如何实现ICH.docx

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如何实现ICH

原料药委员会关于

药用活性成分的药品生产质量管理规范

“怎样做”文件

解释ICHQ7a指南

第四版:

终稿

准备出版

修订史

第一版和第二版APIC药品生产质量管理规范工作组的内部确认

第三版APIC常务会议批准的第1,2,6,8,11-15,18和19章.2002年4月出版

第四版APIC常务会议的批准的第3,4,5,7-10,16和17章.2002年9月出版

采纳了FDA关于删除21CFR中11部分的建议（对原料药的生产无适用性）

目录

1.概述

2.质量管理

3.人员

4.厂房和设施

5.工艺设备

6.文件和记录

7.物料管理

8.生产和中间过程控制

9.原料药和中间体的包装和贴标签

10.储存和分销

11.实验室控制

12.验证

13.变更控制

14.物料的拒收和再利用

15.投诉和召回（APIC中无评论）

16.协议制造商

17.代理人,经纪人,贸易商,分销商,重包装和重贴标签者

18.通过细胞培养/发酵法生产的药用活性成分的特殊指南

19.临床应用的药用活性成分

20.术语表（参考ICH指南原件中的定义）

1.概述

1.1目的

历史背景

1996年在堪培拉会议中由PIC/S首次提出为原料药起草全面的协调的药品生产质量管理规范指南.实际上这个建议是说明“做什么”而不是“怎么做”.发起这个建议以后,包括世界三大主要制药区即:

美国,日本,和欧盟的国际协调委员会（ICH）接受了这一主题.ICH成立了专家工作组,由于课题的重要性,其成员超出这三区的范围到WHO,PIC/S成员,印度,中国以及普通企业的代表,CEFICAPIC也是其成员.这个专家工作组用了两年半的时间编纂了“原料药的药品生产质量管理规范”.文件于2000年11月份完成,现在正处于在这三区实施的阶段.

该文件的目的

该文件是由来自欧洲行业（CEFICAPIC）的专家起草的.它实际上是以实际经验来解释如何实施ICHQ7a指南.其他出版物（如ISPE基本指南和ICH其他指南）作为参考收录进去.

本文件不想罗列繁杂的“怎么做”清单来说明这些涉及的建议和要求,它是以具体的实力来说明如何达到该建议和要求.

企业应该避免不必要的纸上作业和工作负担..如ICHQ7a中指出的那样,该文件是以病人的利益为焦点,旨在明确指出保证药用活性成分质量的关键控制和程序.因此,建立结合GMP的质量系统时就应该应用合理科学的判断.最后APIC/CEFIC也不能保证在按照本文件的原理基础上一直生产出符合要求的产品.该指南的摘要部分会使企业和法规部门会对全球性生产的原料药的质量有更大的信赖.

单词“应该”在ICHQ7a指南最后的版本中应用的很广泛,它指出应当应用这些要求和建议,除非表明不适用或被其他的至少可以与质量保证水平相当的方法替代.所以,“应该”仅意味着“应该”而不是“必须”,这些要求就不是必须达到.

该文件是一个“文件”,它描述了当前的实践并帮助原料药实施GMP.希望任何企业和法定部门提出建议和/或问题（http:

/apic.cefic.org）.这些建议或问题将由企业专家定期讨论,分类,并将改进措施吸收如该文件.

法规需求

公司应该意识到整理成文档的法规需求可能与Q7a中定义的GMP的应用不同.法规著作中可能要求更多的信息,Q7a指南的一致性检查只应当涵盖GMP相关的步骤.

1.2法规适用性

1.3范围

原料药的起始物料

公司负责建议原料药起始物料的使用.这是ICHQ7a文件中建议的重要变更之一.技术和质量部门应该与法规部门紧密合作,以保证在建议的起始物料上的一致性..理想的新的原料药的注册应从GMP角度定义的同一种起始物料开始.

然而,基于当前法规需求的基础,好像法规著作中关于只需一步或两步合成得到或起始物料本身就是原料药的起始物料要求更进一步的信息.

公司还应审核原料药的合成过程,除ICHQ7a中定义的GMP标准外,还应在技术和质量评估的基础上定义重要的结构片断.通常,原料药的起始物料的来源并不是重要因素.

