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1描述毒理学（descriptive
toxicology）
2机制毒理学（mechanistic
toxicology）
③管理毒理学（regulatory
2、毒理学方法：
体内试验（整体动物试验），体外试验，人体试验，流行病学研究
3、3R原则：
替代，减少，优化和改良
第二章
毒理学基本概念
1、外源化学物（Xenobiotics）：
是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作
用的化学物质，又称为“外源生物活性物质”。
2、毒性（toxicity）：
化学物引起有害作用的固有能力，毒性是一种内在的、不变的性质，取决于物质的化学结构。
3、毒物（toxic
substance
poison
，toxicant）：
在较低的剂量下可导致机体损伤的物质。
4、损害作用（adverse
effect）：
指影响机体行为的生物化学改变，功能紊乱或病理损害，或者降低对外界环境应激的反应能力。
5、非损害作用（non-adverse
机体发生的生物学变化应在生物题适应代偿能力范围之内，生物体对其他外界不利因素影响的易感性也不应增高。
6、速发型毒作用（immediate
toxic
某些外源化学物在一次暴露后的短时间内所引起的毒作用。
7、迟发型毒作用（delayed
在一次或多次暴露某种外源性化学物后，经一定时间间隔才出现的毒作用。
8、局部毒性作用（local
某些外源化学物在生物体暴露部位直接造成的损害作用。
9、全身毒作用（systemic
外源化学物被机体吸收后并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用。
10、剂量（dose）：
是决定外源化学物对生物体损害作用的重要因素。
11、暴露剂量：
表示个人或人群暴露的物质的量；
动物的暴露剂量被称为给予剂量。
12、内剂量：
为经吸收到机体血液的外源化学物的量。
13、靶器官剂量：
为发生损害作用部位的外源化学物的量，可更好地反映剂量-效应关系，也称到达剂量和生物有效剂量。
14、靶器官：
外源化学物直接发挥毒作用的器官。
15、生物标志（biomarker）：
外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标。
通常把生物标志分为暴露标志、效应标志和易感性标志。
16、暴露生物标志（biomarker
of
exposure）：
是测定组织，体液或排泄物中吸收的外源化学物其代谢产物或与内源性物质的反应产物作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。
包括内剂量标志和生物效应标志。
17、效应生物标志（biomarker
机体中可测出的生化生理行为和其他改变的指标，包括反应早期的生物效应结构和功能改变及疾病的三类标志物，提示与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。
18、易感生物标志（
biomarker
susceptibility）：
是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反应机体先天具有或后天获得的对暴露外源性化学物物质产生反应能力的指标。
19、毒物兴奋效应（Hormesis）：
指毒物在低剂量时有刺激作用，而在高剂量时有抑制作用。
其基本形式是U
型
，双相剂量-
反应曲线。
20、绝对致死剂量或浓度
（LD100/LC100）：
指引起一组受试动物全部死亡的最低剂量或浓度。
21、半数致死剂量/浓度（
LD50/LC50
引起半数动物死亡所需的剂量或浓度。
通过统计处理计算得到，常用以表示急性毒性的大小，最敏感。
化学物质的急性毒性越大，其LD50
的数值越小。
22、最小致死剂量或浓度（
MLD，LD01或MLC）：
指一组试验动物中仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。
23、最大非致死剂量或浓度（LD0或LC0）：
指在一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。
24、观察到有害作用的最低水平（LOAEL）：
在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体（人或实验动物）某种有害作用的最低剂量或浓度。
25、未观察到有害作用的水平（NOAEL）：
在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种外源化学物不引起机体（人或实验动物）可检测到的有害作用的最高剂量或浓度。
26、阈值（threshold）：
一种物质使机体（人或实验动物）开始发生效应的剂量或浓度，即低于阈值时效应不发生，而达到阈值时效应将发生。
27、急性毒作用带（acute
effect
zone，
Zac）：
半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：
Zac=LD50/Limac。
Zac
值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；
反之，则说明引起死亡的危险性小。
28、慢性毒作用带（chronic
Zch）：
为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为：
Zch=
Limac
/Limch。
Zch值大，说明Limac
与Limch
之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；
