WHO对HPV疫苗质量安全性及有效性指导原则Word文件下载.docx

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1、生产方面：

VLP是复杂的生物产物，必须在不同水平下对其进行检测分析。

因而在其生产过程及质量控制上必须考虑以下几个因素：

1）新的表达体系如杆状病毒（GSK），新的特殊要求。

但我们用的毕赤酵母，相对比较常见。

2）新佐剂（略）

3）天然的L1蛋白是没有被糖基化修饰，目前的两种表达体系，在糖基化修饰上不存大问题,但要对糖基化及其位点进行分析。

4）L1衣壳蛋白亚单位的解聚与再聚，可能有利于纯化，并得到更稳定的VLP。

目前，我们的路线可能是不经解聚，直接纯化获得VLP。

个人感觉，到后期可以兵分两路，一路直接获得VLP，而另一路则将VLP解聚后，再进行纯化与重组。

5）纯化后的L1VLP要进行生化及免疫上的鉴定，并测定L1的浓度、纯度及组聚情况。

6）如加入了防腐剂，应对其免疫性进行验证，并确认不会有负作用

2、非临床方面：

关键就是要证明其免疫原性，并能否产生免疫中和抗体。

3、临床方面：

（略）

三、生产指导（PartA.Guidelinesonmanufacturing）

定义definitions

国际名称和专有名称

国际名称：

重组人乳头瘤类病毒颗粒疫苗（基因型16L1蛋白）

定义描述

重组HPVVLP疫苗为无菌的液态疫苗，里面含纯化后由一种或多种HPV基因型重组的主要的衣壳蛋白，并与相应佐剂混合。

国际标准品

在此指导原则编写时，市场上暂无国际标准品提供。

但有相应试剂在实验室水平上，在进行注射后进行生物效价方面的评价如抗体滴度和病毒DNA检测。

术语Terminology

Thedefinitionsgivenbelowapplytothisdocumentonly.

HPVL1protein:

Themajorstructuralproteinofhumanpapillomavirus,ofwhich360moleculesarefoundinthenativevirionassociatedin72pentamericcapsomers.

L1virus¬

likeparticle:

Anon¬

infectious,non¬

enveloped,icosahedralcapsidparticlewhichdoesnotcontainviralDNAandwhichiscomposedofregulararraysofL1pentamericcapsomers.

Parentalyeastcell:

Yeasthostcelltobemanipulatedfortheexpressionofprotein（s）togiverisetoarecombinantyeastproductionstrain.

Inoculumintermediate:

Aquantityofrecombinantbaculovirusofuniformcomposition,derivedfromtheworkingseedlot.Theinoculumintermediatehasadefinedshelf¬

life.ItisintendedtobeusedtoinitiatetheproductionofrecombinantL1proteins.

Cellbank:

Acollectionofampoulescontainingaliquotsofasuspensionofcellsfromasinglepoolofcellsofuniformcomposition,storedfrozenunderdefinedconditions（typically<

−60°

Cforyeast,andinliquidnitrogenforinsectormammaliancelllines）.

Mastercellbank（MCB）:

Acollectionofcontainerscontainingaliquotsofasuspensionofcellsfromasinglepoolofcellsofuniformcomposition,storedfrozenunderdefinedconditions（typically<

Cforyeast,andinliquidnitrogenforinsectormammaliancelllines）.TheMCBisusedtoderiveallworkingcellbanksfortheanticipatedlifetimeofthevaccineproduct.

Workingcellbank（WCB）:

Acollectionofcontainerscontainingaliquotsofasuspensionofcellsfromasinglepoolofcellsofuniformcomposition,derivedfromtheMCB,storedfrozenunderdefinedconditions（typically<

Cforyeast,andinliquidnitrogenforinsectormammaliancelllines）.OneormorealiquotsoftheWCBareusedforroutineproductionofthevaccine.MultipleWCBsaremadeandusedduringthelifetimeofvaccineproduct

Productioncellculture:

AcellculturederivedfromoneormorecontainersoftheWCBusedfortheproductionofvaccines.

Endofproductioncells:

Acellsuspensioncontainingthecellsharvestedattheendofculture/fermentation.

Adventitiousagents:

Contaminatingmicroorganismsofthevirus,orcellsubstrateormaterialsusedintheircultures,thatmayincludebacteria,fungi,mycoplasmas,andendogenousandexogenousvirusesthathavebeenunintentionallyintroduced.

Fermentationcellpaste:

Asuspensionofcellsharvestedattheendoftheyeastfermentationstoredfrozen（<

¬

60°

C）.

Singleantigenharvest:

Acell¬

suspensioncontainingtheintendedHPVantigensofonevirustypeharvestedfromcellculturespreparedfromasingleproductionrun

Singleharvestpool:

AhomogenouspoolofmultiplesingleharvestsoftheintendedHPVantigensofonevirustype,collectedintoasinglevesselbeforeclarification.

Purifiedmonovalentantigenbulk:

AbatchofpurifiedantigenofthesameHPVtype.Differentbatchesofpurifiedmonovalentantigenbulksmaybepooledbeforecollectionintoasinglevessel.

Adsorbedmonovalentantigenbulk:

Abatchofpurifiedmonovalentantigenbulkadsorbedonanaluminiumcontainingadjuvant.Differentbatchesofadsorbedmonovalentantigenbulksmaybepooledbeforecollectionintoasinglevessel.

Adjuvant:

Avaccineadjuvantisacomponentthatpotentiatestheimmuneresponsetoanantigenand/ormodulatesittowardsthedesiredimmuneresponses.

Finalvaccinebulk:

Theformulatedbulkpresentinthecontainerfromwhichthefinalcontainersarefilled.ThefinalbulkmaybepreparedfromoneormoreadsorbedmonovalentantigenbulksandmaycontainVLPantigensfromoneormultipleHPVvirustypes.

Fillinglot（finalvaccinelot）:

Acollectionofsealedfinalcontainersofvaccinethatishomogeneouswithrespecttotheriskofcontaminationduringthefillingprocess.Afillinglotmustthereforehavebeenfilledorpreparedinoneworkingsession.

生产建议

生产必须符合GMP要求，生物安全上要求无菌。

不同类型HPVL1VLP应分别生产，同时，还要有充分的清洁验证。

抗原生产过程，须验证以证明生产的稳定性，至少要连续三批。

但如两种蛋白的纯化步骤一样，可只用验证一种。

生产一致性评估应包括关键质量参数评