临床常见的几种抗凝药.docx

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临床常见的几种抗凝药

理论知识　　

在生理条件下，人体内的止血和凝血系统与抗凝血和纤维蛋白溶解（纤溶）系统，相互制约，但处于动态平衡状态，以维持血管内的血液不断循环流动，因此即使血管局部有轻微损伤，既不会出血不止，也不会因局部止血而发生广泛血栓或栓塞，在病理情况下无论哪系统的作用发生异常，都可导致出血或血栓形成。

　　本章在复习止血和凝血血机制的基础是，主要讲座血栓与止血常用的筛选试验。

这些试验在临床上常用于出血性疾病或血栓性疾病的初步分类诊断、疗效观察和药物监护。

关于抗凝血和纤溶系统的生理机制和实验室检查，将于《血液学和血液学检验》书中介绍。

第一节　止血与凝血机制

一、正常止血机制

　　机体的正常止血，主要依赖于完整的血管壁结构和功能，有效的积压小板质量和数量，正常的血浆凝血因子活性。

其中，血小板和凝血因子的作用是主要的（图3-1）。

图3-1正常止血机制及血栓与止血常用筛选试验检测环节

BT出血时间　CFT束臂试验　CRT血块收缩试验　BPC血小板计数　CT凝血时间　RT复钙时间　

APTT活化部分血活酶时间　PT凝血酶原时间　PF3血小板第3因子　TF组织因子　TXA2血栓素A2

5-HT5－羟色胺　PK激肽释放酶原　HMWK高分子量激肽原　Fb纤维蛋白

（一）血管壁的作用

　　在正常情况正点，血管壁内膜光滑。

血管内皮细胞，既不与血浆杨分反应发生凝血，也不与血小板等细胞反应，从而防止细胞（尤其是血小板）粘附凝集；内皮细胞之间的粘合质紧密相连，与内皮细胞一起发挥着阻止血液化气成分渗出血管外的屏障作用；内皮细胞下层的结缔组织（如胶原、弹力纤维等）结构完整，能维持血管壁一定的张力。

发上各训因素保证血液在血管内既畅通无阻又不致渗出于血管外。

当血管内皮受损后，那些具有平滑肌的血管，特别是小动脉和前毛细血管括约肌，立即发生交感神以轴突反射性收缩，蝇然这一反应仅持续15-30s，但因血管收缩，明显地减慢或阻断血流。

在小血管就可单独止血；而在大血管，其断端则可收缩伸入深层组织阻抑血流。

血管收缩血流减慢使血小板易于在局部粘附、聚集、有利于初步止血，也能稳定随后形成的血栓。

接着，是在局部体液特质介导下的较持久性（可达30s）血管收缩。

内皮细胞合成和释放VW因子（）VWF可介导血小板与暴露和血管内皮细胞下胶原粘附；血小板释放血栓烷A2（TXA2）、5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素等，使血管发生强烈收缩。

此外，纤维蛋白原等凝血因子与损伤的内皮细胞结合，并与内皮细胞分泌的组织因子（TF）一起构成原位凝血，从而进一步加强止血作用。

（二）血小板的作用

　　在正常的血液循环中，血小板并不与内皮细胞表面或其他细胞发生作用，而是沿着毛细血管内壁排列，维持其完整性，血管局部受损伤时，血小板的止血兼有机械性的堵塞伤口和生物化学性粘附聚集作用。

首先，血小板迅速粘附于暴露的胶原纤维（血沁板膜上的糖蛋白求恩b，由VWF介导与胶原结合），此时血小板被激活，血小板形态发生改变，由正常的圆盘状态变为圆球形，伪足突起，血小板发生聚集（血小板膜是糖蛋白2b/3a由纤维蛋白原介导发生互相粘附、聚集），此为血小板第一相聚集，是可促使血小板聚集的主要物质是胶原纤维，来自损伤内皮细胞的二磷酸腺苷（ADP）和已形成的微量凝血酶，激活的血小板便发生释放反高水平，其中许多物质，如血小板的ADP等，可加速血小板的聚集、变性成为不可逆的“第二相聚集”，形成白色血栓，构成了初步期止血的屏障。