EP分析单要求声明产品是按照GMP的标准生产的.这个声明不适用于药典中描述的“起始物料”.可见,这可能与Q7a中定义的起始物料相冲突.

法规著作还可能对起始物料的后期阶段要求更多的细节,虽然现在有特别的例子可以说明:

FDA同意最终中间体作为原料药的起始物料（如在半合成青霉素时非常容易得到6-APA）.

定义原料药起始物料的指南

-按照ICHQ7a指南,由技术部,质量部和法规部门一起协同原料药起始物料的定义.可能应用成文的法规中定义的起始物料,也可应用ICHQ7a中关于GMP需求的定义步骤.

-关于如何定义原料药的起始物料的更进一步的指南和法规策略在下面的文章中给出:

-“原料药起始物料和生产原料药的其他物料:

基于科学原则的普通技术文件”HelgaMoller和ChrisOldenhof著,药物信息杂志,第33卷,1999年第3期,755-761页.

-还可参看Eudralex2b卷,162页（“应该实行关键工艺步骤的验证”）.由CEFIC/APIC和FIP开发的活性药物成分起始物料决议树是本指南的主要特征（参看本章后的图表）

-若建议使用的起始物料与活性药用成分非常接近,要保证在生产活性药用成分时能够得到合成和分析控制的细节,以防法规部门需要.若起始物料是商业份,则这些要求的细节也能包括在商业合同中.（若这些细节需要保密,则直接对当局政府）.

-相似的,在供应起始物料的合同中,还应定义变更控制的需求.任何合成路线的变更,分析控制和标准的变更都应通知原料药的生产厂家,并得到许可.

-ICHQ7a中定义的那些不需要按照GMP标准生产的起始物料,中间体和/或原料药的生产厂家应该有评估供应商关键物料的系统.（参看Q7a的7.11部分）.应该要求起始物料供应商有合适的资格认证.

-公司还应考虑对以生产良好的产品重新定义起始物料.这将使早期的生产步骤减少对GMP的需求,而将重点转向重新定义的起始物料的关键合成步骤上.任何起始物料的重新定义都应得到当权部门的同意.FDA已经指出:

他们自动要求减少那些已经“有资格的产品”的文件归档,包括与最终原料药的合成相关的步骤.

2.质量管理

2.1原理

如质量系统,环境控制,安全等GMP的其他方面,也需要考虑,使其与法规相一致.商业效率和连续的改善都需要竞争.如EU中的GMP体系中建议的那样,GMP的顺从性应该与全面的质量管理体系（QMS）相结合.

应当指出一个有效的质量管理体系在客户关系，连续的改善，法规的服从以及在审查的准备方面的重要性．它直接保证了病人的利益．

实施与GMP相结合的质量管理体系，请参考“原料药生产的质量管理体系”APIC1996.

2.10公司的管理部门应把质量责任委派合适的组织机构来实施质量方针和程序,职责和决定的分工要清楚.

2.11应当起草设计,存档并实施定义清晰的与原料药的GMP要求相结合的质量管理体系.

2.12-

2.13没必要按照欧洲GMP指南中定义的那样要求有“合格的人员”（药剂师）来放行原料药.

如工艺和控制的审核,验证,变更控制,设备确认,批文件审核,成品批的放行,法规服从性,审计,工艺验证,OOS处理和投诉的调查等质量职责应分配给一个或多个人或机构.若质量部门不能参与全部,也要参与大部分.

2.14只要规格和检验方法经过质量部门的批准,用于内部使用的达到标准的原料和中间体可由生产部门放行.从事这些职责的生产人员应该经过充分的培训,培训记录和所有设备应定期进行资格审查和校验.质量部门负责放行成品批,有权审核所有的测试结果和数据.

用于厂外使用的原料药和中间体的放行应有质量部门的专门人员来负责,副职人员应经提名后方可负责.

