桂枝茯苓胶囊治疗乳腺增生病瘀血阻络证临床研究.docx

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桂枝茯苓胶囊治疗乳腺增生病瘀血阻络证临床研究

桂枝茯苓胶囊治疗乳腺增生病（瘀血阻络证）临床研究

（作者:

___________单位:

___________邮编:

___________）

作者：

汪朝晖，杜彦萍，黄习文，杨忠奇，杨海燕，柳于介，冼绍祥【摘要】　　【目的】评价桂枝茯苓胶囊治疗乳腺增生病（瘀血阻络证）的有效性和安全性。

【方法】240例乳腺增生病（瘀血阻络证）患者采用随机、双盲、阳性药平行对照、多中心临床试验设计方法分为试验组和对照组2组。

试验组口服桂枝茯苓胶囊，5粒/次（含桂枝茯苓模拟剂胶囊2粒），每天3次；对照组口服乳癖消胶囊，5粒/次，每天3次。

两组疗程均为3个月。

观察两组临床疗效和主要症状体征积分的变化情况，并作安全性评价。

【结果】两组治疗后总有效率试验组为8407%，对照组为7143%，两组比较差异有显著性意义（P＜005）,说明试验组疗效优于对照组。

治疗3个月后两组中医主症积分下降比较，试验组下降值大于对照组（P＜005）。

治疗期间，两组均未出现明显不良反应。

【结论】桂枝茯苓胶囊治疗乳腺增生病（瘀血阻络证）有良好的疗效，而且具有较高的安全性。

【关键词】桂枝茯苓胶囊/治疗应用；乳腺增生病/中药疗法；瘀血阻络证；临床试验，Ⅱ期　　Abstract:

ObjectiveToevaluatetheclinicalefficacyandsafetyofGuizhiFulingCapsules（GFC）forhyperplasiaofmammaryglandswithbloodstasisblockingcollaterals.MethodsArandomizeddoubleblindpositivecontrolledparallelmulticenterclinicaltrialwascarriedoutin240patientswithmammaryglandhyperplasia.Thepatientswererandomizedintotwogroups:

GFCgroupreceivedoraluseofGFC,5capsules（including2capsulesofGFCsimulator）eachday,tid,andthecontrolgroupreceivedoraluseofRupixiaoCapsules,5capsules,tid.Thetwogroupsreceivedthecorrespondingtreatmentfor3continuousmonths.Aftertreatment,thetherapeuticeffectandthechangesofmainsymptomscorewereobserved.Meanwhile,thesafetywasalsoevaluated.ResultsThetotaleffectiveratewas8407%inGFCgroupand7143%inthecontrolgroup（P＜005）.ThedecreaseofmainsymptomscoreinGFCgroupwassuperiortothatinthecontrolgroup（P＜005）.Noobviousadversereactionwasfoundduringtreatmentinthetwogroups.ConclusionGuizhiFulingCapsulesiseffectiveandsafeforthetreatmentofhyperplasiaofmammaryglandswithbloodstasisblockingcollaterals.　　Keywords:

GUIZHIFULINGCAPSULES/therapeuticuse;　　桂枝茯苓胶囊处方来源于张仲景《金匮要略》所载之桂枝茯苓丸，属古典经方。

该方由桂枝、茯苓、牡丹皮、桃仁、芍药等药物组成，具有活血化瘀、缓消癥块的功能，可用于妇女血瘀所致的乳腺增生病。

按照国家药品临床试验管理规范（GCP）对药物临床的相关要求［1-2］，由广州中医药大学第一附属医院等7家单位对其进行了Ⅱ期临床试验，观察其疗效及安全性，现将临床研究结果报道如下。

　　1研究对象与方法　　11研究对象　　111诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则》［3］中有关乳腺囊性增生病诊断标准和2002年中华中医外科学会乳腺病专业委员会第八次会议通过的《乳腺增生病诊断标准》［4］中有关内容制定。

　　112纳入病例标准研究对象来自广州中医药大学第一附属医院等7家单位乳腺专科门诊患者（2005年6月~2006年3月），符合乳腺囊性增生病诊断标准，中医辨证为瘀血阻络证，20~25岁女性，月经周期基本正常，自愿签署知情同意书。

　　113排除病例标准妊娠期、哺乳期、严重月经周期紊乱或功能性子宫出血妇女；乳腺炎症及乳腺癌患者；合并肝、肾、造血系统等严重原发性疾病、精神病患者及糖尿病患者；服用避孕药及性激素类药物者；过敏体质者；20岁以下或50岁以上患者；近4周参加过其他临床试验的患者。