与此是时，由血小释放和激活许多促凝物质参与血液凝固反应。

血小板膜磷脂表面提供了凝血反应的场所，血小板第3因子在凝血过程多个环节中以挥重要作用：

血小板合成释放的TXA2和5-HT捉进一步收缩，血小板收缩蛋白则最终可使纤维蛋白收缩（血块收缩），使血栓更为坚固，止血更加彻底。

三）血液凝固的作用

　　血管壁损伤时，除了血管收缩和血小板形成白色血栓达到初期止血的目的外，还需在靠血液凝固才能彻底止血，由于血收缩、血流减慢。

凝血因子在伤口附近激活；受损的内皮细胞及释放出的组织因子（TF）及暴露的胶原纤维等，分别启动内源性凝血；最后形成牢固的纤维蛋白凝块，将血细胞的网罗其中成为红色血栓，从而起到持续止血作用。

　　正常止血是：

①血管收缩；②血小板等有形成的分的粘附和聚集；③血液涨固这三方面的有效结合。

同时机体通过各种调控机制将这些止血过程限制在局部范围。

一量止血屏障建立，血管壁的抗凝作用和凝血过程所激活的纤溶第统以及其它抗凝物质则发挥主导作用。

一方面，在未受损的血管部分，血流维持正常；另一方面，当受损血管修复后，该处的血凝块渐渐地溶解，局部血管再通。

总之正常止血的动态平衡，就是保证与生命活动相容的止血过程。

　　二、正常凝血机制

　　血液凝固是指血液由流动状态变为凝胶状态，它是十分复杂的理化反应。

肉眼可见的血块形成既是纤维蛋白形成的物理现象，也是一系列酶促生化反应的终点。

整个过程涉及许多凝血因子。

（一）凝血因子

　　迄今为止，参与凝血的因子共有14个。

其中用罗马数字编号的有12个（从Ⅰ－Ⅷ，其中Ⅵ并不存在）。

习惯上，前4个凝血因子常分别称为纤维蛋白原（因子Ⅰ）．凝血酶（因子Ⅱ）．组织因子Ⅲ）和钙离子（因子Ⅳ）。

未编号的是激肽释放酶原子的命名及其部分的特点见表3－1。

表6-15-1血浆凝血因子的名称及特性

凝血

因子 同义名 合成部分 与维生素K的关系 血浆中浓度（mg/L） 被BaSO4吸附 血清中 储存

稳定性 半衰期（h）

Ⅰ 纤维蛋白原 肝、巨核细胞 — 2000-4000 — 无 稳定 90

Ⅱ 凝血酶原 肝 + 150-200 + 无 稳定 60

Ⅲ 组织因子，组织凝血活酶 组织、内皮细胞、单核细胞 — 0    

Ⅳ 钙离子   90-110   有 稳定

Ⅴ 易变因子（前加速素） 肝 — 50-100 — 无 不稳定 12-15

