12 纳米药物载体按组成分类.docx

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12纳米药物载体按组成分类

纳米药物载体按组成分类

1纳米药物载体概述

纳米（nano），一个长度单位（nm），一米的十亿分之一，3-4个原子排列宽度近似1nm。

纳米药物载体是指具有纳米尺度（1-100nm）的药物载体，可以实现对多种药物分子或者造影剂的携载，进行靶向药物递送。

迄今为止，携带各种功能药物分子的纳米药物载体，已经被广泛应用在个体、细胞及分子水平上解析生命过程、诊断和治疗多种疾病、开发新型药物等。

与单纯的药物分子相比，利用纳米药物载体进行递送可以增加疾病部位和靶细胞中的药物浓度，从而最大限度的降低药物的使用剂量及其毒副作用。

另外，利用纳米药物载体输运药物还可以实现对药物的控制释放，因此对于肿瘤等疾病的治疗具有更好的效果。

自1970年至2015年，共有359项纳米药物向美国食品药品管理局（Foodanddrugadministration,FDA）提交了申请，目前，已有至少74种获得FDA的批准进入到临床应用当中，并且还有更多的纳米药物处于各个临床实验阶段。

例如针对类风湿性关节炎的脂质体药物Nanocort已经进入III期临床试验，由Mahidol大学开发的针对糖尿病神经病变的药物CapsaicinCream也在进行II-III期临床试验，而针对胰腺癌治疗的由聚乙二醇-聚谷氨酸嵌段共聚物荷载顺铂的NC6004正在进行II期临床试验。

我国浙江海正药业2012年从美国ENZON公司购买的用于转移性乳腺癌治疗的PEG化的SN-38正在进行Ｉ期临床试验。

但是，在对于靶向免疫细胞和组织进行药物递送方面，还需要对纳米药物载体进行修饰和结构的改变。

另外肿瘤组织的微环境也与正常组织具有很大的不同，研究开发针对肿瘤微环境具有响应性的纳米载体能够实现肿瘤组织内的靶向药物递送，改造肿瘤免疫微环境，增强肿瘤治疗效果。

2纳米药物载体的特性

纳米药物载体具有很多独有的性质：

（1）体积极小。

纳米载体在生物体内穿透性强，可以穿过某些组织的组织间隙，甚至通过体内的多种屏障，如血脑屏障、血睾屏障、滤过屏障等。

（2）性质活泼。

纳米颗粒的体积小，比表面积大，表面能、表面原子数和表面张力随着粒径的下降急剧增大，而表面原子周围又缺少相邻原子，存在许多悬空的化学键，赋予其不饱和性质，故具有很大的化学活性。

（3）生物相容性好。

纳米载体多数由可生物降解的材料或天然生物材料制备而来，低毒或者无毒，免疫原性低或无免疫原性，因此具有很好的生物安全性。

3纳米药物载体根据物质组成类别分类

从物质组成及结构的角度来看，纳米粒子可分为3类：

无机纳米材料，有机纳米材料和无机/有机复合纳米材料。

3.1无机纳米载体

无机纳米药物载体近几年才引起人们的广泛关注，这归因于它独特的尺寸、形状和其光电等特性。

无机纳米载体主要包括金属纳米载体和非金属纳米载体，金属纳米载体主要包括如纳米金、纳米银等金属纳米颗粒，非金属纳米载体如常见的碳纳米管、硅纳米颗粒、富勒烯和石墨烯等。