　　114中止试验标准依从性＜80%或＞120%，或连续停药至少4d者；失访者；撤消知情同意书；意外怀孕者；试验过程中违背试验方案；发生严重安全性问题；试验过程中发现治疗药物效果不好，甚至无效，不具有临床价值者；申办者要求中止或药品监督管理局因某种原因中止试验者等。

　　12研究设计按照国家GCP指导原则制定试验计划，采用分层、分段区组随机，双盲，平行对照，多中心试验设计方法，计划完成240例，试验组和对照组各120例。

在伦理委员会批准试验方案和知情同意书后开始试验。

借助SAS统计分析系统PROCPLAN过程生成随机数字表，并对1~240顺序号进行随机分配。

同时为每个随机号准备一封应急信件，盲底一式两份，密封保存。

统计分析时分两次揭盲，第一次揭盲划分组别，第二次揭盲解密每组的具体药物。

　　13干预措施试验药品：

桂枝茯苓胶囊（江苏康缘药业股份有限公司生产，批号：

050101，031g/粒）。

阳性对照药：

选用乳癖消胶囊（由鹿角、蒲公英、鸡血藤、三七、海藻、玄参、红花等药物组成，广东永康药业有限公司生产，批号：

040601，032g/粒）；功能：

活血祛瘀，化痰散结。

主治：

乳腺增生病瘀血阻络证。

其剂型、功用主治与试验药品相近，是目前国内疗效较为肯定的药物，符合公认有效、安全、可比原则。

采用双盲单模拟方法。

由于试验药（桂枝茯苓胶囊）与对照药（乳癖消胶囊）两者的用量有差别，为达到双盲要求，试验组中添加桂枝茯苓模拟剂胶囊（江苏康缘药业股份有限公司提供），其外观、形状、颜色、大小、口感等性状均与桂枝茯苓胶囊、乳癖消胶囊相同。

因每位患者服用药品用法用量均相同，患者和医生均不知道患者服用何药，只有在试验结束或紧急破盲时才能知晓。

干预流程：

试验组口服桂枝茯苓胶囊，5粒/次（含桂枝茯苓模拟剂胶囊2粒），每天3次。

对照组口服乳癖消胶囊，5粒/次，每天3次。

两组疗程均为3个月，痊愈病例停药后1个月随访。

随访应清点药品，判断患者服药依从性。

　　14疗效与安全性观察　　141背景资料观察试验前记录1次，包括人口学资料：

年龄、身高、体质量、月经、婚育等；一般临床资料：

合并疾病及用药等；一般体检项目：

血压、心率、脉搏、呼吸及神经系统检查等。

　　142观察时点与指标安排5次访视，分别在入组筛选、治疗1个月后、2个月后、3个月后及痊愈病例停药后1个月随访。

观察临床症状（主症、次症、舌脉）和体征（肿块大小、质地、触痛）的改善情况，进行乳腺彩超检查并存图备案（乳腺肿块大小以触诊测值为准）。

治疗前后进行血、尿、大便常规和心电图、肝功能［谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）］、肾功能［尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）］等安全性检查，观察可能出现的不良反应。

　　15疗效评价标准参照《中药新药临床研究指导原则》［3］中有关乳腺囊性增生病的疗效标准和中国中医药学会外科乳腺病专业委员会2001年讨论修订的《乳腺增生病诊断、辨证及疗效评价标准（修订稿）》［4］的相关内容制定。

