常用疾病动物模型.docx

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常用疾病动物模型

常用疾病动物模型

丰核可以为广大客户提供各种疾病动物模型定制服务，同时提供相关疾病模型的药物敏感性实验分析服务。

客户只需要提供疾病模型的用途及建模方法的选择，我们会根据客户的具体要求量身定做各种动物模型服务。

疾病模型

物种

模型特点

时间

病理学检测

（一）肝病

1.四氯化碳慢性肝纤维化 

小鼠

CCl4是使用最早，应用最广泛的诱导肝硬化动物模型的化学品。

经P450激活成为三氯化碳自由基，破坏细胞膜、线粒体、影响三羧酸循环，是肝细胞“窒息”死亡

3月

VG胶原纤维染色；HE染色；细胞增殖染色；

2.酒精性肝病

大鼠

乙醇与肝纤维化发生关系密切，经酶系氧化成乙醛后，对肝脏产生毒性。

该模型的最大特点是肝纤维化成模率高，模型稳定，造模周期相对较短。

3.5月

VG胶原纤维染色；HE染色；细胞增殖染色；油红O染色

3.脂肪肝动物模型

小鼠/大鼠

肝脏是脂质代的中心器官，当来源于饮食的FFA急剧增加，超过肝脏脂质代动力循环平衡，则形成脂肪肝。

3月

油红O染色HE染色；

4.四氯化碳急性肝衰竭

小鼠

机理同四氯化碳慢性肝纤维化模型

7天

TUNEL染色；PCNA染色；HE染色

5.对乙酰氨基酚（APAP）急性肝衰竭

小鼠

APAP是一种常用的解热止痛药，过量服用易引起肝脏毒性，是国外急性肝功能衰竭的常见原因。

该模型复制周期短，方法简便。

10天

TUNEL染色；PCNA染色；HE染色

（二）骨关节炎

1.前交叉韧带切除骨关节炎动物模型

大鼠/兔

破坏关节稳定性是目前国外常采用的一种OA造模方法。

关节稳定性是保持关节正常结构和功能的一个重要因素，若关节不稳定，必使关节发生退行性改变。

2月

软骨面形态观察HE染色PCNA染色病理评分疼痛评分

2.软骨机械性半层（/全层）损伤动物模型

兔/大鼠

0~1月

3.碘乙酸化学损伤骨关节炎模型

兔/大鼠

近年碘乙酸钠多用于诱导骨关节炎的发生,病理结果观察到软骨区域凋亡的发生，碘乙酸模型所引起的软骨基质降解迅速,造模时间短。

2月

（三）类风湿关节炎

1.II型胶原诱导类风湿性关节炎动物模型（CIA）

小鼠/大鼠

CIA作为RA的动物实验模型，表现为多发性外周关节炎，关节局部红肿，严重至关节畸形。

病理为增生性滑膜炎，关节软骨破坏，骨侵蚀，关节腔有炎性细胞浸润。

1~2月

关节组织HE染色疼痛评分

（四）胰腺炎

1.      精氨酸诱导急性胰腺炎

小鼠/大鼠 

腹腔注射大量L-精氨酸，病理表现为胰腺显著水肿、腺细胞胞质空泡形成。

动物死亡率低，存活时间长，对药物治疗反应性好。

14天

胰腺组织HE染色PCNA等

（五）毛发再生

1.      松香石蜡机械脱发动物模型

小鼠 

通过机械脱毛，刺激新一轮毛囊周期过程。

该模型用于毛发再生药效药理研究。

21天

皮肤PCNA染色HE染色

2.      环磷酰胺化疗脱发动物模型

小鼠 

通过服用化疗药物环磷酰胺，导致毛囊损伤。

该模型用于研究化疗导致的脱发机理，及其药物研发。

21天

皮肤PCNA染色HE染色

（六）化疗性损伤模型

1.      化疗性肠黏膜炎模型

小鼠

5-FU等化疗药物杀伤快速增殖的肠黏膜隐窝上皮细胞，损伤肠黏膜组织结构等，导致肠黏膜炎发生。

该模型适用于研究化疗导致的肠黏膜炎病理机制和病理过程，及防治药物的开发研究。

14天

肠黏膜HE染色细胞增殖检测细胞凋亡检测

2.      化疗相关性腹泻模型

