ACE抑制剂的规范化应用ESC专家共识Word文档格式.docx
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Ⅱb级
证据/意见不能肯定其有用/有效
Ⅲ级*
证据或普遍认为，该治疗无用/无效，某些病例中可能有害
*欧洲心脏病学会认为，不应采用Ⅲ级的推荐内容
表35-2证据水平的分级
A
证据来自多项随机临床试验或多项汇总分析
B
证据来自一项随机临床试验或多项非随机研究
C*
专家意见的汇总和（或）证据来自小规模研究
第一节药理学
一、定义
ACE抑制剂竞争性地抑制ACE。
ACE是一种非特异的酶，涉及多种短肽类物质的代谢，包括使血管紧张素Ⅰ转换成血管紧张素Ⅱ。
血管紧张素Ⅱ的作用非常广泛，包括收缩血管（包括冠状血管、肾血管特别是出球小动脉），刺激去甲肾上腺素、肾上腺素、醛固酮、加压素、内皮素-1、P物质和促肾上腺皮质激素等的释放，增加交感神经活性，刺激血小板粘附和聚集，增加粘附分子（如P-选择素）、趋化蛋白、细胞因子（如白介素-6）和纤溶酶原激活剂抑制物-1（PAI-1）的表达，抑制内皮细胞的一氧化氮合成酶，以及多方面的促进作用（如促进心肌细胞肥厚，刺激血管平滑肌细胞移行、增生和肥厚，增加细胞外基质蛋白及金属蛋白酶的合成等）。
此外，ACE抑制剂还竞争性地抑制在缓激肽降解过程中起催化作用的激肽酶，抑制其他多种有强力血管扩张作用的肽类物质。
二、分类及药代动力学特点
ACE抑制剂可根据其与ACE分子表面锌原子相结合的活性基因而分成巯基类、羧基类和膦酸基类等三类。
各种ACE抑制剂的吸收率变化很大（25％～75%），食物不影响吸收，或可减慢吸收速率、但不影响吸收量。
大多数ACE抑制剂及其代谢产物主要经肾排泄，故肾功能异常时（肌酐清除率≤30ml／min）需要调小剂量；
福辛普利、佐芬普利、群多普利和螺普利则平衡地经肝和肾排泄，肾功能异常时一般无需调整剂量。
三、作用机制
ACE抑制剂竞争性地阻断血管紧张素Ⅰ转换成血管紧张素Ⅱ，从而减低了循环中以及局部组织中的血管紧张素Ⅱ水平。
ACE抑制剂还减少醛固酮和加压素的释放、降低交感神经活性、减弱血管紧张素Ⅱ的多种促进作用。
此外，ACE抑制剂通过抑制激肽酶而增高缓激肽水平，后者刺激B2受体，释放一氧化氮和有血管活性作用的前列腺素（前列环素和前列腺素E2）。
长期用药时，ACE抑制剂的药理效应可能更多地取决于对不同组织（如血管、肾脏和心脏）中ACE的抑制，而不仅仅是抑制血浆ACE。
由于作用机制相同，各种ACE抑制剂往往被认为有“类效应”。
然而不同制剂与组织ACE的亲和力差别很大、药代动力学特性也不相同，因此给药后组织中的药物浓度可能不同，临床效益或许也会有差别。
但是，上述差异的临床意义从来没有得到过证实。
事实上，可以认为，现有各种ACE抑制剂在降低血压方面同等有效，ACE抑制剂的选择及其剂量应该根据临床试验的结果。
四、ACE抑制剂的效应
（一）血流动力学效应
ACE抑制剂降低总外周血管阻力，促进尿钠排泄，不改变心率。
在没有慢性心力衰竭的正常血压和高血压患者中，ACE抑制剂几乎不影响心排血量或肺毛细血管楔压，不会引起反射性心动过速。
ACE抑制剂可逆转高血压患者的心脏肥厚，减轻冠心病、高血压、2型糖尿病和心力衰竭患者的内皮功能异常。
ACE抑制剂改善内皮功能的机制，与减轻血管收缩以及增加由缓激肽诱导的内皮源性一氧化氮生成有关。
在慢性心力衰竭患者中，ACE抑制剂扩张静脉和动脉。
静脉扩张降低了右房压、肺动脉压、肺毛细血管楔压和左室充盈容量及压力，能迅速缓解肺充血。
