女性生育力保存和保护的热点问题.docx

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女性生育力保存和保护的热点问题

女性生育力保存和保护的热点问题

生育力保存（fertilitypreservation）是指保存卵子或生殖组织的方法和手段，适用于有不孕不育风险的人群和治疗某些疾病可能会影响生育功能的患者；而生育力保护是指使用手术、药物或者辅助生殖技术等，对存在不孕或不育风险的成人、青少年或儿童提供帮助，保护生殖功能，以产生遗传学后代的能力。

随着医学领域的不断进步，许多威胁女童或年轻女性生命的生殖系统疾病多数可以治愈，但也常常因患某些疾病、损伤或者意外事件而影响生育力，故妇科良恶性肿瘤患者生育能力的保存和保护，使她们有机会获得后代，已成为全球相关技术创新与临床探索的热点。

本文将就女性生育力保存和保护的相关问题进行归纳与讨论。

1女性生育力保存技术

1.1 胚胎冻存（embryocryopreservation）世界首例女性肿瘤患者的胚胎冻存是在2006年，该技术目前已经成为生殖医学中心常用的方法和不孕患者的首选，该方法一般是在化疗或放疗前10~14d获取卵母细胞进行体外受精（invitrofertilization，IVF），共需2~5周促排卵时间，而且仅适用于已婚女性。

肿瘤患者可以通过体外受精和胚胎冷冻而保存生育能力，虽然此类患者获得的优质胚胎不多，但获取卵母细胞的数量、受精率、活产数及妊娠并发症的发生率与非肿瘤患者比较，无明显差别。

肿瘤患者往往需要尽早治疗，可以在自然月经周期中取出成熟卵子受精，并冻存胚胎，适时进行胚胎移植。

1.2 成熟及未成熟卵母细胞冻存（matureandimmatureoocytecryopreservation）第1例用冻存的成熟卵母细胞获得活胎是在1986年。

21世纪初，应用玻璃化冷冻技术把卵母细胞解冻后进行IVF，可以使活产率上升至40%，而胎儿畸形的发生率未见增加。

肿瘤患者成熟卵母细胞冻存的相关文献较少，一项关于176例肿瘤患者的研究显示，用玻璃化冻存的成熟卵母细胞进行IVF，胚胎移植的活产率与非肿瘤患者结果相似。

冻存的成熟卵母细胞为促排卵后获取的卵母细胞，避免了胚胎冷冻的伦理和道德问题，但临床妊娠率相对于胚胎冷冻技术为低。

目前尚未批准未婚女性冷冻保存卵子。

而未成熟卵母细胞冻存，主要针对卵巢有激素刺激禁忌证和不能推迟治疗的癌症患者，治疗方案应在肿瘤治疗开始前提出。

在化疗或放疗前10~14d取出未成熟卵母细胞冷冻，在体外模拟体内成熟的微环境，进行卵母细胞体外成熟培养（invitromaturation，IVM），成为成熟卵母细胞。

1994年澳大利亚生殖专家为多囊卵巢综合征患者行IVM和受精，获得1例活产。

IVM可以用于肿瘤患者，不耽误肿瘤相关治疗，没有肿瘤播散的风险，是肿瘤患者保护生育力的有效途径。

1.3 卵巢组织冻存和移植（ovariantissuecryopreservationandtransplantation）随着冷冻技术的发展，20世纪末有多项研究发现卵巢组织冻存解冻后可以恢复正常卵泡形态。