与有机纳米载体如脂质体载体和树枝状大分子载体相比，无机纳米材料具有一些优势。

有机载体如脂类和聚合物通常对细胞有毒，病毒载体由于其严重的副作用和免疫毒性限制了它在药物输送方面的应用。

相比之下，无机纳米材料通常具有良好的生物相容性、药物控制释、易于合成和改性等优点，使其成为一种成功的药物传递系统。

大多数无机纳米材料具有中心核和核保护层等基本结构，即中心核一般定义为材料的特征，如荧光、光学、磁性和电子特性颗粒。

中心核外面是保护性的表面有机层，防止中心核的性质在生理环境中的退化，同时保护层还能提供电荷修改以便它可以与生物分子相互作用。

因此，用于生物成像、药物输送的多功能无机纳米载体系统非常多。

3.1.1金属纳米材料

纳米金属材料包括纳米金属粒子、纳米金属团簇以及纳米合金材料。

常见的有贵金属纳米材料和纳米团簇，如金纳米粒子、金纳米立方体、金纳米棒、银纳米粒子和金/银纳米团簇等。

金纳米颗粒也是药物输送常用的纳米载体。

Fei和Burda开发了光动力光敏剂递送的金纳米载体，它的生物相容“笼子”可以将疏水性药物输送到光动力治疗的作用部位。

实验果表明与单分子的光敏剂相比，该金纳米药物表现出更高效肿瘤治疗效果。

3.1.2氧化物纳米材料

氧化物纳米材料的基本结构单元为氧化物，又可分为纳米金属氧化物和纳米非金属氧化物。

典型的纳米金属氧化物有纳米氧化镍（NiO）、纳米铁氧化物（α-Fe2O3、γ-Fe2O3、Fe3O4）和纳米二氧化钛（TiO2）等等；纳米非金属氧化物有纳米二氧化硅（SiO2）等等。

介孔二氧化硅纳米颗粒（MSNP）是另一种重要的无机输送系统，它们具有可控制形态结构、生物相容和易制备等特点。

Rosenholm等人开发了一种基于PEI功能化和叶酸缀合的MSNP药物投递系统用于靶向肿瘤治疗。

PEI-MSNP杂化纳米颗粒是无毒的，并且叶酸提供肿瘤靶向性。

实验结果表明该纳米药物投递系统能明显提高肿瘤药物在肿瘤处的有效作用浓度。

3.1.3碳纳米材料

纳米碳材料是指由碳元素构成的纳米材料。

纳米碳材料的“家族”极其庞大，如富勒烯、纳米金刚石、碳纳米管、石墨烯及其衍生物氧化石墨烯、还原氧化石墨烯、石墨烯量子点、碳点等都是其重要代表，如图1-2所示。

碳纳米材料具有优越的光学和力学性能，所以在很多领域都有应用，尤其是生物医学领域。

图1-3为碳纳米材料生物医学成像和治疗领域的主要里程碑时间表，展现了近三十多年碳纳米材料在生物医学领域的应用。

图1-2常见的碳纳米材料

图1-3碳纳米材料生物医学成像和治疗领域应用的重要里程碑时间表

3.1.3.1碳纳米管

碳纳米管是一个针状结构，它以有序空心形式出现管状结构（直径1nm，长度为1-100μm），可以携带药物分子。

碳纳米管分为两类：

第一类为单壁碳纳米管（SWCNT）由单个圆柱形碳层组成的，它直径在0.4-2nm范围内；第二类为多壁碳纳米管（MWCNT）通常由几个圆柱形碳层组成，其内管有直径在1-3nm的范围内和外管的范围2-100nm。

SWCNT和MWCNT由于不同结构导致不同性质和功能，因此也有不同的应用。

例如，对于电传输目的，优选使用SWCNT而不是MWCNT，因为它具有更好的导电能力。

同样，作为药物投递系统，SWCNT比MWCNT更有效，因为SWCNT的一维结构形成超高表面积，可以有效地提高药物负载量。

Boucetta等人开发了负载pluronicF127的MWNT，它可以形成超分子后与抗癌症药紫杉醇非共价键连接用于乳腺癌治疗。

实验表明碳纳米管与紫杉醇形成纳米药物具有比单独的抗癌药物更长地血液循环时间，并且通过渗透性和保留（EPR）效应使得肿瘤处药物浓度积累更高，这结果表明碳纳米管是一种有前景的纳米药物载体。