2.15所有的活动都要在进行的过程中以清晰的方式记录到笔记本或电子记录等中并成文,并可恢复可追溯.那些记录到废纸片上（以后再重抄写在文件中）的方式是不可取得.电子文档和记录需要有适当的验证系统.（参看5.4和6.10章节）

2.16每一个偏差的解释都要成文并保存.如果属重要偏差,质量部门应当进行调查,并将结果记录下来,如果有规定,还应实施整改措施.详细解释参看8.15章节.

2.17原料药或中间体在放行前并不需要实施偏差调查中指出的所有整改措施（如与相关培训,维修以及工艺调查有关的整改措施）.

2.18质量部门应将重要的性能检查结果以如报告等的形式通知高级管理部门.高级管理部门应审核任何建议来保证得到合适的办法。

2.2质量部门的职责

2.21-

2.22虽然该部分说“不应委托授权”,就好像在审查过程中遇到问题,并有可替换的方法;“应该”则应解释为“必须”.

只有关键步骤（整个单元操作如最后中间体转化为原料药,或早期步骤中如温度等单一参数的控制）的批生产记录和实验室记录必须有质量部门审核,其他步骤则可授权.（6.71）

应该有系统来定义什么样的变更将会影响原料药的质量.这意味着其他变更可以不经过质量部门的参与.然而任何变更都应经过讨论并评估.

中间体的稳定性数据只有在他们准备销售时才需要（参考11.60章节），但没必要像ICHQ1a和Q7b文件中描述的那样实施全部的稳定性计划.在多数情况下,物料在使用或运输前都应进行重新检测来证明产品仍符合规格.（建议在开发阶段或验证阶段得到些数据,以便在阶段性生产时为中间体的储存条件或两次生产之间剩余物料的保存提供依据）.详细情参考8.2.1章节.

与质量有关的职责以及职责分配到不同的部门或机构（生产部,质量保证部,理化实验室/分析实验室）可参看“欧盟管理药品规则,卷Ⅳ,药品生产质量管理规范”.虽然这些建议适用于管理药品/药物,他们同样可适用于原料药的生产.

2.3生产活动的职责

2.30“与质量有关的职责分配到生产部及其他机构/部门的建议”可在“欧盟管理药品规则,卷Ⅳ,药品生产质量管理规范”中找到.虽然这些建议适用于管理药品/药物,他们同样可适用于原料药的生产.

2.4内部审计（自检）

2.40对于如何策划行之有效的内部审计/自检计划,可参看CEFIC的关于审计指南的草案.

内部审计是评估公司是否是在GMP以及质量管理体系的要求下生产的一个重要工具.评估应当由经过训练的审计师和审计经验丰富的公司各部门人员完成.

质量审查小组建议由两个人组成,当然也可根据审计的重点吸收另外的专家（工程师,微生物学家等）以增加审计效率.质量部门应始终参加,但不需要一直担当领导的责任.

质量部门在合作方面的职责如下:

为质量审查小组开预审会.

指出重点考虑的区域,并准备问题.（调查表）

收集如偏差,变更,投诉,以前审计报告等历史性数据.

在适宜的时间内给审计委员授权代理和职责分配.

协调质量审查小组的活动.

开始审计,并在审计终结会上进行总结.

会议终结后及时发表审计报告.

向管理部门提出整改措施和改进措施.

关于重要发现建议下一次审计时间.

补充.

质量检查小组的其他成员应该参与提问和记笔记.应当清晰定义整个审计过程,下面的标准文件应当以图表的形式表示出来.:

议事日程

调查表

覆盖信

报告表

审计小组评估表

补充报告

培训计划

审计频率应由被审计区域的GMP的执行情况决定,可以从半年到3年的范围.质量检查小组的所有参与者应该在管理部门允许的特定时间内准备执行并报告这次内部审计.在正常的审计计划之外还应有非通知的审计和现场检查.

如有可能,内部审计通常需要3-4个小时.记住应包括至少两倍的时间来准备和书写审计报告.

规定最终的发表时间（2周）,完成时间（4周）和首次补充会议是很重要的.

内部审计报告和补充报告都应当保密保存,不能给外部人员看,特别是来自当局的检察官.

所有的内部审计报告都应当便于管理,并讨论发现的问题.管理部门还应负责必要的整改措施和改进措施的实施.