　　151主要疗效指标分级与评分　　1511乳房疼痛0级（0分）：

无乳房疼痛；1级（2分）：

轻度疼痛，不注意时无感觉，不影响工作、生活；2级（4分）：

经常感到有疼痛，呈阵发性，尚可忍受，对工作、生活略有影响；3级（6分）：

乳房疼痛明显，呈持续性，较难忍受，对工作、生活有较大影响；4级（8分）：

乳房疼痛严重，穿衣可感到疼痛，甚至影响上肢活动，难以忍受，严重影响工作、生活。

　　1512乳房触痛0级（0分）：

无触痛；1级（1分）：

轻微触痛；2级（2分）：

中等程度触痛；3级（3分）：

明显触痛，检查时有不自觉的避让动作；4级（4分）：

因触痛明显而避免或拒绝检查。

　　1513乳房肿块①肿块硬度：

0级（0分）：

质软如正常腺体；1级（1分）：

质韧如鼻尖；2级（2分）：

质硬如额。

②肿块分布范围：

若为双侧肿块，肿块分布范围的计算将各单侧的分数相加再除以2（通过触诊、B超、钼靶X线等辅助检查综合进行判定，以触诊为主）。

0级（0分）：

无肿块；1级（1分）：

肿块分布范围局限于1个乳房象限；2级（2分）：

肿块分布范围达2个乳房象限；3级（3分）：

肿块分布范围达3个乳房象限；4级（4分）：

肿块分布范围达4个乳房象限。

③肿块大小（以肿块最大径计算，通过触诊、B超、钼靶X线等辅助检查综合进行判定，以触诊为主）：

多个肿块大小的计算则将多个肿块的直径相加再取其平均值。

0级（0分）：

无肿块；1级（1分）：

肿块最大直径≤2cm;2级（2分）：

肿块最大直径21~5cm;3级（3分）：

肿块最大直径＞5cm。

　　152中医证候疗效临床痊愈：

临床症状消失或基本消失，疗效指数（p）≥95%。

显效：

临床症状明显好转，70%≤p＜95%。

有效：

临床症状减轻，30%≤p＜70%。

无效：

临床症状无明显好转或加重，p＜30%。

计算方法（尼莫地平法）为：

p=（s治疗前总积分-s治疗后总积分）/s治疗前总积分×100%。

　　16安全性观察及评价方法安全性评价包括体格检查、生命体征（体质量、静坐状态下血压、心率、呼吸应在各次访视或提前终止时检查）、实验室检查（血常规、尿常规、肝肾功能和心电图，治疗前及治疗4周后或提前结束时进行）和治疗时出现可能由药物引起的不良反应，以不良反应发生率为主要安全性评价指标。

对不良事件给予及时观察、记录和处理。

　　17统计学方法　　171统计分析　　人群意向治疗（ITT）分析：

对所有经随机化分组，并至少服用1次药物的全部病例进行分析。

意向治疗分析针对疗效和不良事件进行。

对未能观察到全部治疗过程的病例资料，用最后1次观察数据接转到试验最终结果。

符合方案（PP）分析：

所有符合试验方案、依从性好、试验期间未服禁用药、完成病例报告表（CRF）规定填写内容的病例，对其疗效进行统计分析。

　　172数据处理和统计方法　　采用DASForClinicalTrial（ver20）软件分析。

计量资料：

采用t检验、配对t检验、秩和检验、配对秩和检验、中位数检验等方法；计数资料：

采用卡方检验、Fisher精确检验等；等级资料采用Ridit分析、CMH法；全局评价指标、主要疗效指标：

同时进行PP分析和ITT分析；多中心计数资料采用CMH法，计量资料采用方差分析。

所有统计检验均采用双侧检验，P＜005为差异有统计学意义。

　　2结果　　21病例分析　　共有240例乳腺增生病患者进入本次临床试验。

试验组120例中脱落2例（其中用药后1个月准备怀孕自动退出1例，用药后1个月失访1例），剔除5例（其中误纳2例，用药后无检测记录3例），完成试验113例。

对照组120例中脱落1例（用药后1个月失访），剔除7例（其中误纳3例，用药前血液学检查未检2例，用药后无检测记录2例），完成试验112例。

随机对照试验流程见图1。

　　22病人资料分析　　试验组年龄18~50岁，平均（3824±757）岁；未婚11例，已婚104例；病程3~240个月，平均（3482±4516）个月；病情轻度23例，中度90例，重度2例。

对照组年龄18~49岁，平均（3735±791）岁；未婚15例，已婚98例；病程3~180个月，平均（2425±3580）个月；病情轻度27例，中度86例，重度0例。

两组性别、年龄、病程、病情程度比较，差异均无统计学意义（P＞005），具有可比性。

除剔除、脱落病例外，两组病例依从性均良好（P＞005）。

　　23疗效分析　　231临床疗效分析　　PP分析：

扣除中心效应，总有效率试验组疗效优于对照组（P＜005）,结果见表1。

ITT分析：

扣除中心效应，总有效率试验组疗效优于对照组（P＜005），结果见表2。

表1两组多中心临床疗效分析（略）表2两组多中心临床疗效综合分析（略）　　232主要临床症状体征总分分析表3结果显示，扣除中心效应，试验组主症积分下降值大于对照组（P＜005）；两组主症积分下降率比较无显著性差异（P＞005）。

表3两组主症积分（治疗3个月后）与基线变化值前后差值及变化率多中心分析　　233两组治疗前后乳房疼痛评分比较表4结果显示，两组乳房疼痛与基线差值的变化比较无显著性差异（P＞005）。

（略）表4两组乳房疼痛与基线差值的变化比较（略）　　234两组乳房肿块大小（cm）实测值用药前后变化评分比较表5结果显示，治疗后与本组治疗前比较，乳房肿块大小（cm）实测值有显著性差异（P＜005），两组用药后比较无显著性差异（P＞005）。