3.1.3.2石墨烯

Feng和Liu等人探索石墨烯（GO）作为药物投递载体并用于癌症治疗。

GO经聚乙二醇化修饰的纳米氧化石墨烯（NGO-PEG），该纳米载体的尺寸为范围在10-50nm，NGO-PEG的PEG链末端可以与靶向配体如抗体连接以确保靶向递送至特定癌细胞。

研究人员还发NGO-PEG表现出近红外荧光性质可以用于肿瘤荧光成像，并且NGO-PEG具有吸收近红外光产生光热功能可以用于肿瘤的光热治疗。

3.1.4稀土元素掺杂纳米材料

稀土元素共有17个，包括钇、钪以及镧系元素（从镧到镥）。

稀土元素的4f电子层具有丰富而独特的能级结构，使得（La3+离子与Lu3+离子除外）金属离子的4f电子内部或者4f-5d发生跃迁而表现出不同的荧光。

稀土元素掺杂纳米材料，顾名思义，即稀土元素通过特定的方式以掺杂的状态存在于主体纳米材料中。

稀土上转换材料是稀土元素掺杂纳米材料的典型代表，由于能将近红外光转换成可见光而倍受青睐，在生物应用上成为研究热点。

3.1.5无机复合纳米粒子

相对于单质金属纳米粒子，无机复合纳米粒子的组成更加复杂，种类包括金属合金纳米粒子、无机金属化合物纳米粒子、无机核壳纳米粒子等。

近年来，无机复合纳米粒子的研究逐渐向多元化方向发展，出现一些新的粒子种类，如量子点、上转换纳米粒子、磁性纳米粒子等。

关于这几种粒子，近年来都有它们在生物应用方面的研究报道。

例如Qin等使用乙酰半胱氨酸（NAC）作为稳定剂，并以Na2SeO3的还原产物纳米Se作为反应介质，合成了低毒水溶性的ZnSe量子点。

这种简单新颖的合成方法简化了反应步骤，降低了成本，并且这种无毒水溶的量子点可用于生物大分子或细胞的标记。

Wang等报道了一种简便且环境友好的方法，一步合成水溶的NaYF4：

Yb3+，Er3+上转换纳米粒子（UCNPs）。

在制备过程中他们采用“onepot”（一锅法）加入巯基丙酸（3MA），6-氨基己酸（6AA）和聚乙二醇单甲基醚（PEGME），就得到表面功能化的产物粒子，同时使其进入活体细胞并实现体内成像。

Song等合成了双磁性的CoFe2O4@ZnFe2O4核壳纳米粒子，通过调节核壳材料的组成及比例可以分别对磁性粒子的阻挡温度以及矫顽磁性进行可控设计。

这种可控合成使得该双磁性核壳纳米粒子在很多方面均有潜在应用，例如可用作高密度储存介质、磁性成像及药物载体等。

近几年所报道的无机纳米粒子具有无毒性、生物相容性好及稳定性好等特点，这使其在生物医药领域的应用备受关注。

但是它们在应用过程中依然存在一些不足，如温度变化系数小、环境响应性差等。

目前，虽然无机纳米材料在生物医药应用非常广，但是其大规模制备以及尺寸均一性还是面临一些挑战。

3.2有机纳米载体

有机纳米材料优点颇多，例如生物相容性优异、轻质、柔韧性良好、可塑性强、规模化易实现等等，逐渐成为纳米材料中重要分支之一。

不同于金属和半导体纳米材料，有机分子之间的范德华力或氢键等弱相互作用是形成有机纳米材料的最基本的推动力。

因此，有机纳米材料也充分的暴露出来了，即与其光电性质无机纳米材料相比差异显著。

近年来,有机纳米微粒的研究受到了广泛的关注，主要集中在聚合物和生物大分子方面，如载药的空间网状的聚乙烯亚胺大分子，聚吡咯微球和多肽纳米纤维等，常见的生物大分子有蛋白质、多肽和核酸等等。