Ⅶ 稳定因子（前转变素） 肝 + 0.5-2.0 + 有 不稳定 6-8

Ⅷ 抗血友病球蛋白（AHG） 肝、脾、血小板等 — 0.1 — 无 不稳定（冷冻稳定） 8-12

Ⅸ 血浆凝血活酶成分（PTC），Christmas因子 肝 + 3-4 + 有 稳定 12-24

Ⅹ Stuart-Prower因子 肝 + 6-8 + 有 尚稳定 48-72

Ⅺ 血浆凝血活酶前质（PTA） 肝 — 4-6 +  稳定 48-84

Ⅻ 接触因子，Hageman因子 肝 — 2.9 — 有 稳定 48-52

ⅩⅢ 纤维蛋白稳定因子 肝、巨核细胞 — 2.5 — 无 稳定 72-120

PK 激肽释放酶原（前激肽释放酶） 肝 — 1.5-5.0 — 有 稳定 35

HMWK 高分子量激肽原 肝 — 7.0 — 有 稳定 144

　　注：

BaSO4，硫酸钡

表3－1血浆凝血因子

凝血因子罗数字编号名称生成部位半寿期（h）参与凝血途径

Ⅰ纤维蛋白肝46－144共同

Ⅱ凝血酶原肝48－60共同

Ⅲ组织因子脑．肺等组织－外源

Ⅳ钙离子－－－

Ⅴ易变因子肝12－15共同

Ⅵ稳定因子肝4－6外源

Ⅶ抗血友病球蛋白不明8－12内源

Ⅷ血浆凝血活酶肝24－48内源

ⅨStuart-Prower肝48-72共同

Ⅹ血浆凝血活酶前质肝48－84内源

Ⅺ接触因子肝48－60内源

Ⅻ纤维蛋白稳定因子肝48－122共同

　　巨核细胞血小板　　

　激肽释放酶原肝－内源

　高他子量激肽原肝144内源

（二）凝血机制

　　在生量条件下，凝血因子一般处于无活性的状态；当这些凝血因子被激活后，就了生了至今仍公认为的“瀑布学说“的一系列酶促反应。

　凝血过程通常分为：

①内源性凝血途径；②外源性凝血途径；③共同凝血途径（图3－2）。

现已日益清楚，所谓内源性或外源性凝血并非绝对独立的，而是互有联系，这就是进一步说明凝血机制的复杂性。

图3－2正常凝血机制

　　1．内源性凝血途径：

内源性凝血途径是指从因子Ⅶ激活，到Ⅳa-PF3Ca2+复合物形成后激活因子X的过程。

　　当血管壁发生损伤，内皮下组织暴露，因子与带负电荷的内皮下胶原纤维接触就被激活为Ⅻa，少量Ⅻa与HMWK可使PK转变为激肽释放酶，后者又可与HMWK一起迅速激活大量Ⅻa，Ⅻa又同时激活因子Ⅵ，在此阶段无需钙离子参与。

