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CTD申报资料参考模块三3

3.2.S.3特性鉴定

3.2.S.3.1结构和理化性质

3.2.S.3.1.1结构确证

说明：

结合合成路线以及各种结构确证手段对产品的结构进行解析。

提供结构确证用样品纯度、批号；提供结构确证用对照品的来源、纯度、批号、提取精制方法及纯度检查图谱。

提供具体的结构确证研究数据和图谱并进行解析。

具体要求参见《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》，以保证本品的结构与被仿制品的结构完全一致。

如可能含有立体结构、结晶水/结晶溶剂，也应采用合适的分析手段予以确证。

参照《化学药物原料药结构确证研究技术指导原则》的要求，委托XXX（委托单位）对XXX原料药化学结构进行确证。

结构确证委托测试协议书见附件3.2.R.6-1。

结构确证研究的主要方法包括：

元素分析、紫外分光光度法（UV）、红外分光光度法（IR）、核磁共振波谱（NMR）、质谱（MS）、粉末X-射线衍射（XRPD）等。

3.2.S.3.1.1.1XXX化学结构

通用名：

汉语拼音：

英文名：

中文化学名：

英文化学名：

结构式：

分子式：

分子量：

立体结构：

（说明：

描述有几个手性中心，分别为S/R构型）

3.2.S.3.1.1.2结构确证用样品信息

①精制品

来源：

批号：

纯度（含量）：

XXX，高效液相色谱图见图X或标定报告见附件3.2.R.6-2（提供液相纯度图谱）。

（说明：

提供样品标化方法和标化数据）

制备（精制）方法：

简要叙述制备（精制）方法，或与3.2.S.2.2项下工艺描述一致。

②中试样品（如有）

表3.2.S.3-1：

结构确证用中试样品

批号

含量

来源

高效液相色谱图见XXXX，检验报告见XXXX。

③对照品（如有）

来源：

批号：

含量（纯度）：

XXX，说明书见附件3.2.R.6-3。

3.2.S.3.1.1.3元素分析

说明：

该部分内容由检测单位提供，目前我部门合作单位多为中国药科大学。

此项可用高分辨质谱代替。

测试单位：

仪器型号：

测试方法：

精制品经燃烧分解，定量转换，检测，再经数据处理得到C、H、N的百分含量。

测试结果：

精制品的元素分析测定数据见表3.2.S.3-2，报告书见图X。

表3.2.S.3-2：

结构确证用中试样品

测试元素

计算值（%）

实测值（%）

第一次

第二次

平均值

结果解析：

XXX精制品的元素分析的测定值与按照分子式中各元素组成比例计算的理论值进行比较，C、H和N含量实测值与理论值之差在0.3%以内，与XXX分子元素组成相符。

3.2.S.3.1.1.4紫外吸收光谱（UV）

测试单位：

仪器型号：

溶剂：

供试液：

测定波长：

200-500nm

测试结果：

XXX精制品在XX溶液中的紫外光谱图见图X，数据结果见表3.2.S.3-3。

表3.2.S.3-3：

XXX精制品紫外吸收光谱测定结果

溶剂

c（μg/ml）

λmax（nm）

ε×104

结果解析：

通过对药物溶液在可见-紫外区域内在不同波长处吸收度的测定和吸收系数（尤其是摩尔吸收系数）的计算，以及对主要吸收谱带进行归属（如K带、R带、E带、B带），可获得药物结构中可能含有的发色团、助色团种类以及初步的连接方式等信息，同时对药物的鉴别亦有指导意义。

对于发色团上存在酸性或碱性基团的药物，通过在酸或碱溶液中（常用0.1mol/LHCl或0.1mol/LNaOH）最大吸收波长的测试，观察其紫移或红移现象，可为上述酸性或碱性基团的存在提供进一步的支持。