这些纳米结构的材料，特别是功能性有机分子纳米材料，将在纳米科学与纳米技术中获得广泛的应用。

其特点是：

安全、低毒、装载效率高及制备相对简单等。

有机纳米载体主要以阳离子聚合物为主，比如多聚赖氨酸（Poly-L-Lysine,PLL），很多研究报道将PLL与DNA结合形成纳米颗粒，可以很好的用于基因导入。

聚乳酸-羟基乙酸共聚物（poly（lactic-co-glycolicacid）,PLGA）,是一种已经被FDA所批准的可生物降解的高分子材料，被广泛应用于临床前研究。

然而，聚合物纳米载体的结构不均匀性和不稳定性是目前比较棘手的问题。

3.2.1脂质体（liposomes）

脂质体是由一个或多个脂质双层膜封装出一个亲水的内核（图1-2）。

脂质体可以分别在脂质膜装载亲脂性的物质和在亲水内核包裹亲水性的物质。

脂质体的大小可以从几纳米到几千纳米。

但是，药物上应用的脂质体大小在50和450纳米之间。

由于脂质体的结构类似于细胞膜并可以包裹不同的物质，脂质体在过去的50年作为一个近乎理想的药物递送系统进行了广泛和深入的研究。

图1-2脂质体的结构示意图

脂质体作为药物递送系统严格依赖于脂质膜的成份、脂质组织结构、表面电荷和脂质体大小等物理化学属性。

脂质体主要由磷脂质和两性分子组成，是一个亲水的头部和两个疏水链形成双层膜密封的囊泡结构。

如果离子或者分子在脂质体形成的过程中加入，它们就会封装进膜里面。

基于对脂质体稳定性、药物代谢和治疗效果等特性的考虑，通过修饰磷脂的组成和囊泡电荷形成了第二代脂质体。

第二代脂质体脂质双层膜内加入的胆固醇除了能减少其渗透性和增加体内外稳定性，还能螯合聚乙二醇和脱氧核糖核酸等其它分子应用于生物传感或者药物载体。

为了延长脂质体在体内的循环时间，一些亲水碳水化合物和聚合物如单唾液酸神经节苷脂和聚乙二醇加入脂质体。

单唾液酸神经节苷脂通过减少脂质体表面血蛋白的吸附达到延长脂质体半衰期，聚乙二醇能减少肾内皮系统对脂质体的代谢来延长循环时间。

脂质体由于良好的生物相容性和生物降解性，可以做为药物递送载体包裹亲水性和疏水性药物。

药物包裹在脂质双层膜可以有效避免酶降解、逃避免疫反应和化学灭活。

同时药物装载在脂质体中是没有生物活性的，只有释放出来才有生物活性。

脂质体可以保护药物在到达靶向组织前不被代谢，而且在血液循环过程中最小化对正常组织的损伤。

炎症和肿瘤组织的血管通透性都会增加，适当大小的纳米载体能通过EPR效应穿过肿瘤新生血管壁进入到肿瘤组织，产生肿瘤部位被动靶向药物富集。

抗肿瘤药物装载在脂质体中时，它也会表现出载体的药物代谢特性。

因此，脂质体也能增加药物在肿瘤部位浓度和减缓药物体内代谢，这些都可以增加治疗疗效和减少药物副作用。

当脂质体与靶向细胞相互作用时，药物的释放和药物在目标细胞的分布有几种方式。

第一种方式是脂质体吸收进细胞膜，脂质体双层膜会在脂酶消化和机械应力作用下降解，这可导致活性包裹物质在细胞外基质的释放，然后通过细胞膜和细胞质弥散。

第二者方式是靶向细胞质膜直接溶解脂质体膜，导致脂质体包裹内容物释放进细胞质。

第三种也是最常用的方式是受体介导的内吞作用。

这个过程需要考虑囊泡对药物富集的影响。

传统的体内循环的脂质体会面临释放速度较慢和不能够控制释放的困扰，为了克服这些问题，各种刺激响应系统进一步发展，如pH值、氧化还原反应、温度、磁场和超声等。

脂质体载体也被用于免疫疗法和基因递送的载体。

Hafeman等人在体外和体内研究中发现与传统氯磷酸盐相比，脂质体氯磷酸盐能更显著诱导肿瘤细胞凋亡和消耗肿瘤相关巨噬细胞，这结果表明脂质体是肿瘤免疫治疗的良好投递载体。