表5两组乳房肿块大小（cm）实测值用药前后变化比较（略）表6两组乳房肿块硬度与基线差值的变化比较（略）　　235两组治疗前后乳房肿块硬度评分比较表6结果显示，两组乳房肿块硬度与基线差值的变化比较无显著性差异（P＞005）。

　　236两组治疗前后伴随症状变化比较表7结果显示，两组治疗前后临床伴随症状变化比较无显著性差异（P＞005）。

表7两组治疗前后临床伴随症状变化比较（略）　　24安全性评价2组患者均进行了血、尿、大便常规，肝、肾功能和心电图检查，各项指标在治疗前后未出现有意义的异常变化。

试验组1例在服药第1个月持续3d出现轻度口干、咽干、大便硬，但未停药，未减量，未予对症治疗，症状自行消失。

对照组1例在服药第7天时出现轻度胃部不适，持续1d，患者因吃不洁食物所致，未予停药，症状自行消失。

　　3　讨论　　现代医学认为：

乳腺增生病的发病原因与卵巢功能失调及内分泌紊乱有关。

由于雌孕激素比例失衡，孕激素分泌不足，雌激素相对或绝对过盛，刺激乳腺主体和间质不同程度的增生所致。

本病属中医学“乳癖”范畴，其病名最早见于《中藏经》。

《外科正宗》有“乳癖乃乳中结核，形如丸卵，或坠重作痛，或不痛，皮色不变，其核随喜怒而消长……”的描述，多因情志不畅，肝气郁结，气滞不疏，气血运行不畅，气滞血瘀挟痰，导致乳络经脉阻塞不通，结聚乳中为肿块而引起乳房疼痛，因此临床上多采用活血祛瘀、化痰散结的方法治疗。

桂枝茯苓胶囊是桂枝茯苓丸的现代胶囊制剂，具有活血化瘀、消癥散结之功。

动物实验研究表明［5-6］，桂枝茯苓胶囊可改善乳腺增生大鼠血液流变学指标，降低血浆雌二醇（E2）、孕酮（P）和乳腺组织中雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）的含量，调节其内分泌；降低实验性乳腺增生大鼠乳头高度，减轻乳腺充血与水肿，减少乳腺小叶的腺泡数量，抑制腺泡分泌现象，改善导管上皮增生的程度，从而对乳腺增生病起预防与治疗作用。

本次临床试验采用多中心、随机、双盲、阳性药平行对照的方法，证实了桂枝茯苓胶囊治疗乳腺增生病（瘀血阻络证）具有良好的临床疗效。

结果显示，在临床疗效方面，试验组总有效率为8407%（N=113），对照组为7143%（N=112）。

扣除中心效应，试验组疗效优于对照组（P＜005）；治疗3个月后试验组主症积分下降（469±271）分（N=113），对照组下降（397±254）分（N=112），扣除中心效应，试验组下降值大于对照组（P＜005）。

在临床疗效总显效率、主要临床症状体征总分下降率、乳房疼痛、乳房肿块大小、乳房硬度及胸胁胀闷等伴随症状方面，两组治疗后比较，差异无显著性意义（P＞005），表明试验组在改善患者的症状体征方面与对照组作用相仿。

在安全性方面，本研究中患者未出现严重不良事件，试验组个别病例出现轻度口干、咽干、大便硬等症，未见血液、肝肾功能等损害。

本研究表明，桂枝茯苓胶囊和乳癖消胶囊治疗乳腺增生病（瘀血阻络证）临床疗效确切，且桂枝茯苓胶囊疗效优于乳癖消胶囊；桂枝茯苓胶囊具有较好的安全性，未发现明显不良反应，与乳癖消胶囊的安全性相似。

【参考文献】　　［1］国家食品药品监督管理局.药品注册管理办法［S］.2002.　　［2］国家食品药品监督管理局.药品临床试验管理规范［S］.2003.　　［3］中华人民共和国卫生部.中药新药临床研究指导原则（第3辑）［S］.1995:

50.　　［4］中华中医药学会外科乳腺病专业委员会.乳腺增生病诊断、辨证及疗效评价标准［S］.2001.　　［5］朱萱萱,张忠华,邱召娟,等.桂枝茯苓胶囊治疗乳腺增生大鼠的实验研究［J］.现化中西医结合杂志,2006,15（5）:

571.　　［6］蒋时红,刘叶根,杨丽萍,等.桂枝茯苓胶囊对大鼠乳腺增生病治疗作用的实验研究［J］.中成药,2004,26

（1）:

1040.