3.2.S.3.1.1.5红外吸收光谱（IR）

测试单位：

仪器型号：

仪器校正：

用聚苯乙烯薄膜的红外光谱吸收峰对仪器波数进行校正（参考中国药典2020年版四部通则0402）。

制样方法：

KBr压片法/或其他方法

扫描范围：

400-4000cm-1

测定结果：

XXX精制品和三批中试样品的红外吸收光谱图见图X，数据结果见表3.2.S.3-4。

表3.2.S.3-4：

XXX精制品红外吸收光谱测定结果

吸收峰波数（cm-1）

归属基团及振动类型

基团

吸收峰强度

结果解析：

精制品的红外吸收图谱主要吸收峰归属如下：

①XXXXXXXXX（分条对吸收峰进行归属）

②XXXXXXXXXXXX（分条对吸收峰进行归属）

由红外光谱可知，本品结构中有XX基团、XX结构等。

上述红外光谱数据与XXX结构相符。

3.2.S.3.1.1.6核磁共振谱（NMR）

测试单位：

仪器型号：

溶剂：

温度：

内标：

TMS

测定结果：

XXX精制品的氢谱、重水交换氢谱、1H-1HCOSY谱、碳谱、DEPT谱、HSQC谱和HMBC谱分别见附图X。

核磁共振氢谱和碳谱测定数据分别见表3.2.S.3-5和表3.2.S.3-6。

XXXXX

图3.2.S.3-1：

xxxx结构式（标注碳/氮的序号）

表3.2.S.3-5：

XXX氢谱测定结果

化学位移

（ppm）

质子数

峰形

相关质子化学位移（ppm）

远程相关质子化学位移

（ppm）

结果解析：

碳谱中除溶剂峰外有X个峰，本品分子中含X个C，这是由于C原子受F原子的偶合裂分引起的。

由DEPT谱可知，本品结构中含X个伯C、X个仲C、X个饱和叔C、X个不饱和叔C、X个饱和季C和X个不饱和季C。

由碳谱、氢谱和各种二维谱可知：

①XXXXXXXXX（分条进行归属）

②XXXXXXXXXXXX（分条进行归属）

（说明：

上述碳谱数据与XXX结构相符。

）

3.2.S.3.1.1.7质谱

测试单位：

仪器型号：

溶剂：

离子化方式：

测定结果：

XXX精制品的质谱图见附图X，数据结果见表3.2.S.3-7。

表3.2.S.3-7：

XXX精制品质谱测定结果

质荷比（m/z）

归属

结果解析：

本品的[M+H]＋峰的质荷比为XXX，本品的分子量为XXX，与XXX的分子量相符；本品的分子量为偶/奇数，分子中应含偶/奇数个N原子，上述结果与本品含X个N原子相符。

（说明：

如分子中含有同位素的原子，需要根据丰度进行同位素分析；如果质谱图当中，有常规断裂的碎片峰，应根据碎片峰进行解析合乎逻辑的分析。

）

3.2.S.3.1.1.8差示扫描量热分析（DSC）

测试单位：

仪器型号：

升温速度：

温度范围：

测定结果：

XXX精制品和三批中试样品的DSC曲线图见附图X，数据结果见表3.2.S.3-8。

表3.2.S.3-8：

XXX的DSC测定结果

批号

精制品

熔点（℃，onset）

结果解析：

由DSC图可知，精制品和三批中试样品的DSC曲线图一致，本品含/不含结晶水，熔点分别为X℃、X℃、X℃、X℃（onset）。

（说明：

与文献报道基本一致）

3.2.S.3.1.1.9热失重分析（TG）

测试单位：

仪器型号：

升温速度：

温度范围：

测定结果：

XXX精制品和三批中试样品的TG曲线图见附图X，数据结果见表3.2.S.3-9。

表3.2.S.3-9：

XXX的TG测定结果

批号

精制品

含水量（%）

结果解析：

由TG图可知，精制品和三批中试样品的TG曲线图一致，本品含/不含结晶水，与理论值相符（理论值为X%）。

3.2.S.3.1.1.10旋光度

测试单位：

仪器型号：

光源：

波长：

589nm

温度：

X℃

溶剂：

XXXX（c=1.0）

方法：

按旋光度测定法（中国药典2020年版四部通则0621）测定。

测定结果：

对照品和三批中试样品的旋光度测定结果见图X。

扣除水分含量后，其旋光度分别为X°、X°、X°和X°。

（说明：

应与文献报道一致）

3.2.S.3.1.1.11粉末X-射线衍射（XRPD）

测试单位：

仪器型号：

测试条件：

40kv40mA狭缝：

1.0/1.0/Ni/0.2步长：

0.02°

靶型：

CuRange:

3.00-50.00°scanRate：

10.00Deg/min

测定结果：

XXX精制品和三批中试样品的X-射线衍射图见附图X，数据结果见表3.2.S.3-10。

表3.2.S.3-10：

XXX的X-射线衍射测定结果

2θ角

面间距

相对强度

精制品

中试样品批号1

中试样品批号2

中试样品批号3

结果分析：

XXX精制品和三批中试样品的X-射线粉末衍射图见附图X，由图可见，它们为同一晶型化合物。

（说明：

应与文献报道一致）

3.2.S.3.1.1.12X-射线单晶衍射（XRSD）

测试单位：

仪器型号：

温度：

波长：

单晶制备：

（描述制备方法）

测定结果及分析：

单晶结构解析确定了XXX的化学结构。

单晶结构也确认了XXX手性碳原子CX（R/S）的绝对构型。

单晶结构报告见附件3.2.R.6-4。

3.2.S.3.1.1.13综合解析

①质谱解析结果，结合元素分析/高分辨质谱结果确定分子结构。

（说明：

①主要是确定分子组成）

②本品的母核为XXX，（说明：

画出母核结构），从紫外、红外、NMR证实母核的结构。

③本品的取代基为XXX，（说明：

画出取代基结构），从紫外、红外、NMR证实取代基的结构。

（说明：

②③确定原子的连接方式）

④结合水分、残留溶剂、干燥失重、DSC、TG数据，分析产品中是否含结晶水或结晶溶剂，并确定结晶水/溶剂的数量。

⑤结合比旋度和手性色谱的分离图谱，说明本品的手性结构。

（说明：

一般适用于含有1个手性中心，多手性中心建议培养单晶）根据X-射线单晶衍射确定产品的绝对构型。

⑥根据粉末X-射线衍射确定本品的晶型。

⑦综上所述，本品为XXX（说明：

化学名）/或本品母核为取代XXX，取代基为XXX。

即本品为XXX（说明：

化学名）。

3.2.S.3.1.2理化性质

说明：

提供本品的详细的理化性质（包括：

性状（如外观、颜色、物理状态）；熔点或沸点；比旋度，溶解性，吸湿性，溶液pH,分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物或水合物），粒度等）实测数据与文献数据的比较表。