2.41-

2.5产品质量审核

2.50产品质量审核的主要目的是去评估生产过程（工艺,包装,贴标签和检测）的GMP符合情况,并在评估的关键数据的基础上指出需要改善的地方.

产品质量审核不能仅有质量部门人员的参与,向生产部,工程部,维修部,供应部等部门的参与也是很重要的.质量部门应当负责最终报告的批准和放行.保证关键数据都审核后,对指出每次工艺过程中关键工艺控制和关键原料药测试结果是有好处的.这些通常是关键原材料,中间体和原料药的测试结果,他们通常可以反映工艺的一致性或去评估原料药本身潜在的质量偏差.另外还应评估关键反应的参数.理想的关键参数一般在工艺验证前开发报告中准备,但也可参考已建立工艺的经验数.

几乎所有的关键测试结果都有规格限度.因此,首先要考虑的就是评估达不到标准的频率.在审核阶段生产的批次还应分析数据的趋势性.

审核时得到的大批量的数据还应借助统计工具来评估工艺能力.

若数据显示工艺能力有漂移,则应采取措施并评估原因,以便在以后的审核过程中改善其性能.

不合格批的审核和关键偏差的审核应以客观的态度寻找原因，并明确采取合适的措施来减少发生频率，并改善其性能.

不合格批产生的原因和偏差的产生主要是由于如下所述（下面的罗列并不全面）

设备运行不正确,需要维修或更换.

批生产指令或是人员培训不全面.

工艺参数范围定义太窄,以至于设备在日常使用中不能达到可接受的标准.

产品不均匀或取样程序不充分.

原材料质量差,或对原材料的供应商缺少控制.

工艺和分析方法上的变更对关键测试结果的直接影响也应仔细评估.（参看“变更控制”章节）

工艺或分析方法上的任何变更还应审核稳定性监控计划上的任何趋势.趋势显示有可能影响到复验期或有效期的降解应当指明,还应调查发生的原因.若有与质量有关的退回,投诉或召回情况的发生,则应评估整改措施是否全面,以及需要进一步调查的趋势.

2.51基于产品质量的审核,应该列出清晰的整改措施和建议,在以后的产品生产中作为观察对象.重要变更或替换后关键质量数据显示有必要进行重验证时,则要考虑其可能性.

高级管理部门应参与审核这些建议,并能提供必要的措施以保证整改措施和建议的实施.

3.员工

评论

环境必须完美,员工应当明确他们对质量的影响,对GMP的执行情况以及对改进的贡献.不同等级的员工应能胜任其工作,并能高效的完成.

3.1员工资质

3.10首先,所有参加生产中间体和原料药的员工都应当有关于其从事工作的学历.若从事特殊工作,还需进行培训和/或告知经验作为补充.

3.11ICH3.11条款中指出,所有参与中间体和原料药生产的员工的职责都应当以书面的形式加以明确.对一个集体的单位如仓库人员,化学生产中的操作工等可以普通的方式实现.对于有明确职责的人员,如监督员,工艺工程师,则在其机构描述中说明其单独的职责更合适.

一个可行的方法是使用矩阵，其中定义了职责。

另一个方法是在工艺流程图的专栏中指明什么单位或机构负责什么工作.工作描述或职责描述应明确指出:

主要目的,任务范围,产量/责任,报告细节,并能胜任.还应定期审核.

3.12培训应包含从基本的“介绍性”培训到特殊工作的培训.员工应当接受最初的GMP意识培训,还应有更具体的培训.（如参与文件控制职能的人员需进行文件管理培训）

在另一个具有资格,学历,经过培训得监管人的监督下完成工作的员工也应经培训.

员工在批记录上特殊操作中签名前要确保它具有资格.有学历或是经过培训.

应根据计划定期进行GMP培训.培训记录应能显示如下条款:

受训人员名单

培训主体词,

培训日期

培训人名字

若有修订的程序或有放行的新程序,则应考虑进行适当的培训.

培训的有效性可通过直接方式（如考试,提问）和/或间接的方式有监管人员或内部审计人员通过观察,阶段性评估（通常是一年）等来证实.

3.2员工卫生

本章的目的即保护人员又保护产品.每个化工操作的劳保用品类型可能在生产或安全说明中规定.

