氟比洛芬酯注射液凯纷与阿片类镇痛药联合治疗癌性疼痛67例报导.docx
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氟比洛芬酯注射液凯纷与阿片类镇痛药联合治疗癌性疼痛67例报导
凯纷·肿瘤一
氟比洛芬酯注射液（凯纷与阿片类镇痛药
联合治疗癌性疼痛67例报导
北京大学中国药物依赖性研究所邓艳萍徐国柱
安徽医科大学第一附属医院吴红阳陈振东
北京大学临床肿瘤学院北京肿瘤医院戴玲胡维亨朱步东蔡勇聂鋆北京军区总医院肿瘤科张侠李红英刘端祺
第二军医大学上海长征医院肿瘤科李睿王杰军
广州市肿瘤医院马磊邹青峰
广州中山大学肿瘤医院黄慧强
南方医科大学珠江医院肿瘤科张健
天津医科大学附属肿瘤医院闫祝晨王鋶敏刘东颖岳振松谢广茹中国医学科学院附属肿瘤医院罗建
浙江医科大学第二附属医院黄建瑾
（单位排名按开头字母排列
摘要
目的:
评价凯纷在癌痛镇痛中对阿片类镇痛药用量的节俭作用和安全性。
方法:
选癌症伴有中、重度疼痛的患者,入组一周前正在使用阿片类镇痛药,其疼痛已经得到充分缓解（疼痛强度评分≤2。
入组后每日联合使用50-100mg凯纷,同时减少原来阿片类镇痛药用量,治疗一周。
疗效评价指标:
①疼痛强度变化;②联合用药前后阿片类镇痛药用药剂量比较。
安全性评价内容:
联合用药前后不良反应发生率比较。
结果:
凯纷可以使原来使用阿片类镇痛药（吗啡、羟考酮等全日剂量降低30-40%。
使原有的阿片类药物不良反应（恶心、呕吐和便秘等发生率从29.85%降到4.48%,差异有统计学意义（P=0.0043。
结论:
凯纷与阿片类药物联合镇痛,可以降低阿片类药物用药剂量并明显减少阿片类药物不良反应。
关键词
凯纷（氟比洛芬酯注射液阿片类镇痛药癌症镇痛药物临床评价
凯纷（氟比洛芬酯注射液是一种以脂微球为药物载体的非甾体类抗炎药（NSAIDs。
药物进入体内靶向分布到手术切口及炎症部位,氟比洛芬酯从脂微球中释放出来,被酯酶水解生成氟比洛芬,通过抑制前列腺素的合成发挥镇痛作用。
广泛用于缓解手术后疼痛和癌痛。
由于凯纷应用了脂微球技术,增强了非甾体类抗炎药的镇痛药效,降低了不良反应。
可以用于中度疼痛[1-4]。
健康受试者静脉注射凯纷5ml（50mg后5-10分钟血药浓度即达峰值,消除半衰期5.8h。
其代谢产物无活性,尿中排泄率近100%。
反复给药体内无药物蓄积,副作用发生率为1.7%,可以避免局部胃粘膜刺激等不良反应的发生[1,3]。
凯纷·肿瘤一
凯纷用于癌症疼痛,除了可以作为一阶梯药物单独使用外,还可以与阿片类药物联合应用。
在不增加阿片类药物用量和不良反应的情况下,增加镇痛效果[1,3]。
在用于癌症止痛和手术后镇痛时,凯纷和非甾体类抗炎药（NSAIDs可部分替代阿片类药物的作用,减少阿片类药物的副作用[5-8]。
本研究目的是评价凯纷在癌痛镇痛中对阿片类镇痛药用量的节俭作用和安全性。
研究方法
1.试验设计
采用多中心开放自身对照试验设计。
2.病例选择
2.1入选标准
年龄18岁以上;男女不限;恶性肿瘤病理学诊断明确;疼痛强度为中、重度;入选前一周内正在使用吗啡等阿片类镇痛药,疼痛强度可缓解到≤2;预计生存期在2个月以上的住院患者;预计入组一周内每天需要静脉输液（治疗的患者;非放疗期或疼痛部位为非照射部位;接受化疗者,应选择在化疗间歇期,并由主管医生确认化疗后效应无止痛作用。
2.2排除标准
符合下列任何一条标准的患者不可入选本研究:
正在使用或本试验开始前1周内曾使用喹诺酮类抗生素（如诺氟沙星、依诺沙星等;阿司匹林类药物过敏;对本制剂成分（氟比洛芬酯有过敏;有过敏史的患者;骨转移患者,近4周内接受同位素内照射或/和接受双磷酸盐类药物治疗;呼吸抑制或障碍;严重心脏疾患;肝、肾功能明显异常（即指标高于正常值二倍以上;脑部疾病,判定能力异常;对阿片类药物过敏者;对阿片类药物耐受者;药物及/或酒精滥用;孕妇或哺乳期妇女。