继之，Ⅵ与Ca2＋、因子Ⅷ和PF3共同形成复合特，从而激活因子Ⅹ为Ⅹa。

内源凝血时间延长；但病人体内缺乏这些因子时并不发生出血症状。

而当因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ缺乏时则可见于各种血友病并有凝血时间延长。

由于内源性凝血维持的时间长，因此在止血中更显重要。

但最新的研究表明，可能并不需在内拳性凝途径中因子Ⅶ的接触激活这一过程，内源凝血途径是由外源凝血启动后形成的少量凝血酶直接激活因子Ⅶ开始的。

　　2．外源性凝血途径：

是指从因子Ⅶ被激活到形成Ⅹ或Ⅶa-Ca2+-TF激活因子Ⅹ过程。

　　当组织损伤后，释放因子，它与钙离子和因子Ⅹ或激活的Ⅶ一起形成复合物，使因子X激活为Xa。

TF与因子Ⅶ结合后可加快激活Ⅶ；Ⅶ和Ⅶa与TF的结合有相同和亲和力；TF可与Ⅹa形成复合物，后者比Ⅶa单独激活因子Ⅹ增强16000倍。

外源性凝血所需的时间短，反应迅速。

一般认为，血液凝固晨，首先启动外源凝血。

尽管维持时间短，但由于TF广泛存在于各种组织（以脑、肺、胎盘中含量最多）所以一旦进入血液，因其含有大最磷脂而极大地促进了凝血反应。

　　研究表明，内源凝血和外源凝血途径可以相互活化。

内源凝血中的Ⅶa’Ⅵa、Ⅸa、外源凝血因子Ⅶ的主要激活物；外源凝血中的因子Ⅸa则可激活Ⅻ，从而部分代替Ⅺa、Ⅹa的功能。

内外凝血源途径的互相交叉启动，显示出机体灵活而的凝血机制。

　　3．凝血共同途径：

从因子X被激活至纤维蛋白形成，是内源、外源凝血的共同凝血途径。

①凝血活酶形成：

即Ⅹa、因子Ⅴ、PF3与钙离子组成复合物，即凝血活酶，也称凝血酶原酶。

②凝血酶形成：

在凝血酶原酶的作用下，凝血酶原转变为凝血酶。

③纤维慢白形成：

纤维蛋白含有三对多肽链，其中A和B中含很多酸性氨基酸，故带较多负电荷，凝血酶将带负电荷多的纤维蛋白肽A和肽B中水解后除去，转变成纤维蛋白单体，能溶于尿素或溴化钠中，是可性纤维蛋白；同时，凝血酶又激活因子，后者使溶性纤维蛋白发生交联而形成不溶的稳定的纤维蛋白，从而形成血凝块。

至此凝血过程才全部完成。

　　在凝血共同途径中有两步重要的正反馈反应，有效地放大了内外源凝血途径的作用。

一是Xa形成后，可反馈激活因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ；二是凝血酶形成后，可反馈激活因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ、Ⅺ、以及凝血酶原。

凝血酶还可促使血小板发生聚集和释放反应，刺激血小板收缩蛋白引起血块退缩。

但大量凝血的产生却反应过来破坏因子Ⅷ、和因子Ⅴ，这是正常凝血的负电荷反馈调节，以防止不适当的过度凝血。

此外Ⅶa和Ⅶa也可分别自我激活Ⅶ和Ⅶ，加速内外凝血反应。

　　在整个凝血过程中，中心环节是凝血酶的形成，一旦产生凝血酶，即可极大加速凝血过程。

但受损部位纤维蛋白凝块的形成又必须受到制约而不能无限制扩大和长期存在。

这一作用由体抗系统和纤溶系统调节控制。

在凝血的过程中，除了正反馈作用外，同时也存在负反馈作用调节。

其中之一是被称为组织因子途径抑制特的负调节作用。

TFPI可与Ⅶa和Ⅹa形成无活性的复合物，从而隔断外源凝血，可能这就是源凝血首先启动但维持时间较短的一个原因。

临床常用的凝血药物

一，血小板聚集抑制剂

阿斯匹林片

抑制血小板聚集的作用：

是通过抑制血小板的环氧酶，其作用机制是通过抑制血小板的环氧酶使血小板的环氧化酶乙酰化，从而减少血栓素A2（TXA2）的生成，对TXA2诱导的血小板聚集产生不可逆的抑制作用；同时对二磷酸腺苷、肾上腺素诱导的血小板聚集也有抑制作用；还可抑制凝血酶、胶原、抗原—抗体复合物和某些病毒、细菌所致的血小板聚集及释放反映应、自发性聚集；本品常规用量无抑制血管壁前列环素（PGl2）合成的作用，PGl2是TXA2的生理对抗剂，具有抑制血小板聚集作用。

硫酸氢氯吡格雷

本品为血小板聚集抑制剂，能选择性地抑制ADP与血小板受体的结合，随后抑制激活ADP与糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物，从而抑制血小板的聚集。

