终稿消化系统药物仿制调研报告.docx
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终稿消化系统药物仿制调研报告
消化系统药物立项调研报告
产品规划部
2012-10-08
长春迪瑞制药有限公司
1消化系统疾病的概述
1.1消化系统疾病定义
消化系统疾病是食管、胃、肠、肝、胆、胰等，器质性或功能性疾病。
病变可局限于消化系统或累及其他系统，其他系统或全身性疾病也可引起消化系统疾病或症状。
发病率高、病因繁多、病种复杂。
1.2消化系统疾病的主要类型
在临床上消化系统病症可分为7种类型：
（1）先天性疾病和遗传性疾病：
本系统的先天性疾病多属畸形，即各脏器的粗细、数目、形态及位置的异常、如有的人有两条食管；有的人结肠明显粗，以致蓄便很多，多天有一次大便；有的人肝脏在左侧，有的人肝内有或多或少的囊肿，常见的遗传性疾病如小肠息肉合并皮肤粘膜色素斑（黑斑息肉综合征），组织异位（如胃粘膜发生在肠粘膜、胰腺组织发生在胃粘膜上）。
这些疾病多数不影响身体健康，但少数（如锁肛）也要进行手术治疗。
（2）传染病：
最常见的消化系统传染性疾病是细菌性痢疾和胃肠炎，夏季尤为多见，细菌引起的急性化脓性胃炎非常少见，细菌还能侵犯胆道和肝而形成肝脓肿及胆道感染；其次是病毒引起的肠炎。
因为病毒难以查出，所以确诊比较困难，肝炎也是病毒传染的，有甲、乙、丙、丁及戊型，目前认为以乙型最多。
此外，还有一些全身性病毒病，如传染性单核细胞增多症也可侵犯肝脏引起肝炎。
消化道寄生虫病也占很大比重，以蛔虫病、蛲虫病最多见。
酵母菌属真菌，一般情况不引起疾病。
但在年老体弱者，长期应用抗癌药或肾上腺皮质激素治疗的病人，易患真菌感染而产生的口炎、胃炎、肠炎及胆道炎等。
（3）炎症性疾病：
炎症性疾病指的是原因不明的一些炎症如慢性胃炎，局限性肠炎也称克罗恩氏病，病变多在小肠末端，溃疡性结肠炎自直肠发病，逐渐向上蔓延，多形成溃疡，长期慢性腹泻，病人衰弱无力，服药无效时只能手术切除结肠，欧美各国比较多见。
（4）消化性溃疡：
一般将胃溃疡和十二指肠溃疡总称为消化性溃疡，有时简称为溃疡。
原本消化食物的胃酸（盐酸）和胃蛋白酶（酶的一种）却消化了自身的胃壁和十二指肠壁，从而损伤黏膜组织，这是引发消化性溃疡的主要原因。
（5）肿瘤：
消化系统各个部位均可发生肿瘤，肿瘤有良性肿瘤和恶性肿瘤两类：
良性肿瘤，如纤维瘤、脂肪瘤、肌瘤、良性息肉等。
除息肉在肠中多见外，其他均属少见，良性肿瘤多局限在一处（脂肪瘤例外），有包膜，与正常组织有明确界限，不向他处转移，肿瘤较小时病人无感觉；肿大到一定程度压迫血管或神经时可以出现症状。
恶性肿瘤，如癌、肉瘤及恶性淋巴瘤，其中以癌最为多见，与良性肿瘤相反，它与正常组织之间无明显界限，无包膜，可以转移到附近或全身各组织，常见于食管和胃。
中国大肠癌的发病率比欧、美国家低，无明显的地区性，以上恶性肿瘤若定期作胃镜或肠镜检查，均能早期诊断。
（6）结石病：
消化管内结石较少见，偶尔可见胃结石，多因吃柿子或黑枣引起，也有因吃甘薯及香蕉引起。
胆总管，胆囊甚至肝内胆管结石最为常见。
在西方国家常见于肥胖女性，以胆固醇结石为主；而在中国多系感染后的混合结石，成为以胆色素及钙盐为主。
胆囊结石数目可以很多，由数十块至数百块，若不堵塞胆管，病人无感觉，一旦堵塞胆管，胆汁流通不畅，病人即出现黄疸，并发生剧烈右上腹绞痛，同时发冷发烧，必要时需行手术治疗。
（7）消化道功能异常性疾病：