此后，卵巢组织冻存移植技术开始应用于临床。

卵巢组织冻存适用于肿瘤、非肿瘤性疾病患者的生育力与卵巢内分泌功能的保护，最佳适应证是青春期前、放化疗无法延迟以及患有激素敏感性肿瘤的患者。

多采用腹腔镜进行卵巢组织取材，多数移植在卵巢外侧壁腹膜。

2016年9月我国完成了首例卵巢冻存组织移植手术。

卵巢组织移植可能存在移回癌细胞的风险，这种风险主要考虑血液病患者。

卵巢组织冷冻要在放化疗前至少3d内进行，主要是在癌症治疗前移取富含卵母细胞的卵巢皮质进行冻存，在治疗结束后再移植回体内。

这是目前保存和恢复青春期前女性生育力的唯一方法。

虽然人类卵巢组织移植取得了令人鼓舞的成绩，至今已经有一百多例活产数，但是移植部位血管再生缓慢和缺血，导致大量卵泡的丢失。

如何改善和加快移植卵巢组织血管化，减少凋亡，仍需进一步研究。

1.4 卵巢抑制（ovariansuppression）或药物干预目前，在化疗期间保护卵巢的唯一药物治疗方法是使用促性腺激素释放激素激动剂（gonadotrophinreleasinghormoneagonist，GnRH-a），认为其作用机制是在化疗期间抑制了女性性腺功能，使卵泡处于休眠状态。

但是缺乏大样本临床对照研究，其有效性亦有争议。

GnRH-a的卵巢保护作用主要用于淋巴瘤和雌激素受体阳性的乳腺癌患者。

尤其是雌激素受体阳性的早期乳腺癌患者，加用GnRH-a后可以获得较高的妊娠率和较低卵巢早衰的发生率及闭经率。

首剂GnRH-a化疗前1~2周进行。

每4周注射1次，最后1剂GnRH-a需在最后1次化疗后的2周给药。

2019年美国国立综合癌症网指南推荐GnRH-a用于保护乳腺癌化疗所致卵巢功能损伤，且不影响化疗效果。

1.5 卵巢移位（ovariantransposition）当年轻女性患者需要盆腔放射性治疗时，卵巢要尽可能远离放射部位。

盆腔放疗前，保存卵巢的血液供应，将卵巢移位于照射以外部位固定，避免放疗对卵巢功能的损害。

移位后卵巢亦有自行移动风险，加之放射线的散射和卵巢供血的改变，使卵巢移位的成功率仅为50%。

1.6 卵巢移植和冻存（ovariantransplantationandcryopreservation）卵巢移植和冻存的实验室研究始于20世纪50年代，21世纪开始进入临床研究。