小鼠

5-FU等化疗药物损伤肠黏膜结构，导致腹泻发生。

该模型适用于开发防治化疗相关性腹泻药物的研究。

14天

腹泻评分

3.      化疗导致中性粒细胞减少症模型

小鼠

5-FU等化疗药物损伤快速增殖的骨髓造血干祖细胞、抑制中性粒细胞生成，从而导致中性粒细胞计数显著低于正常值。

该模型适用于研究和开发防治化疗导致中性粒细胞减少症的药物。

14天

中性粒细胞计数

4.      化疗导致血小板降低模型

小鼠

5-FU等化疗药物损伤快速增殖的骨髓造血干祖细胞、抑制中性粒细胞生成，从而导致血小板计数显著低于正常值。

该模型适用于研究和开发防治化疗导致血小板降低的药物。

14天

血小板计数

5.      阿霉素诱导急性心衰模型

小鼠

蒽环类抗肿瘤药——阿霉素的应用可发生剂量依赖性心脏毒性效应,最终导致心力衰竭，从而使其临床应用受到限制。

阿霉素注射致实验动物心脏毒性是基础研究中经典的心脏毒性造模方法，可用于心脏毒性机制的研究及其防治药物的开发。

14天

心脏HE染色细胞凋亡检测病理评分

（七）肿瘤模型

1.      皮下结肠癌模型

小鼠

皮下接种肿瘤细胞的移植瘤模型具有操作简单、肿瘤表浅、易于观察、潜伏期短、生长速度快等特点。

该模型可用于抗肿瘤药物的开发研究等，观察药物对肿瘤生长和化疗敏感性的影响。

12天

肿瘤体积测量、病理切片等

2.      结肠癌肝转移瘤模型

小鼠

该模型模拟临床结直肠癌晚期发生转移的病人。

该模型适用于抗肿瘤药物的开发，观察药物对肿瘤生长、转移和化疗敏感性的影响以及对荷瘤小鼠存活率的影响等。

21天

原位和转移肿瘤测量、计数、病理切片等

3.      白血病模型（APL）

小鼠

该模型模拟临床急性白血病，发病快、死亡率高。

该模型适用于白血病治疗药物的开发研究，观察药物对白血病发病率和死亡率的影响等。

20天

流式检测发病率

4.      其他皮下肿瘤小鼠

小鼠或裸鼠

同上，可采用人源肿瘤细胞，更加贴近实际

12天

（八）心血管疾病模型

1. 动脉粥样硬化（高脂高胆固醇+维生素D喂养） 

兔

高脂、高胆固醇饲喂兔造模，成膜后血脂变化显著，为伴高血脂症的动脉粥样硬化

4月

血管组织病理切片染色

2. 主动脉粥样硬化（高脂高胆固醇+主动脉球囊损伤） 

兔

此模型用大球囊损伤加高脂饲养方法成功建立兔主动脉粥样硬化狭窄的动物模型，为相关基础研究提供可靠模型。

2月

动物实验模型病理切片展示

一 、CCl4诱导的肝脏纤维化

        简介：

肝纤维化是肝细胞坏死或损伤后常见的反应，是诸多慢性肝脏疾病发展至肝硬化过程中的一个中间环节。

肝纤维化的形成与坏死或炎症细胞释放的多种细胞因子或脂质过氧化产物密切相关。

CCl4为一种选择性肝毒性药物，其进入机体后在肝活化成自由基，如三氯甲基自由基，后者可直接损伤质膜，启动脂质过氧化作用，破坏肝细胞的模型结构等，造成肝细胞变性坏死和肝纤维化的形成。

通过CCl4复制肝纤维化动物模型通常以小鼠或大鼠为对象，染毒途径主要为灌胃、腹腔注射或皮下注射。

  动物模型图.经过3个月的CCl4注射造模，小鼠的肝脏在中央静脉区形成了比较明显的肝纤维化，中央静脉之间形成了纤维桥接。

（Masson染色）

二、CXCL14诱导的急性肝损伤动物模型

        简述：

CCl4是最经典的药物性肝损伤造模毒素之一，其在肝主要被微粒体细胞色素P450氧化酶代，产生三氯甲烷自由基和三氯甲基过氧自由基，从而破坏细胞膜结构和功能的完整性，引起肝细胞膜的通透性增加，可溶性酶的大量渗出，最终导致肝细胞死亡，并引发肝脏衰竭。

