CTD详解质量研究部分原料药Word格式.docx

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粒度分布

晶型

其他

含量

2.3.S.4.2分析方法

列明各色谱方法的色谱条件：

有关物质、残留溶剂、含量等。

分析方法详细信息参见申报资料3.2.S.4.2（注明页码）。

举例：

●列明各色谱方法的具体条件

项目

分析方法

含量测定

HPLC法

色谱柱：

……

流动相：

检测波长：

流速：

柱温：

采集时间：

系统适用性试验要求：

2.3.S.4.3分析方法的验证

按检查方法逐项提供，以表格形式整理验证结果。

示例如下：

含量测定方法学验证总结

验证结果及结论

专属性

（1）稀释液或流动相与主成分之间达到良好分离；

（2）强制破坏性（热、光照、氧化、酸、碱）试验下主峰峰纯度≥98.0%，降解产物和主成分达到良好分离

线性和范围

在0.03-32mg/ml范围内线性良好，r2=0.9997

定量限

3µ

g/ml，符合检测需要

准确度

在80%-120%浓度范围内，平均回收率为98.7-101.3%，RSD为0.53-1.21%，符合98%-102%、RSD<

2%的要求

精密度

仪器精密度、重复性、中间精密度均≤2%

溶液稳定性

样品溶液在室温下放置24h含量测定结果为99.0-101.0%，表明溶液在室温下放置24h稳定

耐用性

柱温、流动相、检测波长进行微小调整，对检测结果无影响，方法耐用性较好

详细信息参见申报资料3.2.S.4.3（注明页码）。

2.3.S.4.4批检验报告

三个连续批次（批号：

）的检验报告参见申报资料3.2.S.4.4（注明页码）。

解析：

●以表格形式汇总不少于三个连续批次的检验结果

产品信息

批号1

批号2

批号3

生产地点

生产时间

生产批量

用途

检测项目

放行标准

溶液颜色与澄清度

溶液PH

2.3.S.4.5质量标准制定依据

质量标准制定依据以及质量对比研究结果参见申报资料3.2.S.4.5（注明页码）。

2.3.S.5对照品

药典对照品：

来源、批号、含量。

自制对照品：

简述制备方法、含量和纯度标定的方法及结果。

详细信息参见申报资料3.2.S.5（注明页码）。

2.3.S.6包装材料和容器

包装容器

包材类型注1

包材生产商

包材注册证号

包材注册证有效期

包材质量标准编号

详细信息参见申报资料3.2.S.6（注明页码）。

2.3.S.7稳定性

2.3.S.7.1稳定性总结

样品情况：

（按下表填写）

批号

生产日期

批量

包装

试验类型

例如，影响因素、加速或长期试验

考察条件：

试验条件

考察项目

计划取样点

已完成的取样点

●除了给出试验样品表格、考察条件表格外，还需要给出稳定性结论：

对各项稳定性考察结果进行总结，并提出拟定的贮存条件和有效期。

●举例如下：

光照影响因素试验显示本品对光照不稳定，颜色加深、有关物质明显增加，提示本品要遮光保存；

三批中试规模样品（复合膜袋包装）进行了6个月的加速稳定性研究和24个月的长期稳定性研究，随着贮存温度的升高和贮存时间的延长，有关物质略有增加（增加约0.2%），在质量标准范围内，其他各项指标无明显变化。