迄今为止，许多基于脂质体纳米载体的抗肿瘤药物已经被食品和药物管理局（FDA）批准临床使用，例如Doxil（DOX脂质体）；Doxil/Caelyx是在欧洲批准的脂质体纳米药物,它明显减少Doxorubicin毒副性、增加药物的水溶性和改善“被动”靶向肿瘤性，它在肿瘤治疗过程中显示出更好地化疗治疗效果。

目前，基于脂质体的载体遇到一些挑战，例如网状内皮防御系统的迅速清除性、载体的不稳定性和突然释药物性。

此外，单核吞噬系统摄取的非特异性将是脂质体纳米载体应用于临床的额外挑战。

脂质体应用于临床也有一些缺陷，如多分散性、重复治疗时的毒性及可能导致的抗原抗体反应。

精确控制脂质体的大小和释放是未来的发展方向。

3.2.2聚合物纳米颗粒（polymericnanoparticles）

用于制备聚合物纳米药物的高分子材料，主要可分为两大类：

第一类为天然高分子聚合物材料，包括透明质酸（HyaluronicAcid）、葡聚糖（Dextran）、壳聚糖（Chitosan）、明胶（Gelatin）、海藻酸钠（Sodiumalginate）、白蛋白（Albumin）、肝素、藻酸盐、胶原蛋白等；第二类为人工合成聚合物纳米材料，包括聚乳酸（PLA）、聚乙交酯（PGA）、聚（丙交酯-共-乙交酯）（PLGA）、聚酸酐（Polyanhydrides）、聚正酯（Polyorthoesters）、聚氰基丙烯酸酯（Polycyanoacrylates）、聚己内酯（PCL）、聚谷氨酸（Polyglutamicacid）、聚苹果酸（Polymalicacid）、聚（N-乙烯基吡络烷酮）（PVP）、聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）、聚乙烯醇（PVA）、聚丙烯酸（PAA）、聚丙烯酰胺（PAM）、聚乙二醇（PEG）和聚甲基丙烯酸（PMAA）等。

上述两类聚合物高分子材料均具有无毒性、生物相容性、非抗原性和生物可降解性等优异性能。

其中，PLGA类材料在聚合物米药物的设计和制备方面有着尤其广泛的研究。

聚合物纳米颗粒是亚微米大小的胶体粒子，装载的抗癌药物吸附、包裹或共轭在纳米颗粒的内部或表面。

有一些方法可用于合成聚合物纳米颗粒，如乳化溶剂蒸发/提取，纳米沉淀化（溶剂化）和盐析法。

聚合物的外壳可以保护其内药物不被体内的活性酶降解。

外壳通过弥散、水解和酶降解的方式破坏而使其内包裹的药物释放（图1-4）。

聚合物纳米颗粒表面可用聚乙烯醇（PVA）、聚乙二醇（PEG）、单甲氧基聚乙二醇（mPEG）和聚山梨酯等亲水的、无毒性的和生物相容性良好的聚合物修饰。

这些聚合物在纳米粒子表面形成亲水链，能阻止血液中循环血浆蛋白对其吞噬。

因此，由一个亲水的外壳环绕一个疏水的核心，表面修饰两性分子的抗癌药物递送系统可以延长其在血液中的循环时间。

图1-4肿瘤靶向聚合物纳米颗粒药物载体结构示意图

同时，基于肿瘤靶向的聚合物纳米颗粒能通过主动靶向和被动靶向提高抗肿瘤药物在肿瘤部位的特异性分布而不损伤正常组织。

被动靶向主要是利用EPR效应使药物富集在肿瘤部位，主动靶向是在纳米粒子表面装配小分子、多肽、蛋白质和抗体等配体与肿瘤细胞表面高表达的受体如表皮生长因子受体（EGFR）、转铁蛋白受体（TfR）、血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）和基质金属蛋白酶（MMP）结合。