反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。
毒作用带的概念以化学物对实验动物的毒效应为中心反映其毒作用特点。
29、毒效应（toxic
又称为毒作用，是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变。
毒效应是化学物质或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大分子成分互相作用的结果。
当改变暴露条件时，毒效应会相应改变。
毒性是一种能力，中毒是一种状态，而毒效应是一种表现。
30、毒效应谱
（spectrum
是指机体接触外源化学物后，由于化学物的性质和剂量不同，可引起机体多种变化。
31、量反应（graded
response）：
属于计量资料，有强度和性质的差别，可用某种测量数值表示。
效应（effect）是量反应，表示暴露一定剂量外源化学物后造成的个体，器官或组织的生物学改变。
32、质反应（quantal
属于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的数值表示，而只能以“阴性或阳性”、“有或无”来表示。
反应（response）是质反应，指暴露某一些化学物的群体中出现某种效应的个体在群体中所占的比率。
1、生物学标志有哪几类：
（1）暴露生物学标志：
测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。
（2）效应生物学标志：
机体中可测出的生理、生化、行为或其它改变的指标。
反映与不同靶剂量的化学物质或其代谢产物有关的健康有害效应的信息。
（3）易感生物学标志：
反映机体先天具有或后天获得的对暴露外源性物质产生反应能力的指标。
2、半数致死量的概念和意义：
半数致死量是指引起半数动物死亡所需的剂量。
意义：
常用以表示急性毒性的大小，最敏感。
LD50是药物重要特征性参数之一;
有助于计算其他相关的毒性参数;
为药物急性毒性分级依据;
为长期毒性试验、特殊毒性试验和临床药理评价提供指标及剂量设计依据;
为毒效应靶器官确定和机制分析提供线索;
作为生产过程中的质量监控的检测措施。
3、简述急性毒性求LD50
的计算方法：
（1）霍恩（Horn）法：
a.要求：
①4
个剂量组，且各剂量组呈等比排列，组距为2.15
倍或3.16
倍
。
②每组动物数相等，为4－5
只，根据动物死亡情况查表求LD50
值及其95%可信区间。
b.优点：
简便，使用动物数少。
c.缺点：
求得的95%可信限范围大，不够精确。
（2）改进寇氏法：
①各剂量组组距呈等比排列，设6~8
组；
②各组动物数相等；
③最低剂量组死亡率＜20%，最高剂量组死亡率＞80%。
（3）序贯法：
a.方法：
先以一个剂量进行试验，如动物死亡，则以下一个小剂量试探，若仍死亡则以更小剂量试探；
如动物存活，则以较大剂量试探，依次类推，最终求出LD50。
节省动物，一般12
到14
只动物即可完成试验。
只适用于动物快速发生中毒反应及死亡的化学毒物，凡引起迟发死亡的化学物不适用。
d.
⑷Bliss
法：
又称最大似然性法（maximum
likelihood
method），被认为是最精确的LD50
计算方法。
我国《新药临床前毒理学研究指导原则》及《新药（西药）毒理技术要求规范》均推荐此法。
Bliss
法试验设计要求不是太严格，但该法计算复杂，现多利用计算机软件进行运算。
第三章
外源化学物在体内的生物转运和生物转化
1、生物转运（biotransport）：
外源化学物穿越生物膜的过程，且其本身的结构和性质不发生变化。
包括吸收，分布，排泄。
2、生物转化（biotransformation）：
又称代谢转化，化学毒物在细胞内发生一系列化学结构和理化性质改变而转化为心得衍生物的过程。
3、代谢解毒（metabolic
detoxification）：
化学毒物经过生物转化后成为低毒或无毒的代谢物的过程。
4、代谢活化（metabolic
activation）或生物活化（bioactivation）：
一些化学物质经过生物转化后，毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生致突变，致癌，致畸作用的现象。
5、蓄积（accumulation）：
化学毒物的吸收速度超过排泄速度，以相对较高的浓度富集于某些组织器官的现象，包括物质蓄积和功能蓄积。
其蓄积的部位均可认为是储存库。
6、肠肝循环（enterohepati
circulation）：
一部分如葡萄糖醛酸结合物可为肠道菌群水解，脂溶性增强，被肠道重吸收，返回肝脏，形成肠肝循环。
毒理学意义：
排泄速度减慢、延长生物半减期、毒作用持续时间延长。
7、脂水分配系数：
脂水分配系数=脂相中溶解度/水相中溶解度，当一种物质在脂相和水相之间的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。
8、血气分配系数：
气压差为零，吸收不在进行时，某气态物质在血液中的浓度（mg/L）与在肺泡中的浓度（mg/L）之比。
9、穿透阶段：
化学毒物通过被动扩散透过角质层的过程。
10、吸收阶段：
化学毒物通过表皮深层（颗粒层，棘层和生发层）和真皮层并经毛细血管或毛细淋巴管进入体循环多的过程。
11、酶的诱导：
许多化学毒物可以引起某些代谢酶的含量增加并伴有活力增强的现象。
12、毒物代谢酶的激活：
化学毒物直接作用于酶，使其活性增加，但不涉及酶蛋白的诱导合成。
13、
ADME过程：
吸收，分布，代谢，排泄过程。
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