消化道各部分的组织（如肌肉粘膜等）并无损伤，但其功能不正常，食管发生痉挛时，病人感到胸骨后剧痛，同时有咽下困难，胃痉挛时可以反复呕吐或厌食，结肠功能不正常时病人排便次数增多。
一日数次，相反也可以便秘，数日排便一次，这类疾病一般无生命危险。
但需要作一套周密的检查，方可作出诊断，治疗也不容易。
1.3消化系统疾病的发病率
消化系统疾病是常见多发病，同时也是一种极易复发的慢性病，目前尚未有彻底根治的有效方法，这已成为药学领域研究的重点课题之一。
全球消化系统的发病率占人口总数的10％～20％，据统计，美国胃肠疾病发病率男性为10%，女性为5%；日本为5～10%；德国为12.3%。
我国城镇消化系统的发病率为11.43％，与欧美许多发达国家基本相似，以消化性溃疡疾病最为常见。
2007年中国消化系统疾病平均发病率已经上升为20.18%，北京、上海、广州、天津、深圳等国内经济较发达、竞争较激烈、工作压力较大的大城市，消化系统疾病的发病率更是高达33%。
从卫生部《2009中国卫生统计年鉴》获悉，我国2008年胃及十二指肠溃疡的病死率为0.4%，同比没有变化。
另外资料显示国内老年人消化性溃疡的发病率近年来呈上升趋势。
65岁以上人群胃溃疡患病率为5.2%，70岁以上患病率增至8.5%。
随着人口老龄化的问题日趋严重，患消化性溃疡的老年人数量将有增多趋势。
近年来，在生活和工作中的压力，导致不少人食无定时、食无规律和不注意健康饮食，从而引起各种各样的胃部疾病。
升学的压力也令不少的中学生出现胃病情况，胃病患者有年轻化的迹象。
1.4消化系统用药消费者特征
（1）男性是主要消费群体，发病率高于女性
根据2007年对北京、上海、广州等十个定点抽样城市的医院调查结果显示，中国消化系统疾病平均发病率已经上升为20.18%，主要是消化性溃疡疾病患者增多。
按性别比例来计算，在总的20.18%的发病率中有78%属于男性患者，只有22%属于女性患者。
这主要与男性的生活习惯和态度有关，因为男性通常热衷于追求事业，而且生活中比较粗枝大叶，不注意自己的生活，比如忘记吃饭的时间或是暴饮暴食、酗酒等，这些都是导致消化系统系统疾病发生的重要原因。
当然，另一方面男性要面对更多工作压力也是导致消化系统系统疾病发生的重要原因之一。
（2）消费群体主要为25~45岁的中青年人
根据2007年的最新调查结果显示，在消化系统用药的消费者年龄特征上，抽样调查的1000名消费者患有消化系统系统疾病、并长期服用药物的消费者有80%是25~45岁的中青年人、11%是25岁以下的青少年人、只有9%是50岁以上的老年患者。
这说明25~45岁的中青年人或刚进入社会不久需要为工作打拼、或是家庭经济收入的支柱，所承受的工作量和压力较大，使得这一群体成为消化系统疾病高发人群。
（3）长期消费群体以慢性患者居多
由于胃粘膜特殊的生理构造，一旦受损，要真正治愈并恢复需要的时间都比较长。
因此，一般情况下，消化系统疾病属于慢性病的居多。
因此，这样一个庞大的慢性消化系统疾病患者群，则构成了一个长期的消化系统用药的消费群体。
2007年，根据对北京、上海、广州等十个城市，随机抽样的患有消化系统系统疾病的消费者调查结果显示，长期服用消化系统用药占67%，其中有超过75%的消费者长期服用一种药，只有10%左右的消费者会在两种药之间选择。
（4）复发依然是消费者当前抱怨最多的问题
根据2007年的最新调查结果显示，在消化系统用药的消费上，消费者抱怨最多的问题就是复发。
在抽样调查的消费者当中，有超过八成的消费者认为复发是导致他们的消化系统疾病长期迁延不愈的罪魁祸首。
但在对待为何会复发这一问题上，消费者一般将复发的原因归结于药物的疗效，而往往忽视了众多诱发因素和自身生活习惯等等的影响。