自体卵巢移植需要取出卵巢、冷冻、融化，再移植回患者体内，该方法目前仍然处于试验阶段。

自体卵巢移植不需要刺激卵巢，即可开始肿瘤相关治疗，恢复卵巢的内分泌功能，尤其适合患雌激素依赖性恶性肿瘤的年轻女性。

但是，如何避免肿瘤播散，延长移植卵巢寿命并可改善卵巢功能，尚需长期随访观察。

1.7 子宫移植（uterustransplantation）子宫移植是将供体子宫移植到受体的体内并发挥作用，适用于子宫因素导致的不孕。

世界首例子宫移植活产是在2014年由瑞典团队完成的，通过剖宫产成功分娩了孕31周的男婴。

2019年1月中国首个也是全球第14个移植子宫内成功孕育的胎儿在空军军医大学西京医院出生。

子宫移植无论是供体还是受体匹配非常困难，需要面对复杂的手术过程及诸多合并症问题，手术价格也非常昂贵，而成功仅是个案报道。

但是，仍然是子宫因素不孕症患者保存生育希望的有效方法。

2女性妇科良性肿瘤患者的生育力保护

2.1 子宫相关手术

2.1.1 子宫肌瘤相关手术子宫肌瘤的手术治疗无论采取何种方式，都有可能因手术创伤或并发症等问题造成继发不孕。

肌瘤手术导致的“瘢痕子宫”，使妊娠期间发生子宫破裂的风险增加。

因此，建议对子宫肌瘤剔除导致子宫肌层明显损伤的患者，在术后6~12个月再考虑妊娠。

直径为3~5cm的子宫肌瘤是否需要孕前手术治疗，应根据肌瘤的部位、数量及患者的年龄和卵巢储备功能等因素综合评估。

高频聚焦超声消融（HIFU）治疗子宫肌瘤，降低复发几率，使肌瘤吸收，增加妊娠的机会。

对于有生育需求的子宫肌瘤患者而言，HIFU治疗是很好的选择。

子宫动脉栓塞术后的生育力问题一直存有争议。

有研究显示子宫动脉栓塞术后抗米勒管激素（AMH）水平持续下降。

Karlsen等的研究显示，子宫动脉栓塞术与子宫肌瘤剔除术相比，宫腔粘连风险增加，妊娠率降低，流产率升高。

故对于有生育要求的子宫肿瘤患者，不建议采用子宫动脉栓塞治疗。

2.1.2 子宫腺肌病或腺肌瘤相关手术子宫腺肌病合并不孕患者在IVF和卵胞浆内单精子注射（ICSI）后，总体妊娠率和分娩率均有下降，而且流产率增加。

对于高龄不孕合并子宫腺肌病患者，如果已经出现卵巢储备功能下降，建议尽快采取IVF或者ICSI，或进行胚胎冷冻，待GnRH-a治疗3~6个月子宫缩小后，再进行冻胚移植；如果卵巢储备功能正常，亦可GnRH-a治疗3个月后直接进行新鲜胚胎移植。

另外，HIFU对子宫腺肌瘤患者痛经及月经过多等症状有明显改善作用。

但目前关于HIFU治疗后成功妊娠的病例报道不多，有待进一步观察。

2.1.3 子宫内膜息肉相关手术宫腔镜下子宫内膜息肉切除是确诊和治疗子宫内膜息肉最有效的方法。

人工授精前切除息肉可以显著提高妊娠率，也有65％切除息肉后女性可自然受孕。

而且，宫腔镜下采用精准的方法和先进的技术去除子宫内膜息肉，有利于减少子宫内膜及肌层的损伤，降低术后宫腔粘连和继发不孕的风险。

2.2 输卵管相关手术一般单侧或双侧输卵管切除术、双侧输卵管近端结扎术等，对患者血清AMH水平没有明显影响。

而输卵管积液会降低自然受孕率及IVF的成功率，此类患者是先手术还是先行IVF，一直给临床医生带来困惑。

临床研究显示年龄小于35岁伴轻微输卵管病变的女性，首选治疗方法是输卵管整形手术。

如果患者年龄超过38岁，夫妻双方还存在其他不孕因素，或者合并输卵管病变，或者输卵管术后已经超过12个月未孕，则应积极考虑IVF-ET助孕。

2.3 卵巢良性病变相关手术无论单侧或双侧卵巢手术，术后均可出现AMH的下降，双侧术后下降更为显著。

说明手术对卵巢储备功能损害的风险增加，故经检查评估为卵巢良性病变，有生育要求的年轻患者，采用保守观察治疗应为首选。

对卵巢子宫内膜异位囊肿复发患者，CA125值无异常增高，恶变可能较小患者再次手术需要更加谨慎。

卵巢成熟性畸胎瘤等良性肿瘤行腹腔镜下肿瘤剥除或者激光手术后，血清AMH的水平有所下降，说明术后卵巢储备功能受到影响。

因此，对卵巢良性肿瘤且有生育要求的女性，术前检查发现卵巢储备功能下降，或双侧卵巢受累，或存在重度子宫内膜异位症患者，无论采取何种手术方式，术后卵巢储备功能下降的风险明显增加，建议术前充分评估生育功能，并积极采取生育力保存等措施，为辅助生殖助孕创造条件。

