医疗器械临床试验设计指导原则Word文件下载.docx

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可采取多种方法实现确认过程，包括同品种产品的临床数据、模拟临床使用的功能试验（如利用离体动物组织模拟测试高频血管闭合设备的凝血功能，利用髋关节磨损试验机模拟测试髋关节假体的磨损性能等）、模型实验（如在人体下消化道模型中模拟插入电子下消化道内窥镜，以观察腔道内图像质量以及内窥镜的操控性能等）、动物实验（如将骨修复材料植入骨缺损动物模型中，观察其介导骨长入和自身降解特征的实验等）、体外诊断设备的比较研究试验以及临床试验等。

按照保障受试者权益、保障实验动物福利的原则，上述确认方法的选择和开展顺序应恰当。

临床试验的目的是为临床评价提供临床数据，综合考虑产品的非临床研究（如文献研究、性能研究、模拟临床使用的功能实验、模型实验、动物实验、体外诊断设备的比较研究试验等）数据，以评价产品的临床受益是否大于风险，产品的风险在现有技术水平上是否已得到合理控制，同时为临床医生和患者对器械使用的临床环境和方法提供重要信息。

需考虑开展临床试验的产品包括但不限于下列情形：

（一）尚未在境内外批准上市、安全有效性未经医学证实的新产品；

（二）通过非临床研究难以确认产品临床使用的有效性和/或安全性。

（三）对于器械的工作原理、作用机理、适应证、临床疗效、不良反应等方面，目前尚不明确或存在争议的治疗类产品。

例如植入式胃刺激器及电极导线，利用植入胃的电极与皮下部位的脉冲发生器对胃进行刺激以达到减肥或治疗糖尿病的作用,其工作原理、作用机理、适应证、临床疗效、不良反应等方面均不明确。

例如含银盐敷料，在人体内的作用机理、不良反应尚无定论。

（四）器械的部分性能通过参与人体代谢的方式获得，或者器械在体内被吸收，且尚无公认的非临床研究方法可进行恰当模拟的情形。

例如生物可吸收支架，在血管重建过程中可逐步被吸收，尚无公认的非临床研究方法可进行恰当模拟，故需要考虑开展临床试验。

例如经抗生素浸渍的脑室导管，其辅助抗菌或抗细菌定殖作用仅由体外实验证明，不能完全模拟人体颅内环境以及国内常见感染菌种等微生物大环境，因此，其辅助抗菌或抗细菌定殖作用、可能产生的不良事件需临床试验进行确认。

例如腹腔、盆腔外科手术用防粘连产品，非临床研究不能模拟产品在人体内的使用效果和吸收效果，需考虑开展临床试验。

（五）对于产品设计和制造工艺复杂、仿制一致性难以确认的高风险医疗器械，例如粒子治疗设备、植入式心脏起搏器等，若申请人尚无同类产品在中国批准上市，需考虑开展临床试验。