3.研究用药及给药方法
氟比洛芬酯脂微球注射液,商品名凯纷,50mg/5ml/支,北京泰德制药有限公司生产,生产批准文号:
国药准字H20041508。
用药前:
入组前已知患者一周内正在使用吗啡等阿片类镇痛药,且疼痛强度已经缓解到≤2。
给药方法:
将正在服用的阿片类药物日剂量减少30-60%,静脉给与凯纷,一次缓慢静脉注射1支药物（50mg/5ml,注射时间在1分钟以上。
每日注射2次为限度,间隔8小时以上。
连续用药1周。
剂量调整:
第1-5日进行阿片类药物与凯纷联合用药的剂量调整,调整原则:
①凯纷的用量每日2次,每次1支（50mg/5ml,固定不变。
②调整阿片类药物的剂量,使疼痛缓解到试验前的水平,即疼痛强度≤2。
第6-7日剂量维持,稳态观察2日。
4.疗效判定指标
①疼痛强度（PainIntensity,PI,采用0-10数字疼痛强度分级法。
②联合用药后阿片类药物减少的剂量。
5.安全性评价
凯纷·肿瘤一
不良事件的严重程度按轻、中、重判定。
不良事件与研究用药相关性按肯定有关、可能有关、肯定无关、可能无关、无法判定五级评定。
肯定有关和可能有关计不良反应发生率。
研究结果
本次试验共入选病例67例,1例患者（病例号60因CRF表记录不合格,剔除。
参与疗效评价66例,参与安全性评价67例。
1.一般情况分析
受试者年龄最小18岁,最大85岁,平均62.12±11.36岁。
体重最小36公斤,最大85公斤,平均59.99±9.79公斤。
男性41例,女性24例。
体温、心率、呼吸、血压等基本情况详见表1。
受试者疾病临床诊断全部为癌症,其中肺癌26例（40%,肾癌和乳腺癌各4例（6.15%,多发性骨髓瘤、胃癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌各3例,还有肝癌、食管癌等,详见表2-1。
全部为疼痛患者,具体疼痛部位分类详见表2-2。
根据临床研究方案要求,患者入组前伴有中、重度疼痛,正在使用阿片类镇痛药,其疼痛强度缓解到PI≤2。
本组受试者入组前疼痛强度平均为2.0±0.1（见表4。
入组前曾经使用的镇痛药有吗啡、羟考酮控释片和曲马多缓释片等,详细剂量见表3。
项目
性别（M/F年龄（a
体温（℃心率（次/分呼吸（次/分收缩压（mmHg舒张压（mmHg体重（kg
表1癌症疼痛受试者一般情况分析
例数
65
63
66
66
66
66
66
65
最小值
41/24
18
36.00
60.00
13.00
110.00
41.00
36.00
均数
41/24
60.10
36.54
83.06
19.61
117.09
73.76
59.99
标准差41/2411.560.368.542.0122.969.369.79最大值
41/24
85
38.00
100.00
25.00
150.00
90.00
85.00
中位数
41/24
62.16
36.40
84.00
20.00
120.00
74.50
60.00
2.临床药效评价
66例癌痛患者入组前正在使用镇痛药,疼痛已经缓解,疼痛强度评分平均达到2。
联合使用凯纷以后,一周内,原来使用的羟考酮、吗啡、多瑞吉、曲马多剂量有一定程度的减少。
其中:
原来使用吗啡26例受试者（含2例使用多瑞吉,已转换成吗啡剂量,联合用药前吗啡日剂量平均75.77±86.86mg。
引入凯纷后,凯纷日剂量50-100mg（平均69.2±24.8mg,吗啡日剂量平均减少30-40%。
其中有8例患者由于原来使用吗啡剂量较低,可以停用吗啡,单独使用凯纷。
见表4-1。