提供晶型研究的详细资料，以充分证明与原研品及自身产品批间的晶型一致性。

如选择与原研品不一致的晶型，应有充分的依据。

对中试以上样品进行研究。

根据我公司XXX合成工艺及产品特点，对XXX多批产品的理化项目进行了研究，所得的理化性质见表3.2.S.3-11。

表3.2.S.3-11：

XXX的理化性质结果

项目名称

性质

性状

引湿性

熔点

溶解性

标准中规定的溶解度

不同pH的水溶液溶解度

比旋度

溶液pH

分配系数

可列出参考文献

酸碱解离常数

可列出参考文献

粒度

晶型

如多晶型、溶剂化物、或水合物

3.2.S.3.1.2.1性状

本品根据多批样品外观、色泽、嗅味检查结果见表3.2.S.3-12。

表3.2.S.3-12：

XXX性状结果

批号

性状

结论：

根据多批样品检查结果，本品为XXX。

3.2.S.3.1.2.2引湿性

按照中国药典2020年版四部通则9103药物引湿性试验指导原则进行试验。

取干燥的具塞玻璃称量瓶（外径为50mm，高为15mm），于试验前一天置于25℃±1℃恒湿干燥器（下部放置氯化铵饱和溶液）内，精密称定重量（m1）。

取供试品适量，平铺于上述称量瓶中，供试品厚度一般约为1mm，精密称定重量（m2）。

将称量瓶敞口，并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下24小时。

盖好称量瓶盖子，精密称定重量（m3）。

按照计算公式计算：

增重百分率=[（m3-m2）/（m2-m1）]×100%。

多批样品检测结果见表3.2.S.3-13。

表3.2.S.3-13：

XXX引湿性检测结果

批号

引湿性

吸湿增重（%）

结论

3.2.S.3.1.2.3XXXXXX

XXXXXXXXXXXXX

3.2.S.3.1.2.4XXXXXX

XXXXXXXXXXXXX

3.2.S.3.1.2.5XXXXXX

XXXXXXXXXXXXX

3.2.S.3.1.2.6晶型

（1）根据文献报道，XXX可以有多种结晶形式存在，如X型、Y型、Z型，其中XXXX为原研晶型。

具体情况见表3.2.S.3-14。

表3.2.S.3-14：

已报道XXX晶型汇总表

晶型

是否含结晶水或结晶溶剂

DSC和TG图

XPRD

文献

晶型X

晶型Y

我公司开发的样品晶型为XXXXX，与原研一致。

（说明：

如选择与原研品不一致的晶型，应有充分的依据）

（2）我们通过DSC、TG、XRD对XXX精制品和中试样品的晶型进行研究，具体数据见表3.2.S.3-15。

表3.2.S.3-15：

XXX精制品和中试样品检测数据

批号

DSC

XRD

文献报道的XRD（支持本品晶型的文献）

是否含结晶水或结晶溶剂

通过比较可知，XXX精制品和三批样品的X-射线衍射图一致，它们为同一晶型化合物，物相相同。

我公司能够稳定地生产出晶型一致的产品。

（3）粉碎以及压力对晶型的影响

我公司对XXX批原料药进行了气流粉碎、机械粉碎、压片等操作，并对相关样品进行了XRD检测，X-射线衍射图见图X，测定结果见表3.2.S.3-16。

表3.2.S.3-16：

粉碎以及压力对晶型的影响

项目

XRD谱图

XRD数据（可增加行和列）

原料药

气流粉碎

机械粉碎

原研片

空白辅料

结论：

由上表可知，原料药在通过机械粉碎、气流粉碎、压片过程中，不会对其晶型造成影响，同时可以发现我公司所制备出的原料药与原研片剂晶型基本一致。

（4）稳定性过程中晶型的变化

三批稳定性留样加速6个月XRD谱图与精制品结构确证XRD谱图一致；

三批稳定性留样长期6个月XRD谱图与精制品结构确证XRD谱图一致；

由此可见：

稳定性留样过程中样品晶型未发生变化，详情参见3.2.S.7。

3.2.S.3.1.2.2XXXXXX

3.2.S.3.2杂质谱分析

说明：

化1、化2、化3类此处3.2.S.3.2的标题名称为“杂质”，化4类的标题名称为“杂质谱分析”。

结合起始原料可能引入的杂质、原料药的制备工艺（中间体、副产物）、结构特点与降解途径等，对可能存在的杂质（包括工艺杂质与降解产物）进行全面的分析和研究，包括有机杂质，无机杂质，残留溶剂和金属杂质等，分析杂质的来源（合成原料引入的，生产过程中产生的副产物，贮藏、使用过程降解产生的，或者其他途径引入的，如，水、空气、设备等）和类别（有机杂质，无机杂质，残留溶剂和金属杂质等），明确杂质的类别（一般毒性杂质或者是特殊毒性杂质等），说明杂质的去向，如何控制，并提供控制限度。

应提供对本品的降解途径与降解产物进行系统研究的详细的试验资料和充分的文献资料，明确本品可能的降解途径与降解产物，说明对最终质量标准中是否进行控制及控制限度，并提供依据。

结合起始原料和本品的制备工艺，详细提供对原料药可能存在的基因毒性杂质所进行的分析、研究和控制的资料，并参考ICHM7指导原则的要求，制定合理的控制策略，必要时订入本品的质量标准中。

