新药申报流程Word文档下载推荐.docx

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中试3批；

工艺验证3批；

临床试验

——

生产1批原料，用于临床用制剂样品的试制。

报生产

省局受理后，市局报生产研制现场核查，抽3批样品；

批生产之前，国家局药品认证管理中心进行生产现场检查，并抽取1批样品。

不改处方:

国家局生产现场1批

改处方:

化药3+6类

批生产之前，国家局药品认证管理中心进行生产现场检查，并抽取1批样品

化药6+6类

仿制药

省局受理后，省局进行生产现场核查，原料和制剂都要动态生产3批

省局生产现场3批

（一）化药3+3类（包括化药4+4类）新药申报程序

报临床：

阶段

准备的实验内容

备料

备齐小试、中试、工艺验证所需物料（根据需要小试、中试、工艺验证可分开备料），进厂后，经分析中心检验并出检验报告后，开领料单领取。

小试

原料工艺需要一般4~6批左右的工艺摸索，最后的一个小试工艺为最终的确定工艺（尽量跟中试、大生产工艺一致，只是设备、规模的大小差异），其中需要的中间体、粗品检验按当天的时间真实检验，同时撰写相关记录（仪器使用记录、设备使用记录等）。

小试工艺确定后，检测含量、有关物质、溶剂残留、水分等指标，送1g左右原料（含F、Cl、Br、I等有机卤素需2g）给制剂实验室做结构确证。

同时，给制剂实验室提供小试原料供制剂小试摸索。

小试原料用途：

结构确证；

制剂小试摸索。

中试

备齐物料、进厂后，经分析中心检验并出检验报告后，开领料单领取。

物料要有发票、厂家检验报告，同时，索取厂家的起始物料的合成工艺（起始物料合成工艺所用溶剂也可）。

生产三批中试规模的样品（具体批次量可跟制剂实验室协商），其中需要的中间体、粗品检验按当天的时间真实检验，同时撰写相关记录（打印版批生产记录、仪器使用记录、设备使用记录等）。

中试工艺合格后，提供给制剂实验室做原料的质量研究、稳定性考察；

做三批中试规模的制剂，同时提供原料合成工艺做原料的溶剂残留。

中试原料用途：

原料的质量研究、稳定性考察；

三批中试规模制剂；

如资料所需，还需提供部分原料做药效、药代、药理等相关实验。

工艺验证批：

（核查重点）

物料：

厂家的发票、供货协议、起始物料的合成工艺（要不到所用溶剂也可）、厂家检验报告。

进厂后，经分析中心检验并出检验报告后，开领料单领取。

中试原料稳定性考察6个月后，准备物料（准备同小试，也在研发初期一次备齐，也可分开备料），生产三批中试或车间规模的样品（具体批次量可跟制剂实验室协商）进行工艺验证，其中需要的中间体（要建立中间体的内控标准）、粗品检验按当天的时间真实检验，同时撰写相关记录（化药8号资料，打印版批生产记录、工艺验证方案和报告、仪器使用记录、设备使用记录等），同时分析中心出检验报告（申报资料需要）。

★重点：

起始物料所有证件；

撰写8号资料；

建立中间体内控标准；

统计工艺所需物料和溶剂用的厂家、执行标准。

工艺验证批原料用途：

进行工艺验证（申报资料所需）、分析中心出检验报告（申报资料所需）、制剂工艺验证、样品留样（核查所需）。

市局核查

资料申报，省局受理后，5日左右，市局进行药物研制情况及原料资料的现场核查。

原料+制剂获得临床批件后，生产一批原料，用于临床用制剂样品的试制。

工艺验证批

如果报生产工艺同报临床一致，直接生产三批工艺验证批样品（要求同报临床工艺验证批），同时撰写CTD资料3.2.S.2.2~3.2.S.2.6部分。

如果报生产工艺同报临床不一致，需继续重复小试、中试三批、工艺验证三批的流程，同时撰写CTD资料3.2.S.2.2~3.2.S.2.6部分。

国家局核查

（二）化药3+6类新药申报程序

实验阶段

需要项目组完成的内容

①报计划购买小试所用起始物料

②开领料单（物料进厂检验合格入库后），从仓库领取合格的起始物料、溶剂

③进行小试摸索，同时如实规范书写小试试验记录（失败的批次也要写上）

④准备结构确证用样品（小试最后一批），送制剂实验室，要求提供样品详细的精制方法、纯度（含量、有关物质等）、水分、批号，所有的谱图要求真实。

⑤一般要求所有的工艺路线和工艺参数在小试阶段确定。

①小试合格后，报计划购买三批及以上中试所用起始物料（购买物料时计算数量，不确定时及制剂实验室协商）

③进行中试放大，同时填写批生产记录、设备使用记录等

④得到的三批合格的中试产品送制剂试验室，进行后续的质量研究，稳定性考察，为小试和中试制剂提供原料。

工艺验证

①中试完成后，报计划购买三批工艺验证所用起始物料（也可以跟中试起始物料一起购买）如果合成步骤较短，或起始物料结构复杂，要求供应商提供起始物料的合成工艺流程图，标明每步反应所用到的溶剂。