根据CCl4代和肝毒性机制可复制不同的肝损伤模型，其中给药剂量和给药方法是其技术关键。

对于复制急性肝衰竭动物模型，往往采用大剂量一次性灌胃或腹腔注射给药。

       图.（A）CCl4注射后0.5d的HE染色表明CXCL14过表达增加了肝脏组织的嗜酸性变性面积（在照片中用虚线标记）（p<0.05）。

       （B）1.5天组织样本的HE染色表明CXCL14过表达造成了比对照组更大面积的细胞坏死（p<0.05）。

       （C）同时还造成了中央静脉周围肝细胞中明显的脂肪滴积累。

图中P和C分别表示动物模型的门静脉和中央静脉。

KU指凯氏活性单位。

       细胞凋亡检测结果 TUNEL标记没有显示CXCL14免疫中和小鼠和对照小鼠在凋亡细胞数量上的差异。

C0,C1和C2分别是对照组0d，1d,和2d样本，T1和T2分别是免疫中和组1d和2d样本。

C+为阳性对照。

照片上C表示中央静脉。

三、兔骨关节炎动物模型

        简介：

破坏关节稳定性是目前国外常采用的一种OA造模方法。

关节稳定性是保持关节正常结构和功能的一个重要因素，若关节不稳定，必使关节发生退行性改变。

常用的造成关节不稳的手术方法主要包括：

切断侧副韧带、切断前、后交叉韧带，切除侧半月板及切除髁、髌骨等。

手术8周，病变与人4周相似，但程度加重，出现软骨细胞排列紊乱、表层轻度糜烂，可见散在的软骨细胞簇及局部扩。

术后6周出现骨关节炎的炎症改变，6周X线显示关节间隙异常及胫骨上端变形。

图正常股骨软骨与OA股   骨软骨甲苯胺蓝染色

       A.前交叉韧带切除2月的股骨软骨组织，可以发现在甲苯胺蓝染色中，软骨表面粗糙不平，没有良好的组织结构，基质的着色较浅，软骨细胞分散凌乱，A组织呈现轻微骨肉瘤症状

       B.图为正常股骨软骨组织，可以发现在正常软骨染色中，软骨表面光滑，细胞的层次较为完整，有一定的分层度，软骨陷窝也可以见，基质着色深。

四、类风湿性关节炎动物模型：

       简介：

CIA作为RA的动物实验模型，表现为多发性外周关节炎，关节局部红肿，严重只关节畸形。

病理为增生性滑膜炎，关节软骨破坏，骨侵蚀，关节腔有炎性细胞浸润。

体可检出针对自身II型胶原的高低度的IgG抗体。

这些临床表现及实验室指标与人RA密切相关，是筛选和研究治疗RA药物的比较理想的动物模型。

        图.II型胶原注射小鼠2个月，关节腔积液增加，滑膜组织中出现明显的粒细胞浸润。

五、化疗性肠黏膜炎动物模型：

        简述：

正常情况下，小肠黏膜结构完整、致密。

小肠绒毛呈指状指向肠腔，绒毛表面细胞排列整齐、紧密，细胞核染色较深；黏膜底部小肠隐窝丰富，细胞有序排列。

化疗后第1天时，绒毛及隐窝结构已经开始发生变化，上皮开始萎缩、绒毛排列变得不规则；并可观察到大量凋亡的隐窝上皮细胞，且炎症细胞浸润变多。

化疗后的第3天，此时小肠组织结构破坏最为严重，大面积组织坏死，小肠绒毛明显变短、中空，上皮细胞稀疏且排列紊乱，细胞肿胀；小肠隐窝数量急剧减少，肠壁变薄及可见管壁充血现象。

到化疗后第5天时，小肠绒毛高度仍显著低于正常水平，但在黏膜底部可见较多新生隐窝，并且粗壮。

当到化疗后第7天时，小肠的组织形态已经逐渐恢复至正常。

5-FU化疗前后小鼠小肠组织切片H&E染色图

       简述：

正常未经化疗的动物模型小鼠结肠黏膜上皮细胞排列整齐有序、结构致密、分泌许多酸性黏蛋白。

经5-FU化疗后，第3天时小鼠结肠黏膜组织结构被完全破坏，上皮细胞排列紊乱、炎症细胞浸润明显，且酸性黏蛋白含量明显下降。

   正常小鼠和经5-FU化疗后第3天的大肠组织切片H&E和AlcianBlue染色图

 六、阿霉素心脏毒性动物模型：

        简述：

正常动物模型小鼠心肌细胞排列整齐,无心肌纤维破坏,细胞间隙正常,未见水肿；在阿霉素注射后第7天不同剂量组均可见心肌细胞呈不同程度的空泡变性,肌纤维断裂，且以高剂量组最为明显。

动物模型小鼠经不同剂量阿霉素注射后第7天心脏石蜡切片HE染色图

 七、皮下荷瘤小鼠动物模型：

        简述：

CT26.WT细胞于皮下接种能100%诱导皮下肿瘤的形成。

接种后10天时则可以用游标卡尺精确测量肿瘤长径、短径，计算肿瘤体积。

剥离的小鼠肿瘤组织石蜡切片H&E染色结果显示肿瘤组织中癌细胞排列紊乱，无层次或极向。

肿瘤细胞细胞核体积大、形状不一、木素染色深。

肿瘤细胞间还存有丰富的血窦。

       动物模型小鼠右侧腋下皮下接种结肠癌细胞悬液。

皮下原位肿瘤表观图及H&E染色图；a：

长径；b：

短径

八、脾接种肝转移瘤小鼠动物模型：

 动物模型小鼠麻醉后脾脏接种结肠癌细胞。

脾脏原位肿瘤和肝转移肿瘤结节表观图。

简述：

肿瘤细胞脾脏接种组小鼠脾脏大，脾脏处长有明显的肿瘤组织，肝脏组织上有很多明显的转移灶。

脾脏病理切片H&E染色结果显示脾脏处有致密的、排列无序的肿瘤细胞。

肝脏病理切片H&E染色可见癌细胞聚集生长，癌结节形成，癌细胞细胞核大、染色深、细胞质少，与CT26.WT细胞结构特征相似；癌细胞周围仍有正常的肝细胞整齐排列。

小鼠动物模型可以非常的直观的反应这那个变化。

 动物模型小鼠麻醉后脾脏接种结肠癌细胞，脾脏原位肿瘤和肝转移瘤H&E染色图。