3.2.S.3.2.1杂质汇总

XXX的杂质主要分为有机杂质、无机杂质和残留溶剂，各杂质汇总见表3.2.S.3-17~表3.2.S.3-19。

表3.2.S.3-17：

有机杂质情况分析表

编号

杂质名称

杂质结构

杂质类别

杂质来源

性质

杂质

去向

控制限度

（是否订入标准）

一般毒性杂质

有机杂质

工艺杂质

基因毒性杂质

工艺杂质

氧化降解杂质

表3.2.S.3-18：

无机杂质情况分析表

杂质名称

来源

杂质去向

控制限度

（是否订入标准）

表3.2.S.3-19：

残留溶剂情况分析表

溶剂名称

来源

控制策略

溶剂分类

是否订入质量标准

种类

限度

3.2.S.3.2.2产品中的主要杂质来源分析及控制方法

3.2.S.3.2.2.1有机杂质谱分析及控制

1、工艺杂质

①杂质1

该杂质为××××工艺副产物，是××××中间体制备过程中的过渡中间体。

××××工艺中通过控制水解温度和时间，使杂质3充分水解为××××中间体，即便有残留，也可通过乙酸乙酯洗涤工序进一步去除。

三批中试和三批工艺验证成品中均未检出为杂质3（检测情况见表3.2.S.3-20）。

依据ICHQ3A，按非特定杂质对其进行控制，控制限度为不得过0.1%。

表3.2.S.3-20中试及工艺验证6批杂质3在成品中的检出情况

批号

含量

中试三批

工艺验证三批

161201

171002

190301

200314421

200318421

200323421

杂质3

注：

成品检测方法杂质3定量限LOQ23ppm；检测限LOD7ppm；ND：

Notdetected，未检出。

②杂质4

该杂质为××××中间体，步骤二通过反应时间等因素控制方式尽可能使其反应完全；即便有杂质4的残留，其吡啶氮上孤电子对，也可和H+结合成盐，增大水溶性而从精制工序一步洗脱去除。

另外，三批中试和三批工艺验证成品中均未检出（检测情况见表3.2.S.3-21），表明该杂质可在粗品制备工艺中通过后处理去除。

依据ICHQ3A，按非特定杂质对其进行控制，控制限度为不得过0.1%。

表3.2.S.3-21中试及工艺验证6批杂质4在成品中的检出情况

批号

含量

中试三批

工艺验证三批

161201

171002

190301

200314421

200318421

200323421

杂质4

注：

成品检测方法SMB定量限LOQ23ppm；检测限LOD7ppm；ND：

Notdetected，未检出。

2、潜在基因毒性杂质

说明：

分析原料药与起始物料的结构及制备工艺中是否含有欧盟和ICH发布的基因毒性杂质或其重要组成片段。

①杂质1

该杂质为××××起始物料SMA残留。

①中间体质量控制：

三批工艺验证中间体中检出为0.1%-0.3%，定入中间体质量标准进行控制，控制限度为不得过0.5%；②成品质量研究：

根据ICHM7要求，本品制剂日服用最大剂量为1mg，按TTC为1.5μg/天计算限度为0.15%，中间体中残留的SMA在后续步骤中能够得到去除，三批中试和三批工艺验证成品中未检出（检测情况见表3.2.S.3-23）。

因此，暂未订入成品质量标准。

作为非特定杂质单杂不得过0.10%进行控制。

表3.2.S.3-23工艺验证3批杂质1在中间体和成品中的检出情况

批号

含量

中间体

成品

161201

171002

190301

200314421

200318421

200323421

杂质1（%）

0.1

0.2

0.3

注：

SMA定量限LOQ40ppm；检测限LOD10ppm；ND：

Notdetected，未检出。

②杂质2

该杂质为××××起始物料SMB残留。

××××工艺中SMA和SMB投料摩尔比为1.05:

1，使SMB反应完全。

根据ICHM7要求，本品制剂日服用最大剂量为1mg，按TTC为1.5μg/天计算限度为0.15%，中试及工艺验证六批成品中均未检出SMB（详见表3.2.S.3-24），因此，暂未订入成品质量标准，作为非特定杂质单杂不得过0.10%进行控制。

表3.2.S.3-24中试及工艺验证6批杂质2在成品中的检出情况

批号

含量

中试三批

成品

161201

171002

190301

200314421

200318421

200323421

杂质2

注：

成品检测方法SMB定量限LOQ23ppm；检测限LOD7ppm；ND：

Notdetected，未检出。

3、降解杂质

说明：

对于降解产物可结合加速稳定性和强制降解试验来加以说明，提供对本品的降解途径与降解产物进行系统研究的详细的试验资料和充分的文献资料，明确本品的降解途径与降解产物。

对于最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度，应提供依据。

含反应机理及副产物的反应方程式

该杂质有两条路径可能产生。

一是作为工艺副产物，在粗品精制过程中高温氧化产生；二是作为降解产物，在××××储存的过程中氧化产生。

首先，作为工艺副产物，该杂质是多羟基化合物，很容易和水以氢键缔合，因而水溶性很大，氮氧上有孤电子对，易与氢质子结合。

因此，在精制工艺中通过盐酸水溶液精制可以得到很好的去除。

对三批中试和三批工艺验证样品进行检测，××××成品中均未检出杂质5（检测情况见表3.2.S.3-25）。

表3.2.S.3-25中试及工艺验证6批杂质5在成品中的检出情况

批号

含量

中试三批

工艺验证三批

161201

171002

190301

200314421

200318421

200323421

杂质5

注：

成品检测方法杂质5

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