共识，仍待更多深入研究。

多项研究报告了FMT在包括儿童、老年人和免疫抑制患者等各种人群中的安全性。

然而，有2例通过上消化道进行FMT发生严重误吸的报告，但是标准化的实施FMT时这一并发症极少发生。

此外，FMT供体的选择必须考虑供体的身体状况，有报道称，来自健康但超重供体的粪菌行FMT后，受体的体重明显增加。

来源于供体的产甲烷细菌加重了IBS腹胀和便秘症状。

2019年6月美国FDA发布一名患者因研究性粪便微生物群移植而感染产超广谱β内酰胺酶大肠杆菌而死亡。

进一步对供体的粪便进行检测发现了产超广谱β内酰胺酶的大肠杆菌，这表明，粪便微生物群移植有潜在的细菌感染的风险。

为减少副作用的发生，应进一步建