动脉扩张作用能降低周围血管阻力和增加心排血量。
（二）神经激素效应
ACE抑制剂短期治疗伴随着血管紧张素Ⅱ和醛固酮水平的降低、肾素释放及血管紧张素Ⅰ水平增高。
通过降低血管紧张素Ⅱ水平，ACE抑制剂降低了血浆肾上腺素、去甲肾上腺素和加压素的浓度。
血管紧张素Ⅰ水平的增高可导致缓激肽增多，但也促进了通过非ACE途径的血管紧张素Ⅱ的合成。
在长期ACE抑制过程中，由于非ACE途径的激活，血管紧张素Ⅱ和醛固酮倾向于恢复到治疗前的水平，即所谓醛固酮“逃逸”现象。
另一方面，缓激肽、前列环素和一氧化氮水平的增加，可部分解释ACE抑制剂的血管扩张、抗血栓和抗增生效益。
（三）抗增生效应
ACE抑制剂能减少血管和心肌的肥厚，减少细胞外基质的增生，减轻或逆转心肌梗死后的心室重构，预防压力负荷过重心脏的肌细胞调亡。
（四）肾脏效应
ACE抑制剂降低肾血管阻力、增加肾血流、促进水钠排泄。
然而由于其扩张出球小动脉的作用强于扩张入球小动脉，导致肾小球毛细血管静水压和肾小球滤过率的降低。
ACE抑制剂能预防微量白蛋白尿进展至大量蛋白尿、减慢非糖尿病肾病患者的肾功能不全进展速度、预防或减慢2型糖尿病患者肾病的进展。
（五）其他效应
肾素-血管紧张素系统在动脉粥样硬化的发生发展中起重要作用，动物实验显示ACE抑制剂能延缓动脉粥样硬化的进展。
生存与心室增大试验（SAVE）和左室功能异常研究（SOLVD）等显示，在左室功能异常或慢性心力衰竭患者中，ACE抑制剂使不稳定心绞痛和心肌梗死复发的危险降低20％～25％。
在心脏后果预防研究（HOPE）中，雷米普利降低了高危心血管病患者的病残率和死亡率。
雷米普利和维生素E治疗患者颈动脉超声改变评价研究（SECURE）显示，在不合并心力衰竭或左室功能异常的血管疾病或糖尿病患者中，ACE抑制剂长期治疗能减慢颈动脉动脉粥样硬化病变的进展。
此外、ACE抑制剂还有助于调整血管纤溶系统的平衡、拮抗血管紧张素Ⅱ的血小板聚集作用。
五、副作用
大多数患者能很好地耐受ACE抑制剂，但部分患者可发生以下不良反应：
1．低血压。
2．干咳发生率约5％～10％，与剂量无关，女性和亚洲人群发生率较高，有时很难与肺充血或并存疾病如呼吸道感染所致的咳嗽相鉴别。
3．高钾血症。
4．急性肾衰ACE抑制剂可增高血尿素氮或肌酐水平，但继续用药时大多数患者的肌酐水平保持不变或降低。
急性肾衰竭较常见于大剂量利尿剂导致血容量不足、低钠血症和双侧肾动脉狭窄等患者。
在这些情况下，肾素释放增加使血管紧张素Ⅱ浓度增高，选择性地收缩出球小动脉以维持肾小球滤过率。
ACE抑制剂降低血管紧张素Ⅱ水平，引起出球小动脉扩张和肾小球滤过率降低，导致肌酐水平增高。
老年心力衰竭患者特别容易发生ACE抑制剂所致的急性肾衰竭。
幸而如能及时停药，绝大多数患者的肾功能都能恢复到基线水平[2]。
5．蛋白尿ACE抑制剂可引起蛋白尿。
但是原有蛋白尿并非ACE抑制剂的禁忌证，因为在伴有蛋白尿的肾病（如糖尿病肾病）患者中，ACE抑制剂有肾脏保护效益。
6．血管性水肿为罕见但可能致死的副作用，临床表现可从轻微胃肠道不适（恶心、呕吐、腹泻或急腹痛）到严重呼吸困难甚至死亡。
停用ACE抑制剂后症状在数小时内消失。
7．致畸作用妊娠中晚期使用ACE抑制剂，有可能引起胎儿畸形。
8．其他副作用与ACE抑制无关的副作用包括味觉缺失、中性粒细胞减少和皮疹。
中性粒细胞减少罕见，主要发生于肾脏或胶原性血管疾病患者。
六、禁忌证
ACE抑制剂的绝对禁忌证为有血管神经性水肿病史、过敏及双侧肾动脉狭窄。