聚合物纳米颗粒的主要优点是无毒、良好的生物相容性和减少大剂量化疗药物的耐药性。

众多的用于合成聚合物纳米颗粒的聚合物中，最常见以及部分进入临床前期研究的是聚羟基脂肪酸酯（PHAs）、聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）和环糊精（CD）。

水凝胶的性质由自身和环境共同决定的，如带电性质往往取决于其结构中存在的官能团和所处环境。

由于水凝胶具有独特的理化性质，它在药物输送中的应用引起了广泛关注。

水凝胶用于药物递送的优点包括持续释放、长期维持活性药物成分的高局部浓度和环境响应释放药物。

水凝胶可以作为眼部药物递送的载体，如美国专利8,409,606B2提出了一种通过泪点相应释放特定眼部药物的系统。

在该工作中，使用具有高溶胀能力、非常柔软并且生物可降解的共价交联水凝胶，它可以为患者提供眼疾治疗和舒适度。

目前，虽然水凝胶在生物医药应用取得巨大成功，但是仍然面临严重的挑战，如成本高、水凝胶不粘附。

但是，由于到达肿瘤部位药物剂量不足，配体-受体选择的有限，部分标志物在肿瘤组织和正常组织的重叠，纳米粒子外渗到正常组织以及纳米颗粒自身的毒性都需要在合成肿瘤靶向聚合物纳米颗粒中仔细考虑。