3女性妇科恶性肿瘤患者的生育力保护

肿瘤患者无论是采用局部还是全身治疗，都会影响生育能力。

对于年轻的特别是青春期前的女性，因肿瘤本身或放化疗、卵巢手术等会不同程度地损伤卵泡，导致卵巢功能减退甚至功能丧失，其中化疗后将有42%女性面临卵巢早衰风险。

虽然目前肿瘤治疗的技术和方案在不断改进，越来越多的肿瘤患者可得到长期生存，但对其生育功能的损伤，甚至丧失，是不容忽视的。

如何使年轻女性肿瘤患者的生育力得到保存和保护，应成为妇科及生殖科等相关领域共同关注的问题。

3.1 宫颈癌保留生育力手术宫颈癌保留生育功能的手术主要适用于：

有强烈生育要求的患者；按FIGO分期，宫颈癌ⅠA1～ⅠB1期；无明显宫旁或子宫体浸润，无盆腔淋巴结或腹主动脉旁淋巴结转移，病灶最大径线≤2cm的早期宫颈癌患者。

对行子宫颈锥切或广泛宫颈切除术后的ⅠA1期患者完成生育后，如果有持续高危型HPV感染或细胞学检查异常，患者要求手术治疗者，应尽早予以全子宫切除。

对病灶径线2～4cm的ⅠB1患者采取保留生育功能手术时需要特别谨慎，由于淋巴结阳性等原因，许多患者需要术后辅助治疗。

病灶最大径线小于2cmⅠA2～ⅠB1患者行广泛宫颈切除术加腹腔镜下淋巴结清扫术，保留了子宫体，使患者保留了生育功能，其中47%患者可以受孕，5年生存率可高达97%。

宫颈癌保留生育功能术后妊娠时机目前尚有争议，多数学者认为，术后半年至1年内复查无肿瘤复发即可试孕。

其中，约50%患者需要采取辅助生殖技术完成生育。

3.2 子宫内膜癌保护生育力治疗临床资料显示，约5%的子宫内膜癌患者年龄小于40岁。

多数年轻子宫内膜癌患者在诊断时并未生育，需要保留生育功能。

子宫内膜癌保留生育功能治疗主要适应于：

病理类型为子宫内膜样腺癌，G1级；磁共振成像（MRI）（首选）或经阴道超声检查，病灶局限于子宫内膜；影像学检查未发现可疑转移病灶；无药物治疗或妊娠的禁忌证的患者。

保留生育功能治疗并非子宫内膜癌的标准治疗方式，建议患者在术前应多学科会诊，有家族史患者应进行遗传咨询或基因检测。

早期子宫内膜癌患者保留生育功能治疗后成功妊娠率可高达60%，流产率与正常人群无明显差别。

患早期子宫内膜癌有强烈生育要求患者，有条件随访，经充分咨询和知情同意后，可考虑行保留生育功能的治疗。

治疗方法包括口服高效孕激素、放置左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUD）、宫腔镜切除肿瘤、注射促性腺激素释放激素类似物等，保守治疗有效率达70%以上。

放置左炔诺孕酮宫内缓释系统后，再用药物刺激卵巢排卵，可以减少雌激素对子宫内膜的刺激；取卵受精后，再适时移植冻胚，也是很好的选择。

在保守治疗期间每3~6个月进行子宫内膜活检，若子宫内膜癌持续存在6～12个月，则行全子宫双附件切除及手术分期。

若6个月后病变完全缓解，鼓励患者积极受孕，或者采取辅助生殖技术助孕，完成生育后或内膜取样发现疾病进展，应尽早手术治疗。

子宫内膜癌的年轻患者常常合并影响生育功能的高危因素，包括肥胖、多囊卵巢综合征等。

强烈建议减重，并积极消除各种致癌高危因素。

3.3 卵巢恶性肿瘤保护生育力手术上皮性卵巢癌保留生育功能的手术存在争议，ⅠA期卵巢上皮癌（低级别浆液性癌、G1级子宫内膜样癌）、渴望保留生育功能的年轻患者，可行保留子宫和健侧卵巢的保护生育力手术。

恶性生殖细胞肿瘤保留生育功能不受期别的限制，因为其复发很少累及对侧卵巢和子宫，可以保留健侧卵巢和未受侵犯的子宫。

术后辅以化疗时注意对卵巢的保护。

对于局限于一侧卵巢的恶性性索间质肿瘤，可行保留生育功能的全面分期手术，完成生育后考虑接受根治性手术治疗。

Ⅰ期透明细胞癌恶性程度高，保留生育功能应谨慎。

单侧交界性肿瘤保留生育功能手术可行单侧附件切除，双侧交界性肿瘤行肿瘤切除（只要有正常卵巢组织存在）。

GnRH-a药物对“卵巢保护”已被推荐用于化疗过程中保护卵巢功能的策略之一，但美国临床肿瘤协会不推荐GnRH-a作为生育力保护的标准治疗方式。