本品也可抑制非ADP引起的血小板聚集，不影响磷酸二酯酶的活性。

本品通过不可逆地改变血小板ADP受体，使血小板的寿命受到影响。

双嘧达莫

具有抗血栓形成作用。

双嘧达莫抑制血小扳聚集，高浓度（50mg/ml）可抑制血小板释放。

作用机制可能为1．抑制血小板、上皮细胞和红细胞摄取腺苷，治疗浓度（0.5～1.9mg/dl）时该抑制作用成剂量依赖性。

局部腺苷浓度增高，作用于血小板的A2受体，刺激腺苷酸环化酶，使血小板内环磷酸腺苷（cAMP）增多。

通过这一途径，血小板活化因子（PAF）、胶原和二磷酸腺苷（ADP）等刺激引起的血小板聚集受到抑制。

2．抑制各种组织中的磷酸二酯酶（PDE）。

治疗浓度抑制环磷酸鸟苷磷酸二酯酶（cGMP-PDE），对cAMP-PDE的抑制作用弱，因而强化内皮舒张因子（EDRF）引起的cGMP浓度增高。

3．抑制血栓烷素A2（TXA2）形成，TXA2是血小板活性的强力激动剂。

4．增强内源性PGI2的作用。

二、抗凝血酶

华法林钠（香豆素类）

本品为双香豆素类中效抗凝剂。

其作用机制为竞争性对抗维生素K的作用，抑制肝细胞中凝血因子的合成，还具有降低凝血酶诱导的血小板聚集反应的作用，因而具有抗凝和抗血小板聚集功能。

纤维蛋白溶解药

1.尿激酶

本品直接作用于内源性纤维蛋白溶解系统，能催化裂解纤溶酶原成纤溶酶，后者不仅能降解纤维蛋白凝块，亦能降解血循环中的纤维蛋白原、凝血因子Ⅴ和凝血因子Ⅷ等，从而发挥溶栓作用。

本品对新形成的血栓起效快、效果好。

本品还能提高血管ADP酶活性，抑制ADP诱导的血小板聚集，预防血栓形成。

本品在静脉滴注后，患者体内纤溶酶活性明显提高；停药几小时后，纤溶酶活性恢复原水平。

但血浆纤维蛋白或纤维蛋白原水平的降低，以及它们的降解产物的增加可持续12～24小时。

本品显示溶栓效应与药物剂量、给药的时间窗明显的相关性。

本品毒性很低，小鼠静脉注射半数致死量大于100万国际单位/公斤体重。

亦无明显抗原性，致畸性、致癌性和致突变性。

临床应用罕有过敏反应报道。

但是，鉴于本品增加纤溶酶活性，降低血循环中的未结合型纤溶酶原和与纤维蛋白结合的纤溶酶原，可能出现严重的出血危险。

2.组织性纤溶酶原激活物链激酶

三、其它抗凝血药

1，肝素钠

由于本品具有带强负电荷的理化特性，能干扰血凝过程的许多环节，在体内外都有抗凝血作用。

其作用机制比较复杂，主要通过与抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）结合，而增强后者对活化的Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ凝血因子的抑制作用。

其后果涉及阻止血小板凝集和破坏，妨碍凝血激活酶的形成；阻止凝血酶原变为凝血酶；抑制凝血酶，从而妨碍纤维蛋白原变成纤维蛋白。

2.肝素钙

本品属抗凝血药，可影响凝血过程的许多环节。

本品通过与抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）结合形成复合物加速AT-Ⅲ对凝血因子的灭活作用，从而抑制凝血酶原激酶的形成，并能对抗已形成的凝血酶原激酶的作用。

本品能阻抑血小板的黏附和聚集，阻止血小板崩解而释放血小板第3因子及5-羟色胺。

肝素钙的抗凝作用与其分子中具有强阴电荷的硫酸根有关，如硫酸基团被水解或被带强阳电荷的鱼精蛋白中和后，迅即失去抗凝活性。

近年来的研究发现，肝素钙还有调血脂、抗炎、抗补体、抗过敏、免疫调节等多种非抗凝方面的药理作用。

血栓与止血的一般检查

凝血四项检查

项　　　目 参考范围 延长或增高 缩短或降低 备　　　注

TT

凝血酶时间

 10－15秒

 见于肝素或类肝素物质增多，红斑狼疮、肝脏疾病、肾脏疾病、低（无）纤维蛋白原血症、异常纤维蛋白原血症，FDP增多如DIC、原发性纤溶等疾病。

 极为罕见，主要见于某些异常蛋白血症或巨球蛋白血症，或血浆放置太久，或是血浆中混入组织碎块等。

 超过正常

范围为异常

APTT

活化部分

凝血酶时间 22－36秒

 见于凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ减低，纤维蛋白原缺乏症，纤溶活力增强，抗凝物质存在等。