3.2.2.1聚合物胶束（polymericmicelles）

聚合物胶束是由一个疏水的内核和一个亲水的外壳通过自组装方式形成的纳米粒子，在水中呈现典型的核壳结构。

它的内核可以包裹一些难溶于水的药物、蛋白质、核酸和对比剂等（图1-5）。

聚合物胶束在体内循环过程中，亲水的壳状结构能够逃避内皮细胞和血液中蛋白的粘附，而且纳米粒子的大小不容易被肾脏代谢，因此可以增加包裹内容物在体内的循环时间。

图1-5聚合物胶束作为药物载体示意图

聚合物胶束的原材料选择面广，可通过装载不同的药物和表面修饰实现多种功能，是目前最热门的纳米结构形态之一。

载体材料生物体内的可降解性和低免疫原性是纳米粒子应用于临床的最基本要求。

现在研究较多的亲水外壳成份如聚磷酸酯类、聚乙二醇（PEG）和疏水内核成份如共丙交酯乙交酯聚物（PLGA）、聚已内酯（PCL）都能满足这个要求。

已进入临床前期试验的Genexol-PM体内实验结果显示：

Genexol-PM组肿瘤中紫杉醇的浓度是单独应用紫杉醇的三倍，而且肿瘤的治疗疗效和肝肾组织毒性也明显好于紫杉醇。

除了上述的一些优点，聚合物胶束本身的一些缺陷如载药量难以达到一个较高的水平，不易穿过细胞膜发挥药物作用和血液中不能维持稳定状态也限制了其临床应用。

3.2.2.2聚合物囊泡

聚合物囊泡是由两亲性聚合物在溶液中通过分子间相互作用自组装形成的具有类似脂质体双分子层结构的超分子聚集体，含有亲水内腔。

与其他载体相比，聚合物囊泡具有以下特点：

（1）可以同时包载亲水和疏水药物；

（2）稳定性高，从而可以延长药物的体内循环时间；（3）壁膜性质（如厚度、降解性及响应性等）可通过控制疏水段聚合物的分子量大小及性质进行调控。

聚合物囊泡又可以分为由AB型两嵌段共聚物自组装形成的具有对称膜结构的囊泡和由ABC型三嵌段共聚物自组装形成的具有不对称膜结构的囊泡。

通常，ABC型聚合物自组装时，疏水段B组装成囊泡壁膜，链段较长的亲水段A优先组装成膜外亲水外壳，而较短的亲水段C则倾向于待在亲水内腔。

我们可以通过引入具有不同功能性的C段制备得到具有不同内腔性质的不对称囊泡。

我们课题组自2010年以来设计开发了一系列具有不同功能性的不对称囊泡，用于小分子抗癌药物、蛋白质药物及siRNA的包载及递送。

因此，聚合物囊泡作为一种多功能纳米载体，是一类极具潜力的抗癌药物输送体系。

3.2.2.3水凝胶类纳米载体

水凝胶是三维亲水的网络聚合物，它能够吸收大量的水或者生物流体，具有含水量高、孔隙度可调和柔软等特点，因此，它比任何其他类别的生物材料更接近地模拟自然生物组织。

水凝胶可以通过物理法形成的或者通过改变环境条件（例如pH）和溶液的离子强度或温度形成的，这称为易降解性的水凝胶；水凝胶也可以在干燥状态或溶液中交联聚合物通过共价键连接不同大分子链形成的，这称为化学稳定的水凝胶。

3.2.3嵌段共聚物（polymericconjugates）

FerrutiP提出了聚合物有效的药物动力学模型，它以生物相容性良好的聚合物为主体连接三个组成部分：

（1）一个增溶剂可以增加亲水性和保证水溶性。

（2）一个连接多聚物的药物。

（3）一个目的基团提供转运和联接到特殊的生物靶向分子。

如图1-3所示。

嵌段共聚物与传统的小分子治疗药物比较有更多的优点。

首先，水溶性的药物与水溶性的多聚物结合后能明显改善水溶性。

第二，嵌段共聚物让药物释放可控，可以自行设计药物从聚合物释放的时间间隔。

通过这种方式，药物释放达到一个较高的浓度提高治疗疗效。

第三，改变药物的药物代谢动力学和生物分布。

解决了单独药物在血浆中半衰期短，容易短时间在体内分解代谢和清除等缺陷。

第四，嵌段共聚物可以携带靶向功能基团，能增加药物和靶向组织的相互作用而更好的发挥药理作用。

图1-3嵌段共聚物结构示意图

尽管很多努力致力于抗肿瘤嵌段共聚物的临床转换，但受限于自身低的水溶性和代谢的不稳定，还有与剂量相关的毒性而进展缓慢。

同时，嵌段共聚物药物的纯化、安全和有效性也是困扰其临床应用的因素。

如基于化学药物聚马来酸（HPMA）的嵌段共聚物推动了肿瘤治疗的发展，但不容易被生物代谢阻碍其真正进入市场。

3.2.4树枝状大分子（dendrimers）

树枝状大分子是一类独特的聚合物大分子和无数从中心发出的分支组成的一个近乎完美的三维几何图形。

树枝状大分子主要通过二种方法合成：

发射合成法和收敛合成法，它们的合成方法刚好相反，要么从外面到核心，要么从内到核心。

树枝状大分子有三个组成部分：

内核、分支和功能基团。

内核是分子的心脏，分支从它向外延伸。

连接到核心的单体（G0）被称为第一代单体（G1），两个第二代单体（G2）连接到每个一代单体，然后每一代以上述方式重复连接下去。

每代树枝状大分子的重量差不多是上一代的2倍。

此外，终端可以修饰不同功能基团发挥不同的生物功能和作为药物递送装置。

如图1-6所示。

图1-6树枝状大分子组成结构示意图

树枝状大分子是一类聚合物大分子，它由从核心发出的重复分支单元组成。

目前，研究人员认为树枝状聚合物由三种结构组成：

（i）核心，其在较大的树枝状聚合物中几乎完全被树枝状分支屏蔽；

（ii）外壳，树枝状聚合物外面，它容易受微环境影响；

（iii）多价表面，它通常具有大量的反应位点且容易与其他化合物（如配体）发生连接。

树枝状聚合物通常有两种制备策略：

第一种是从核心开始合成，然后将一个个分支单元层层的连接；第二种是预先组装成完整的楔形分支单元，再将它们与核心部分耦合。

因为树枝状大分子具有高水溶性、生物相容性和易清除性并且很容易与