原来使用羟考酮34例受试者,联合用药前羟考酮日剂量平均40.9±23.0mg。
引入凯纷后,凯纷日剂量50-100mg（平均67.7±24.3mg,羟考酮日剂量平均减少40%左右。
其中有4例患者由于原来使用羟考酮剂量较低,可以停用羟考酮,单独使用凯纷。
见表4-2。
原来使用曲马多6例受试者,联合用药前曲马多日剂量平均266.67±150.55mg。
引入凯纷后,凯纷日剂量50-100mg（平均58.3±20.4mg,曲马多日剂量平均减少40-50%。
其中有1例患者可以直接停用曲马多,3日后又有1例患者停用了曲马多。
见表4-3。
凯纷·肿瘤一
疾病分类
原发性不明骨转移癌肺癌
肝癌
多发性骨髓瘤
肾癌
鼻咽癌
胃癌
胸腺癌骨转移
前列腺癌并转移左软额癌额下体转移乳腺癌
锥体肿瘤
骨癌
直肠癌
胰腺癌
结肠癌
食管癌
卵巢癌
甲状腺癌
右舌下囊腺癌
淋巴瘤表2-1疼痛受试者疾病分类
n
2
26
1
3
4
1
3
1
3
2
4
1
2
1
3
3
1
1
1
1
1
%
3.08
40.001.544.626.151.544.621.544.623.086.151.543.081.544.624.621.541.541.541.541.54
项目
骨关节
四肢
四肢和胸背部四肢和其他部位颈部
胸背部
胸背部和腰部腰部
其他表2-2癌症患者的疼痛部位情况分析
n
7
4
1
1
3
11
2
18
9
%10.616.061.521.524.5516.673.0327.2713.64
羟考酮吗啡
曲马多缓释
表3入组前一周内使用镇痛药的情况
34
26
6
全日用药剂量
最小值（mg
10.00
10.00
100.00
全日用药剂量
最大值（mg
100.00
400.00
400.00
全日用药剂量
中位数（mg
40.00
45.00
300.00
全日用药剂量
均数（mg
40.88
75.77
266.67
全日用药剂量标准差23.0186.86150.55
药物名称例数
凯纷·肿瘤一
镇痛效果显示,经1-5日的剂量调整,治疗第6-7日的疼痛强度达到并超过了联合用药前的水平,全组66例患者联合用药前疼痛强度平均为2.0±0.1,联合用药第7日为1.1±0.9。
其中凯纷与羟考酮联合用药、与吗啡联合用药和与曲马多联合用药各组均显示联合用药后疼痛强度评分达到或优于联合用药前水平。
各组用药前后疼痛强度评分差异均有统计学意义（P<0.01。
详见表5。
未曾减量病例个案描述:
患者男,69岁,患右肺鳞癌合并脑和骨转移,胸背部疼痛,曾每日口服奥施康定10mg,可以使疼痛强度缓解到2。
入组后,每日联合使用凯纷100mg,曾在用药后第2-3日缓解到PI=1,第4日PI=0,然第6-7日PI仍为2,1-7日羟考酮的每日用量未减少,仍是每日10mg。
治疗前后无不良反应发生。
原来使用镇痛药时联合使用凯纷期间第1日第2日第3日第4日第5日第6日第7日
表4-126例受试者原来使用吗啡时和联合使用凯纷后药物剂量逐日变化情况
联合用药期间
凯纷日剂量（mg联合用药期间吗啡日剂量（mgX±SD
n
26262626262625
69.2±24.869.2±24.869.2±24.869.2±24.867.3±24.367.3±24.368.0±24.5
n*
18*171716151315
X±SD
52.5±47.050.3±45.551.5±47.860.0±49.052.7±49.459.6±49.760.7±50.5
最小值
10.010.010.010.010.010.010.0
最大值
200.0200.0200.0200.0200.0200.0200.0
减少%
40.636.036.235.740.234.938.3