根据以上研究结果，可以支持本品在包装条件下，遮光、密封保存24个月的有效期。

2.3.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案

详细信息参见申报资料3.2.S.7.2（注明页码）。

拟定贮存条件和有效期：

2.3.S.7.3稳定性数据

按以下例表简述研究结果，详细信息参见申报资料3.2.S.7.3（注明页码）。

方法及限度（要求）

试验结果

性状

目视观察，应符合质量标准的规定

在0至18月考察期间，各时间点均符合规定

HPLC法，杂质A不得过0.3%，其他单一杂质不得过0.1%，总杂质不得过0.8%

在0至18个月考察期间，杂质A最大为0.15%，单一杂质最大为0.08%，总杂质最大为0.4%，未显示出明显的变化趋势

HPLC法，不少于98.0%

在0至18个月考察期间，含量变化范围为98.4%（最低值）至99.6%（最大值），未显示出明显的变化趋势

说明：

对于选用CTD格式提交申报资料的申请人，除按照“CTD格式申报资料撰写要求”整理、提交药学部分的研究资料和图谱外，还应基于申报资料填写本表，并提交电子版。

本表中的信息是基于申报资料的抽提，各项内容和数据应与申报资料保持一致，并在各项下注明所对应的申报资料的项目及页码。

本表的格式、目录及项目编号不能改变。

即使对应项目无相关信息或研究资料，项目编号和名称也应保留，可在项下注明“无相关研究内容”或“不适用”。

对于以附件形式提交的资料，应在相应项下注明“参见附件（注明申报资料中的页码）”。

CTD格式申报资料撰写要求（原料药）

一、目录

3.2.S　原料药

3.2.S.1基本信息

3.2.S.1.1药品名称

3.2.S.1.2结构

3.2.S.1.3理化性质

3.2.S.2生产信息

3.2.S.2.1　生产商

3.2.S.2.2　生产工艺和过程控制

3.2.S.2.3　物料控制

3.2.S.2.4　关键步骤和中间体的控制

3.2.S.2.5　工艺验证和评价

3.2.S.2.6　生产工艺的开发

3.2.S.3特性鉴定

3.2.S.3.1　结构和理化性质

3.2.S.3.2　杂质

3.2.S.4原料药的质量控制

3.2.S.4.1　质量标准

3.2.S.4.2　分析方法

3.2.S.4.3　分析方法的验证

3.2.S.4.4　批检验报告

3.2.S.4.5　质量标准制定依据

3.2.S.5　对照品

3.2.S.6　包装材料和容器

3.2.S.7　稳定性

3.2.S.7.1　稳定性总结

3.2.S.7.2　上市后稳定性承诺和稳定性方案

3.2.S.7.3　稳定性数据

二、申报资料正文及撰写要求

3.2.S.4.1质量标准

按下表方式提供质量标准，如放行标准和货架期标准的方法、限度不同，应分别进行说明。

方法（列明方法的编号）

●放行标准与货架期标准为CTD新增内容，放行标准——企业内控标准，货架期标准——注册标准；

●CTD格式的质量标准，有别于CP格式

●原料药厂与制剂厂标准——同一原料药可根据制剂的不同特点，设置不同的针对性质控项目

●SFDA审定颁布CP格式的标准，因此申报时需在CDE网站提交CP格式的质量标准

●检查项目根据品种各有不同；

●试验方法只需要填写方法名称（例如，HPLC法），需要附带方法编号，该编号企业自行拟定，但需要具有唯一性，对应于3.2.S.4.2里面具体的分析方法。

●举例

3.2.S.4.2分析方法

提供质量标准中各项目的具体检测方法。

基本要求：

●分质量标准中各项目的具体检测方法

●质量研究和稳定性研究中使用、但未定入质量标准的分析方法

●SOP格式的分析方法，有别于CP格式，较CP格式更为详尽

●分析方法选择的相关考虑

（1）常规通用检测项目，采用药典附录收载的通用方法

（2）分析方法应尽量简便、快捷、先进

（3）检测方法首选测定原理为业内人员熟知的药典方法

（4）注意质量标准中各方法的互补性

（5）针对检测项目的不同特点，选择适宜的检测方法

●包括项目、检查方法，具体试验操作，如供试品、对照品、流动相、系统适应性溶液等的配制方法，色谱条件，如色谱柱（型号、柱长度、内径、填料粒径）、柱温、流速、检测器、检测波长、运行时间、系统适应性、进样体积，计算公式等。

——分析方法按照企业SOP格式整理，不能按照中国药典格式整理，例如“按照中国药典2010版附录XXX项下操作”。

●此处的分析方法应该包括定入质量标准中的分析方法和未定入质量标准但进行了研究的方法。

●举例如下:

项目：

杂质检查（3.2.S.4.2.X）

检查方法：

实验条件：

C18柱（型号，长25cm，内径4.6mm，填料粒径5µ

m）；

UV检测器（检测波长220nm）；

50℃；

含三乙胺pH8.0磷酸盐缓冲液/乙腈/四氢呋喃（9:

6:

1）；

1ml/min，运行时间：

40min。

系统适应性：

取活性成分标准品3mg和杂质II6mg，加流动相溶解稀释至50ml，量取20µ

l,按上述色谱条件试验，活性成分、杂质II先后洗脱，分离度大于2.5。

按照上述色谱条件反复操作6次，所得活性成分峰面积的标准差小于2.0%。

具体试验操作：

取本品（约相当于活性成分12mg），加乙酸乙酯：

正己烷（3:

1）20ml，振荡10min，离心；

取上层液10ml，减压挥干溶剂；

残留物加入流动相5ml溶解得供试品溶液；

精密量取供试品溶液1.0ml置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作对照溶液。

量取对照溶液20µ

l注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分的峰高约为记录仪满刻度的10%-20%；

在分别量取供对照溶液和供试品溶液各20µ

l，分别注入液相色谱仪，色谱图记录至40min；

对照溶液中的主峰面积At、供试品溶液中各杂质的峰面积Ai均通过自动积分法测定，以各杂质峰面积与对照溶液主峰面积的比值计算得出各杂质的含量，总杂质为各杂质的和。

杂质I（相对保留时间为0.24-0.28），杂质II（相对保留时间为1.18-1.22）。

计算公式：

各杂质的量（%）=Ai/At

杂质总量（%）=∑i

3.2.S4.3分析方法的验证

按照《化学药物