 见于高凝状态、血栓性疾病（心梗、心绞痛、脑血管病变）等。

 超过正常范围

10秒以上为异常

PT

凝血酶原时间

 11－15秒

 见于先天性凝血因子Ⅹ缺乏、低（无）纤维蛋白原血症、DIC、原发性纤溶症。

VitK缺乏、肝病、口服抗凝剂等。

 见于先天性凝血因子Ⅴ增多、口服避孕药、高凝状态、血栓性疾病（心梗、心绞痛、脑血管病变）等。

 超过正常范围

3秒以上为异常

INR值 0.85－1.15   

FBG

纤维蛋白原

 2.00－4.00g/L

 见于生理情况下的应激反应、女性妊娠后期外，还主要出现在糖尿病及糖尿病酸中毒、动脉粥样硬化、急性炎症反应、急性传染病、急性肾炎尿毒症、骨髓瘤、休克、外科手术后、灼伤、急性心梗、自身免疫性疾病、妊高症及某些恶性肿瘤。

 见于DIC、纤维蛋白溶解亢进、溶栓治疗时。

严重肝实质损害：

各种原因引起的肝坏死、慢性肝病晚期、肝硬化等，常伴凝血酶原及七因子缺乏。

 超过正常

范围为异常

注意事项：

1.凝血实验标本最好单独采集。

2.止血带捆扎时间＜2分钟。

3.用7号以上针头注射器采血。

4.禁止标本溶血或凝集。

以药代学、药效学指导心血管药物的使用

山东省千佛山医院牟燕

药物动力学是应用化学动力学的原理研究药物体内过程的科学，是研究各种体液、组织和排泄物中药物和代谢物水平的时间过程。

药物的体内过程主要包括药物的吸收absorption、分布distribution代谢metabolism和排泄excretion四个过程。

药物效应动力学是研究药物对机体的作用、作用规律及作用机制的科学。

药物效应受到药物与机体两方面的影响。

因此，凡是影响药动学和药效学的因素，如药物的性质、剂量、剂型、给药途径、人的年龄、性别、遗传因素、疾病因素、合用的药物等均可影响到药物疗效的发挥。

在心血管药物的使用中，要充分考虑药动学和药效学的影响因素。

一、药物剂型的选择

剂型是药物应用的形式，对药效的发挥极为重要。

同一药物的不同剂型，药物的起效时间、效应强度、持续时间可以不同，这可能与药物吸收速率和分布的范围有关。

肠溶片或胶囊可减少药物对胃的刺激，缓释制剂可使药物缓慢释出，而控释制剂可使药物以近似恒速释放，不仅延长药物作用时间，而且减少血药浓度的波动。

如：

硝苯地平普通片口服后吸收迅速、完全，15分钟起效，1-2小时作用达高峰，作用持续4-8小时，一般用量为10-20mg，tid；硝苯地平缓释片（伲福达）口服后可在体内持续释药6-8小时，常用量为20mg，一日1-2次；硝苯地平控释片（拜新同）在24小时内近似恒速释放硝苯地平，通过膜调控的推拉渗透泵原理，使药物以零级速率释放。

不受胃肠道蠕动和PH的影响，常规用量30mg，qd。

高血压治疗的最终目标是减轻或逆转病人的终末器官损伤，研究证实高血压所引起的心、脑、肾等靶器官的损伤与24小时平均动态血压及24小时的血压波动有关，持续24小时的稳定降压对减少靶器官的损害具有重要意义。