联合用药前吗啡日剂量X±SD（mg75.8±86.9
治疗时间
-------
*引入凯纷后,有部分患者可以停用吗啡
3.安全性评价
67例全部受试者原来使用镇痛药期间与药物相关的不良反应20例次,发生率29.85%,主要临床表现为恶心、呕吐和便秘。
联合使用凯纷减少原阿片类药物用量后不良反应3例次,发生率4.48%,原有的恶心、呕吐和便秘等发生率明显减少,上述不良反应表现程度明显减轻。
用药前后比较差异有统
原来使用镇痛药时联合使用凯纷期间第1日第2日第3日第4日第5日第6日第7日
表4-234例受试者原来使用羟考酮时和联合使用凯纷后药物剂量逐日变化情况
联合用药期间凯纷日剂量（mg联合用药期间羟考酮日剂量（mgX±SD
66.2±23.767.7±24.369.1±24.769.1±24.767.7±24.367.7±24.367.7±24.3
n*
30*272522211918
X±SD
25.7±17.424.4±18.125.2±18.525.0±15.424.3±12.125.3±12.226.7±14.6
最小值
10.010.010.010.010.010.010.0
最大值
100.0100.0100.070.040.040.060.0
减少%
37.242.339.739.240.241.238.8
治疗时间
n
34343434343434
联合用药前羟考酮日剂量X±SD（mg40.9±23.0
-------
*引入凯纷后,有部分患者可以停用羟考酮
凯纷·肿瘤一计学意义详见表7-1，表7-2。
（P=0.0043）。
本组有1例出现肝功能异常，很难肯定与临床使用凯纷或阿片类镇痛药有关。
本研究未发生严重不良事件或严重不良反应者。
表4-3治疗时间6例受试者原来使用曲马多时和联合使用凯纷后药物剂量逐日变化情况联合用药期间凯纷日剂量（mg）nX±SDn*联合用药期间吗啡日剂量（mg）X±SD最小值减少％联合用药前曲马多日剂量X±SD（mg266.7±150.6－－－－－－－原来使用镇痛药时联合使用凯纷期间第1日第2日第3日第4日第5日第6日第7日666666658.3±20.458.3±20.458.3±20.458.3±20.458.3±20.458.3±20.458.3±20.45*554444225.0±125.8225.0±125.8225.0±125.8166.7±57.7166.7±57.7166.7±57.7166.7±57.7100.0100.0100.0100.0100.0100.0100.037.537.537.550.050.050.050.0*引入凯纷后，有部分患者可以停用曲马多表566例癌痛受试者原来使用镇痛药时和联合使用凯纷后疼痛强度变化情况疼痛强度治疗时间原来使用镇痛药时联合使用凯纷期间第1日第2日第3日第4日第5日第6日第7日8：
0020：
008：
0020：
008：
0020：
008：
0020：
008：
0020：
008：
0020：
008：
0020：
002.9±1.12.7±1.12.8±1.22.4±1.02.4±1.12.1±1.12.2±1.01.8±1.01.8±0.81.5±0.81.5±0.91.3±0.91.4±1.01.1±0.9时间效应F=8.92P=<.0001*重复测量资料混合效应线性模型疼痛强度羟考酮组（n=342.0±0.22.9±1.22.7±1.12.7±1.22.5±1.12.4±1.02.2±1.22.1±1.01.8±1.01.6±0.81.2±0.71.4±0.91.2±0.91.3±1.21.0±1.1时间效应F=5.97P=<.0001吗啡组（n=262.0±0.02.9±0.92.5±0.92.8±1.12.2±0.82.5±1.11.9±0.92.2±0.81.9±1.02.0±0.71.7±0.71.7±0.91.4±1.01.4±0.91.1±0.8时间效应F=14.11P=<.0001曲马多组（n=62.0±0.03.3±1.43.2±1.83.5±1.62.8±1.32.5±1.42.3±1.52.3±1.42.0±1.32.0±1.12.0±1.41.7±0.81.5±0.81.7±0.81.3±0.8时间效应F=8.20P=<.0001全组（n=662.0±0.1