三、医疗器械临床试验的设计原则和特点

临床试验是以受试人群（抽样）为观察对象，观察试验器械在正常使用条件下作用于人体的效应，以推论试验器械在预期适用人群（总体）中的效应。

由于医疗器械的固有特征，其试验设计亦有其自身特点。

（一）临床试验目的

临床试验应有明确的试验目的。

临床试验目的决定了主要评价指标的选择、临床试验设计类型和比较类型，从而影响临床试验样本量。

申办者可综合分析试验器械特征、非临床研究情况、同类产品上市情况和临床表现等因素，设定临床试验目的。

将临床试验设置不同目的的情形举例如下：

1．当试验器械的安全性已通过非临床研究得以基本确认，临床试验目的可设置为确认产品的有效性，同时观察产品的安全性。

例如，MRI、CT等影像类设备的试验目的可设置为评价产品的图像质量。

例如，透析浓缩物通常为原料药或药用辅料进行简单物理混合而成，溶解后通过离子交换与人体作用，透析液不直接进入人体，对于成熟配方，其安全性已较为稳定。

该产品临床试验目的为确认其有效性（主要评价指标为反映其有效性的复合指标），同时观察其安全性。

2、当试验器械的有效性已得到基本证实，临床试验目的可设置为确认产品的安全性，同时观察产品的有效性。

以乳房植入体为例，临床试验通常选择并发症发生率（如包膜挛缩率、植入体破裂率）作为主要评价指标，试验目的为确认产品的安全性，观察产品的有效性。

3．当已上市器械增加适应证时，临床试验目的可设置为确认试验器械对新增适应证的有效性。

例如，止血类产品在已批准适用范围（如普通外科、妇产科等）的基础上，增加眼科、神经外科、泌尿外科使用的适应证。

4．当已上市器械使用人群发生变化时，临床试验目的可设置为确认试验器械对新增使用人群的有效性。

例如膜式氧合器产品，在原批准适用范围的基础上新增体重≤10kg的适用人群。

例如治疗类呼吸机在已批准的适用于成人的基础上新增适用于儿童的适用范围。

5．当已上市器械发生重大设计变更时，可根据变更涉及的范围设置试验目的。

例如冠状动脉药物洗脱支架平台花纹设计发生改变时，临床试验目的可为评价变化部分对于产品安全性和有效性的影响；

6．当已上市器械的使用环境或使用方法发生重大改变时，试验目的可设置为对使用环境和使用方法的确认。

例如：

已上市的植入式心脏起搏器通常不能兼容核磁共振检查，如申请兼容核磁共振检查，其临床试验目的可设置为对兼容核磁共振检查相关的安全有效性进行确认。

对于进入创新医疗器械特别审批程序的产品，建议申请人充分利用产品注册申请受理前沟通路径，就临床试验设计与医疗器械技术审评中心进行充分沟通。

（二）器械临床试验设计需考虑的特殊因素

由于器械的固有特征可能影响其临床试验设计，在进行器械临床试验设计时，需对以下因素予以考虑：

1．器械的工作原理

器械的工作原理和作用机理可能与产品性能/安全性评价方法、临床试验设计是否恰当相关。

2．使用者技术水平和培训

部分器械可能需要对使用者进行技能培训后才能被安全有效地使用，例如手术复杂的植入器械。

在临床试验设计时，需考虑使用器械所必须的技能，研究者技能应能反映产品上市后在预期用途下的器械使用者的技能范围。

3．学习曲线

部分器械使用方法新颖，存在一定的学习曲线。

当临床试验过程中学习曲线明显时，试验方案中需考虑在学习曲线时间内收集的信息（例如明确定义哪些受试者是学习曲线时间段的一部分）以及在统计分析中报告这些结果。

如果学习曲线陡峭，可能会影响产品说明书的相关内容和用户培训需求。

4．人为因素

在器械设计开发过程中，对器械使用相关的人为因素的研究可能会指导器械的设计或使用说明书的制定，以使其更安全，更有效，或让受试者或医学专业人事更容易使用。

（三）临床试验设计的基本类型和特点

1.平行对照设计

随机、双盲、平行对照的临床试验设计可确保临床试验影响因素在试验组和对照组间的分布趋于相似，保证研究者、评价者和受试者均不知晓分组信息，避免了选择偏倚和评价偏倚，被认为可提供最高等级的科学证据，通常被优先考虑。