②协调车间开领料单（物料进厂检验合格入库后），从仓库领取合格的起始物料、溶剂。

③在车间进行三批工艺验证样品的生产，同时协调车间填写批生产记录、工艺验证方案和报告、工艺规程、设备使用记录、清场记录等。

④完成的批生产记录、工艺验证方案和报告等交生产技术部相关人员进行核对，不恰当之处及时修改。

⑤生产出的三批产品送分析中心检验，出检验报告，检验合格后，办入库手续入库。

⑥三批工艺验证的原料用途：

1、供市局抽样用（每批抽取检验用量的三倍，抽三批）2、为制剂试验室提供三批工艺验证和三批生产现场核查用原料3、供分析中心稳定性研究用。

如果由于生产设备的限制，三批工艺验证生产的原料不能满足以上需要，则需要根据实际情况补做1批或几批。

上报资料撰写

①完成车间生产后，撰写CTD格式的上报资料，按照CTD格式申报资料撰写要求，完成3.2.S.2.2~3.2.S.2.6部分（具体参考CTD格式申报资料撰写要求及2011年药物研发及评价研讨班讲义）

②完成CTD格式的上报资料后交制剂实验室，另外将车间协助完成的工艺验证方案和报告交给制剂实验室，作为上报资料。

③将小试记录，中试批生产记录和车间批生产记录等交给制剂实验室核对，以迎接市局研制现场核查。

临床试验用原料（跟需要做临床或生物等效性试验的制剂同时申报时需要）

国家局收到申报资料后，经审查符合规定，发给《药物临床试验批件》的，则需要提供一批原料，供生产临床用样品使用（可以用不过期、有剩余的工艺验证原料）。

生产现场检查

国家局认证中心通知申请生产现场核查时，准备好一批工艺验证规模用起始物料，以迎接国家局认证中心的现场核查，核查同时抽取一批样品。

注：

化药3+6类，原料直接报生产，制剂要看具体品种:

如果是口服固体制剂，制剂国家局临床批件，做18-24例的生物等效性实验，做完临床，把临床部分提交，如果通过，制剂和原料一起批生产。

如果是注射剂，原料+制剂直接报生产，如果通过，直接批生产，（高风险注射剂除外，高风险注射剂要做临床）。

（三）化药6+6类新药申报程序

化药6类即为仿制药。

申报资料省局受理后，省局进行生产现场核查，原料和制剂都要动态生产三批。

小试阶段

1.原料从小试开始，所用起始物料和溶剂，经分析中心检验合格后方可使用，要有领料单。

2.合成工艺或提取工艺要有过程控制，即中间体控制。

3.原料小试样品合格以后，需要做结构确证，结构确证样品需检验有关物质、残留溶剂和水分等关键指标。

样品量：

1g（若含有机卤素F、Cl、Br、I，则需要2g），项目组需提供样品的结构式，分子式，分子量和溶解性等理化性质。

撰写小试记录，

中试阶段

4.小试完成以后可联系制剂实验室，根据制剂的规格和公司现有设备，确定中试规模的批次量。

中试规模的起始物料数量要足够，且有发票，日期合适。

5.质量研究和稳定性研究需要三批中试规模的样品，原料做完三批中试样品，送制剂实验室做质量研究、稳定性研究和生产三批中试规模制剂。

撰写中试记录。

工艺验证阶段

6.中试规模做完6个月加速和长期试验以后，可到车间进行工艺验证。

7.若步骤较短或起始物料为关键起始物料，要提供起始物料的工艺流程图和过程控制标准。

8.工艺验证三批需要分析中心全检，出具检验报告（上报资料需要）后入库，供制剂做三批工艺验证。

9.若工艺验证三批原料扣除分析中心留样量和制剂工艺验证领取量，所剩余的原料还能够满足动态核查时做三批制剂，则不需要再准备原料，仅仅备够生产三批原料所用的起始物料即可；

若剩余的原料量不能满足动态核查时做三批制剂，则还要为制剂准备足够的原料，全检合格后入库，同时备够生产三批原料所用的起始物料。

项目组需撰写原料工艺部分的CTD资料3.2.S.2.2~3.2.S.2.6部分，工艺验证批的批记录，协同车间完成工艺验证方案和工艺验证报告。

CTD资料包括：

（1）工艺流程图：

按合成步骤提供工艺流程图，标明工艺参数和所用溶剂。

如为化学合成的原料药，还应提供其化学反应式，其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式。

（2）工艺描述：

按工艺流程来描述工艺操作，以注册批为代表，列明各反应物料的投料量及各步收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。

（3）生产设备：

提供主要和特殊设备的型号及技术参数。

（4）物料控制：

按照工艺流程图中的工序，以表格的形式列明生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤。

示例如下：

物料控制信息

物料名称

质量标准

生产商

使用步骤

提供以上物料的质量控制信息，明确引用标准，或提供内控标准（包括项目、检测方法和限度），并提供必要的方法学验证资料。

化药6+6类，原料仿制，制剂要看具体品种:

国家局有因核查品种替加环素（化药3+6类）、恩替卡韦（化药6+6类）省局生产现场核查完毕后，等申报资料和省所的检验报告汇总到审评中心后，国家局认证中心择日进行一批样品的生产现场核查。

科研部

2011-10-10