应当执行这些说明并进行检查.

维修人员,承包人,参观者,顾问和检查人员等也要遵守员工卫生.

3.3顾问

3.30_

3.31_

4.建筑和设施　

4.1设计和建筑

由于化学性质,原料药,工厂位置,各单位GMP意念等因素,因此设计和建造原料药的生产厂房的方式也就不同.同样新厂和老厂在设计和建造时也不同.由于这些原因,专家工作小组在设计和建造厂房方面没给出具体指导.虽然新厂和老厂以不同的方式实现目的,但他们都应遵守本章节的原理.

在过去几年原料药工厂建立中可以看出:

新厂在设计和建造时在GMP意识和原理的理解上都有显著提高.ISPE关于化学原料要新设施的基础指南第1卷（1996年6月）可作为参考.应当指出,ISPE用非常清晰的方式在EU中,GMP附录1中,ISO14644指南中分别给出.还应当注意,本质南中所有的参考文献（特别是空气处理系统/要求）反应的是美国标准,可能与欧洲标准不同.公司还应考虑自身商业,质量和工艺上的需求.

对于那些生产了很多年的老厂,他们经常有卫生部门与应用和市场当局领导相结合的检查,可以通过有组织的方式部分实现,（如SOP）但还应对现存的老厂在必要的保护等级上进行升级以符合Q7a8.52章节的要求.“差距”的分析可帮助老厂指出其他的方式（设计或组织机构）,并建议进行合适的回顾性确认.

4.10保护等级从初始步骤到最终原料药的生产应逐步提高,特别是那些没有进一步提纯措施而药物直接进行敞口处理的地方（如烘干,粉碎,称量和包装）.

原则上有两种选择可实现这个目标:

敞口系统,（产品暂时在敞口的环境中操作）或密封系统.

若应用的是敞口系统,产品可能短时间暴露在外（如从容器中取样,在离心出料时更换容器）,或长时间暴露在外（粉碎,称量和包装过程,敞口过滤,干燥盘的卸料等）.这都需要不同等级的保护措施.短时间的暴露需另外的程序如规定在一段时间内只进行一种操作,或给人员配备合适的保护服等以降低潜在的污染.对于长时间的暴露,则应安装和使用合适的运转良好的空气处理系统来提供必要的保护（可参考ISPE基础指南“确认”）.

其他的预防措施应包括:

-空间的隔离

-敞口处理时对设备的保护（如:

盖布,罩上盒子,隔离器等）

-设计上管子.（但注意除非有保护措施不能再开口的正上方或卸料装置处安装管子）

-过滤工艺气体和溶剂

对于密封系统一般不需要另外的保护措施.完善的密封系统不允许取样操作,除非有防止污染的措施.

4.11厂房和设施应该提供足够的空间安装设备以防止混批和污染的发生.这一要求对复合型的厂家特别重要.

4.12反应罐,提取器,结晶罐,蒸馏塔,罐体,储罐,或其他密封的容器可以放于室外.只要不需考虑环境的影响.那些非永久性安装的设备,若有保护措施也可安装与室外.

4.13在一些老厂,不可避免的会出现人流和物流的交叉,应有另外的SOP实施,以保证没有混批和污染的发生.

4.14其他控制系统可以是计算机化的物料管理系统.待验和放行物料（原料药,原材料,中间体）可以存放在同一区域,但要保证不混批.只要他们的状态标识清晰可追溯,并有程序防止非授权的使用.从安全角度来说,那些有危险性的物料,理化性质不稳定的物料则需要在隔离的设施内存放.特定的物料需要在隔离的生产区进行.（参看4.4章节）

4.15-

4.16如电导率,Ph,密度,红外光谱,,层析方法的分析方法,不需要在隔离的区域进行.（如在线分析）.

4.2设施

4.20生产厂家在设计时为防止在工艺评估时出错,那些关键设施已明确标识.一般而言,只需对那些和产品直接接触的设施如蒸汽发生器,氮气或与设备内表面直接接触的设施.若使用的压缩空气直接与产品接触,则建议使用无油空压机

监测频率取决于设施的使用,可以是每天监控,或在线监控,也可以是现场检查那些认真维修的系统（如每年进行一次）.若公司判定这些设施有历史数据可查,则可减少检测频率.