三.选择填空
凯纷·肿瘤一表7-1项目67例癌性疼痛受试者原来使用镇痛药期间和联合使用凯纷后不良事件发生情况原来使用的镇痛药期间例次2320000人数1514000发生率（%34.3329.85000联合使用凯纷后例次123000人数73000P值*发生率（%（统计量17.910．0621（3.4805）4.480．0043（8.1518）000000所有不良事件与药物相关的不良反应导致病例脱落的不良事件重要不良事件严重不良事件卡方检验法表7-267例癌性疼痛受试者原来使用镇痛药期间和联合使用凯纷后不良反应临床表现原来使用的镇痛药期间联合使用凯纷后重度000000例数n（%101001程度n轻度100001中度000000重度001000例数n（%780410程度n轻度110000中度670410项目恶心呕吐肝功异常便秘头痛头晕结论本项研究是针对正在使用阿片类镇痛药的癌性疼痛患者，引入凯纷静脉滴注，降低阿片类药物剂量，力图达到与单独使用阿片类镇痛药时的镇痛效果，试图降低原有的不良反应发生率。
通过67例凯纷与阿片类镇痛药联合应用结果显示：
1.对于中、重度癌性疼痛患者，每日静脉滴注50-100mg的凯纷，可以将正在使用的阿片类镇痛药全日剂量降低30-40％，能够达到单独使用阿片类镇痛药的镇痛药效。
如患者原来使用的阿片类镇痛药剂量很低，可尝试直接由凯纷替换。
2.由于阿片类镇痛药剂量的减少，致使原有的阿片类药物常见的不良反应如恶心、呕吐、便秘等发生率明显降低。
本组研究将不良反应从30％降到5％以下。
3.癌性疼痛患者有条件接受静脉用药的，在使用阿片类镇痛药时，可以联合使用凯纷，以降低阿片类药物带来的毒、副作用。
参考文献1.OhmukaiO.Lipo-NSAIDpreparation[J].AdvDrugDelivRev,1996,20（2-3:
203-207.2.WashingtonC.新型药物载体：
脂质微球[J].国外医学.药学分册，1997，24305-308.（5）：
3.段砺瑕，李晓玲，氟比洛芬酯注射液的药理作用及临床应用，中国新药杂志，2004，13：
851-852.4．徐国柱，李晓玲，段砺瑕等，氟比洛芬酯注射液治疗中度手术后疼痛的II期临床试验，中国新药杂志，2004，13：
846-848.
凯纷·肿瘤一5.DavisMP，SrivastavaM.Demographics，assessmentandmanagementofpainintheelderly[J].DrugsAging，2003，20（1：
23-57.6．付柳英，氟比洛芬酯注射液对老年癌症和骨关节痛患者的止痛效果，中国老年学杂志，2007，71413-1414.（27）：
7.张静，崔苏扬，汪小海，季淑娟，黄礼兵，解珂，赵峰，氟比洛芬酯注射液对消化道肿瘤手术后炎症细胞因子表达的影响，临床麻醉学杂志，2007，23:
382-384.（5）8.欧阳学农，王文武，彭永海，余宗阳，张霞，氟比洛芬酯脂微球注射液对癌症疼痛镇痛效果的临床观察，中国疼痛医学杂志，2006，11:
281-283.（5）
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