育龄期妇女虽可使用ACE抑制剂，但若发现怀孕或可能怀孕，应立即停药。
ACE抑制剂治疗过程中发生低血压（收缩压＜90mmHg）的患者，如无相关症状可继续用药。
血钾升高至＞6．0mmol／L、或肌酐增高＞50％或增高至＞3mg／dl（265µ
mol／L）时应停用ACE抑制剂。
中度肾功能不全（血清肌酐≤3mg／dl或265µ
mol／L）、轻度高钾血症（≤6．0mmol／L）或相对低血压（收缩压低至90mmHg）不是ACE抑制剂治疗的禁忌证，但继续治疗时应仔细监测肾功能。
大剂量ACE抑制剂、老年患者、严重心力衰竭患者、使用大剂量利尿剂、以及伴有肾功能异常或低钠血症的患者，发生低血压或肾功能异常的危险性增高。
与其他血管扩张药物一样，ACE抑制剂应避免用于有左室流出道梗阻的患者。
七、药物相互作用
抗酸药有可能降低ACE抑制剂的利用度。
非甾体类抗炎药（NSAIDs）可减弱ACE抑制剂的血管扩张作用。
保钾利尿剂、补钾或钾含量很高的低盐替代品有可能加重ACE抑制剂诱发的高钾血症，因此应避免这些物质与ACE抑制剂同用。
但是在仔细监测的条件下联合使用ACE抑制剂和螺内酯可能是有益的。
如果尿素或肌酐水平过度升高，应考虑停用同时使用的肾毒性药物如NSAIDs或环抱霉素。
ACE抑制剂有可能增高血浆地高辛或血钾的浓度。
服用利尿剂的患者可能对ACE抑制剂的血管扩张作用特别敏感。
有研究称心力衰竭患者同时使用水杨酸盐会降低ACE抑制剂的效益，但是在最近一项涉及20000多例患者的汇总分析中，并未发现阿司匹林有这种不利影响。
第二节临床效益和实际使用
ACE抑制剂治疗多种心血管疾病的临床效益已经明确，适应证包括慢性心力衰竭、无症状左室功能异常、急性心肌梗死、高血压和心血管病事件的高危患者。
以上患者若同时患有糖尿病，则得益更大。
使用ACE抑制剂的一般注意事项包括观察血压、肾功能和血钾；
起始剂量宜小、逐渐增大，低血压或心力衰竭的患者尤其应该注意这一点。
一、心力衰竭
ACE抑制剂是所有左室收缩功能降低患者（左室射血分数＜40％～45％，伴或不伴有心力衰竭症状，无禁忌证）的一线治疗（表35-3），临床效益表现为降低死亡率、减少再住院率、减慢心力衰竭的进展和改善生活质量。
这些效益见于男性和女性、白人和黑人、糖尿病和非糖尿病患者，尽管女性患者得益相对少一些。
在大多数安慰剂对照的研究中，ACE抑制剂治疗还伴随着运动能力的提高和症状的改善。
临床试验中ACE抑制剂使用了较大的目标剂量。
在我们每天的临床实践中，应该采用这些大规模临床试验中所采用的剂量方案（表35-4），只要患者能够很好耐受。
此外，在相互比较的临床试验中，血管紧张素受体拮抗剂（ARB）的效益并不优于ACE抑制剂。
因此，ACE抑制剂仍然是心力衰竭患者的首选药物。
表35-3ACE抑制剂用于治疗心力衰竭
患者特征和适应证
推荐级别
证据水平
所有LVEF降低有症状心力衰竭患者（心功能Ⅱ～Ⅲ级）
Ⅰ
心肌梗死后左室收缩功能异常（有或无心力衰竭症状）
左室收缩功能异常但无心力衰竭症状、亦无心肌梗死病史
舒张期心力衰竭
Ⅱa
C
注：
LVEF=左室射血分数。
左室收缩功能异常指LVEF＜40%～45%
表35-4治疗心力衰竭的ACE抑制剂及其剂量
起始剂量
目标剂量
卡托普利
6.25mg，tid
50～100mg，tid
依那普利
2.5mg，bid
10～20mg/d
赖诺普利
2.5～5mg/d
30～35mg/d
雷米普利
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