4.21只有使用敞口系统时才合适,（参看4.12）可参看ISPE关于化学原料药新设施的基础指南第1卷（1996年6月）,里面提供了非常有用的信息.

4.22若空气重新循环到生产区,则可采取以下措施以减少污染和交叉污染:

-选择合适的过滤器

-使其与新鲜空气混合.

-产品更换时彻底清洗,（可通过测量粉尘粒子证实）包括过滤器的清洗和更换.

4.23虽然要求永久性安装的管道应明确的标识,但这只限于那些输送专一溶剂的管路.其他永久性安装的荣管路（不同溶剂和试剂的连接面板）应用其全称标明.（如两反应罐之间的连接标为:

1R22到0R14）

那些输送废液废气的管路在设计和安装适应避免污染的发生.（如真空管,旋风管,反应罐的通风管）回压阀应考虑设计成弯头,排污阀应安装在最低位置.设计时,还应考虑管路的清洗.

4.24-

4.3水

4.30应当有合适的水的质量和保证原料药质量的措施.其适用性取决于不同的生产阶段,合成路线或原料药的性质.应有证据说明使用的水对产品的质量无不良影响.

4.31供水商应监控水的质量,并定期向生产商报告检测结果.生产商还应根据已批准的计划（包括用水点的测试,取样频率）,做内部测试和监控（通常应达到饮用水标准）,以保证原料药安全合理的质量.由于软水经过微生物的限控生长处理,饮用水可能比软水更合适.

4.32生产商有责任规定内部水的质量标准,以保证原料药的质量.还应考虑到使用目的和产品的提纯步骤.

4.33还应应用验证原理（12章）和变更控制（13章）.

4.34在线监控和用水点的测试还应测试微生物指标.还应做内毒素的检测,并建议作LAT试验.

4.4限制

4.40本章节只适用于青霉素和头孢霉素.因为他们只需要很少量就会引起过敏反应,为了防止被此类药品污染,他们需在特定的生产区内进行.

4.41-

4.42对青霉素等特定物料的生产,应当使用专用区域和设备,包括维修工具.还应给相关员工（包括维修人员和参观人员）提供特定的服装,还应考虑更衣室和淋浴设施的建造.还应应用特殊的卫生练习.

4.43可以应用4.14中建议的储存方式,密封系统也可存放与普通区域.

4.5照明

4.50应当服从国家法规（如健康和安全）.

4.6排污和垃圾

4.60应根据国家法律进行处理.为避免误用,应保证物理销毁,如麻黄素等特定药物的焚烧.

4.7清洁和保养.

4.70应当指出,成品制剂的物理加工生产和化工厂中的生产有很大差别.化工厂经常使用侵蚀性和腐蚀性的试剂.在定义“洁净区”时要考虑这一重大差别.敞口和密封系统对洁净度的要求不同,不同的生产阶段要求也不同.越接近最终产品,所要求的环境级别越高.管理部门应有足够的措施保证生产原料药的设施处于良好的清洁和保养状态,ISPE关于化学原料药基础指南第1卷（1996年6月）.应当规定短期使用的设备的储存区域并有合适的状态标识如:

已清洗,并标明处于保护状态.

4.71还应规定附属阀门等的清洗和日常清洗计划.设施的清洗和消毒活动经常会由外来承包人员负责,要对他们进行GMP培训,并在合同中规定他们的职责.（参看16章）

4.72在敞口系统操作的区域不适合使用那些有毒的物料.

5.工艺设备

5.1设计和建造

5.10ICH基本指南卷5（委派和确认）中给出了完整的系统以保证适用性.指南建议对设备进行评估,将关键设备和非关键设备分开.如:

降温水系统只需按照GEP进行设计,而测量关键工艺参数温度的探针,应进行充分确认.（参看12.3）

5.11设备制造时使用的材料应和工艺中应用的物料不同,以减少那些对产品质量有不良影响的杂质的形成.（如铁和盐溶液会形成铁锈）.同时,这些材料还不能在生产过程中有脱落物.如某些类型的聚合物和滤袋.

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