在降压治疗中保持血压平稳，变异度小，可减少心血管事件的发生。

因此，临床中应尽可能使用其控缓释剂型。

二、考虑药物的首关效应

首关效应是指某些药物首次通过肠壁或经门静脉进入肝脏时被其中的酶所代谢致使进入体循环药量减少的现象。

首关效应不但表示原形药在体循环药量减少，也包含着代谢物的形成。

若代谢物没有活性，首关效应将使药物作用降低，这是大多数情况；但如果代谢物具有显著活性，则首关效应可能使药物作用增强。

钙通道阻滞剂维拉帕米的肝脏首过效应较高，口服生物利用度为20%～35%，而普罗帕酮的肝脏首过效应则更高，口服生物利用度仅2.5%～23%。

硝酸甘油口服后因肝脏摄取率高，具有明显的首过效应，生物利用度极低，故口服不能发挥药效，舍下含服立即起效，生物利用度80%。

而5-单硝酸异山梨酯经肠道吸收后，则不被肝脏代谢，故几乎无首过效应，生物利用度可达100%，口服后可发挥满意疗效。

三、半衰期

半衰期t1/2通常指血浆消除半衰期，它是指药物在体内分布达到平衡状态后血浆药物浓度降低一半所需的时间，t1/2有助于设计最佳给药间隔、预计停药后药物从体内消除的时间以及预计连续给药后达到稳态血药浓度的时间。

除少数t1/2很短、很长的药物或零级动力学药物外，按t1/2设计给药间隔是安全的给药方法。

如美托洛尔的半衰期为6-8小时，一般推荐每日2-3次给药，若要调整剂量时，须等待30-40小时后才能达到其稳态血药浓度。

据半衰期调药，可以避免增加剂量过快或过慢。

但在有些紧急或合并复杂情况时，也可灵活掌握。

急性期应该用半衰期短的药物，以尽快达标；慢性病选用半衰期长的药物，能平稳保持有效血药浓度和临床疗效，并增加病人长期服药的顺从性。

如，急性冠状动脉综合征的病人，在早期存在心肌缺血时，推荐使用半衰期较短的硝酸甘油静脉点滴，否则，若使用半衰期长的药物，一方面起效与消除均慢，不宜快捷调药至达标；另一方面如果出现不良反应时，未能通过停药而及时纠正。

四、药物的生物转换

某些药物只有经过代谢后，才能有药理活性，这一过程称为生物转换。

大多数血管紧张素转换酶抑制剂并无药理活性，只有代谢产物才会有药理活性，如西拉普利经肝脏代谢为西拉普利拉后才有药理活性。

有些药物其母药和代谢产物均有药理活性，如胺碘酮、普罗帕酮，它们的活性代谢产物分别是N-去乙基胺碘酮和5-羟普罗帕酮。

有些药物其代谢物的药理活性比母药更高，如氯沙坦的羧酸型活性代谢产物与AT1受体的亲和力比母药大10倍，且抑制AngⅡ的升压反应约是母药的5-20倍。

此类药物在观察疗效时，仅监测原药的血药浓度有时不足以说明问题，同时监测其活性代谢产物才能全面了解药效。

五、考虑时辰药理学的影响

在不同时间给药，药物的体内过程和生物利用度等可能呈现某种周期性变化，某些疾病的发作也呈节律性变化。

因此，在相同剂量下，给药时间不同机体对药物的反应性会有差别，药效也会有差别。

（一）在不同时间给药，药物的体内过程和药动学参数可能不同

药物的肝脏代谢表现为一定的昼夜节律性。

药物的肝脏清除率与肝血流量和血浆蛋白结合率有关。

血浆蛋白浓度有一定时间节律性变化，峰值在下午4时，谷值则在凌晨4时。

这种节律变化自然影响药物的血浆蛋白结合和由此所决定的游离型药物浓度。

与白天用药比较，夜间给药时，许多药物的血浆消除半衰期或达峰浓度时间明显延长，或由药时曲线下面积所反映的体内药物总量显著增加，而药物的清除率却显著降低。

此外，药物在夜间吸收也缓慢。

因此，同一药物在不同时间给药其体内过程和药动学参数可能不同。

如：

服用HMG-CoA还原酶抑制剂时，由于人类肝细胞HMG-CoA还原