对于某些医疗器械，此种设计的可行性受到器械固有特征的挑战。

（1）随机化

随机化是平行对照临床试验需要遵循的基本原则，指临床试验中每位受试者均有同等机会（如试验组与对照组病例数为1：

1的临床试验设计）或其他约定的概率（如试验组与对照组病例数为n：

1的临床试验设计）被分配到试验组或对照组，不受研究者和/或受试者主观意愿的影响。

随机化保障试验组和对照组受试者在各种已知和未知的可能影响试验结果的基线变量上具有可比性。

部分医疗器械的临床试验采用非随机设计，可能造成各种影响因素在组间分布不均衡，降低试验结果的可信度。

即使通过协变量分析对已知影响因素进行校正，仍存在未知影响因素对试验结果产生影响的可能。

非随机设计并不减少临床试验的受试者风险及申办方成本，从风险受益的角度，通常不推荐非随机设计。

如果申办方有强烈的理由认为必须采用非随机设计，需要详述必须采用该设计的理由和控制选择偏倚的具体方法。

（2）盲法

由于知晓分组信息，研究者可能在器械使用过程中选择性关注试验组，评价者在进行疗效与安全性评价时可能产生倾向性，受试者可能受到主观因素的影响。

部分试验未设置独立的评价者，研究者和评价者为同一人担任。

盲法是控制临床试验中因“知晓分组信息”而产生偏倚的重要措施之一，目的是达到临床试验中的各方人员对分组信息的不可知。

根据设盲程度的不同，盲法分为完整设盲、设盲不完整和非盲（开放）设计。

在完整设盲的临床试验中，受试者、研究者、评价者对分组信息均应处于盲态。

例如用于四肢和脊柱非结构性植骨的骨填充材料，可通过试验设计实现对受试者和评价者设盲，当试验产品和对照产品具有相同的外观和规格时，可通过屏蔽包装和标签实现对研究者设盲，从而实现完整设盲。

受试者、研究者和评价者中的一方不处于盲态时，为设盲不完整。

开放性临床试验中，所有人员都可能知道处理信息。

在很多情形下，基于器械和相应治疗方式的固有特征，完整设盲是不可行的。

当试验组治疗方式（含器械）与对照组存在明显差异时，难以对受试者、研究者设盲。

当试验器械与对照器械存在明显不同时，难以对研究者设盲，例如膝关节假体，试验产品和对照产品的外观可能存在明显不同，且植入物上有肉眼可见的制造商激光标记。

例如血管内金属支架，因支架具体结构、花纹不同，难以对研究者设盲。

当试验器械形态与对照器械存在明显不同且主要评价指标来自影像学数据时，难以对评价者设盲，例如骨科内固定产品，其在X线、CT影像学图片中完整显影，而临床试验主要评价指标通常包括影像学数据（如术后24周骨折部位正侧位X线片上骨折间隙模糊或消失，或者正侧位X线片上可见连续性骨痂越过骨折线），因此，该类产品临床试验难以对评价者设盲。

例如生物可吸收支架，当对照产品为金属支架时，由于生物可吸收支架平台发生降解，评估晚期管腔丢失指标（该指标以影像学方式评价）时难以对评价者设盲。

申办方需要对设盲不完整或开放性试验设计的理由进行论述，详述控制偏倚的具体方法（如采用可客观判定的指标以避免评价偏倚，采用标准操作规范以减小操作偏倚等）。

（3）对照

对照包括阳性对照和安慰对照（如假处理对照、假手术对照等）。

阳性对照需采用在拟定的临床试验条件下疗效肯定的已上市器械或公认的标准治疗方案。

选择阳性对照时，优先采用已上市同类产品。

如因合理理由不能采用已上市同类产品，可选用尽可能相似的产品作为阳性对照，其次可考虑标准治疗方案。

人工颈椎间盘假体开展临床试验时，如因合理理由不能采用已上市同类产品，可选择临床广泛使用的、对相应适应证的疗效已得到证实并被公认的产品。

治疗良性前列腺增生的设备在没有同类产品上市的情形下，可采用良性前列腺增生症的标准治疗方案（经尿道前列腺电汽化术）作为对照。

在试验器械尚无相同或相似的已上市产品或标准治疗方案时，若试验器械的疗效存在安慰效应，试验设计需考虑安慰对照，此时，尚需综合考虑伦理学因素，例如用于缓解疼痛的物理治疗类设备。

2.配对设计

对于治疗类产品，常见的配对设计为同一受试对象的两个对应部位同时接受试验器械和对照治疗，试验器械和对照治疗的分配可进行随机设计。

该设计主要适用于器械的局部效应评价，具有一定的局限性。

例如，对于面部注射用交联透明质酸钠凝胶的临床试验，配对设计在保证受试者基线一致性上比平行对照设计具有优势，但试验中一旦发生系统性不良反应则难以确认不良反应与试验器械或对照器械的相关性，且面部左右侧局部反应的互相影响需要进行排除。

对于诊断类产品，若试验目的是评价试验器械的诊断可靠性，常见的配对设计为同一受试者/受试样品同时采用试验器械和金标准方法来进行诊断。

3.交叉设计

在交叉设计的临床试验中，每位受试者或每例样品按照预先确定的排列顺序，在不同时间接收两种或两种以上的治疗（或诊断测试）。

当一种治疗（或诊断测试）的影