（5）安全性是消费决策的重要因素之一
调查中发现，大多数患有消化系统疾病的消费者，由于“久病成良医”，对于消化系统用药方面的知识非常了解。
在决定购买某种消化系统用药时，消费者首先考虑到的是如果要长期服用某种药物，会不会对身体产生什么不好的影响，因此，这种药的安全性、无毒副作用便成为消费者进行消费决策的重要因素之一。
而目前，根据媒体的报道，国内已经有临床病例反映长期服用消化系统用药导致肝、肾损害的个案发生。
因此，这使得消费者在选择消化系统用药时，对药品的安全性、副作用较以前更为关注，不再只简单考虑疗效的问题。
1.5消化系统用药总体市场特征
根据2007年统计数据显示，无论是零售市场，还是医院市场，中国消化系统用药的销售量和销售额保持强劲的增长势头，销售总额在上一年的基础之上出现了大幅度的增长。
随着人们生活和工作压力的逐渐增大，消化性溃疡疾病的发病率出现了逐年递增的现象，并且已经发展成为发生率较高的、比较常见的职业病之一。
这一现象主要是由于胃部的生理特征和疾病作用机理的特点使然，生活无规律、不按时吃饭、暴饮暴食等现象的普遍使得消化性溃疡疾病的发病率都居高不下。
根据抽样调查数据显示，2007年中国消化性溃疡用药的市场销售额已经占据消化系统用药的61%，这在其他类别的药品当中是比较少见的一个现象。
在2009年消化性溃疡治疗药物销售份额（金额）中（详见表3-7），质子泵抑制剂为87.39%，胃黏膜保护剂为4.15%，H2受体拮抗剂为3.90%，中和胃酸药物为3.69%。
；在2009年消化性溃疡治疗药物销售份额（数量）中（详见表3-8），质子泵抑制剂为30.51%，中和胃酸药物为28.02%，胃黏膜保护剂为21.29%，H2受体拮抗剂为14.76%。
从以上数据可以看出来：
质子泵抑制剂以其良好的临床疗效，已经成为国内临床治疗消化性溃疡的主要用药，成为专科医生治疗消化性溃疡的首选；中和胃酸药和胃黏膜保护剂销售额出现下降趋势，但在销售数量上占据的份额比较平稳，这可能与其产品价格有关；唯独H2受体阻断剂受市场冷落而出现了明显的销售下滑。
据了解，2008年，由丽珠集团代理韩国一洋的专利产品艾普拉唑（I1aprazole）已经获得批准上市，商品名“壹丽安”，是一个被非常看好的品种。
2消化系统药物类别
在我国消化系统治疗药物中，传统中成药较多，但是市场份额相对较小，尚不到该类药品总量的1/3，主要是由于中成药疗效不明确，显效率低，仅作为胃肠调理保护性辅助用药。
而临床中的西药已趋于成熟，消化性溃疡用药的市场销售额已经占据消化系统用药的61%，在国内抗溃疡药市场占据着主导地位，已成为大众认知的药品。
目前，消化系统疾病治疗药物一般分为抗消化性溃疡药和胃肠功能调节药两大类。
2.1抗消化性溃疡药
治疗消化性溃疡病的药物根据不同作用方式分抗酸药、抑制胃酸分泌药、胃粘膜保护药及抗幽门螺杆菌药。
2.1.1抗酸药
抗酸药多为碱性物质，主要作用机理是中和胃酸，减少和缓解胃酸对胃的刺激。
铝镁加混悬液是一种新型的碳酸铝镁水合物，不需咀嚼，服用方便，耐受性好，可快速且持久地中和胃酸，并促进黏膜修复，达到治疗作用，故该药用量呈逐年上升趋势。
铝碳酸镁抗酸起效迅速，作用温和而持久，由于含有铝、镁两种金属离子，从而相互抵消了便秘和腹泻的不良反应，铝碳酸镁除能中和胃酸外，还有黏膜保护作用。
有研究表明铝碳酸镁与PPI联用治疗消化性溃疡可取得良好的疗效。
2.1.2抑制胃酸分泌药
（1）H2受体拮抗剂能选择性阻断内源性或外源性组胺与其受体的结合，抑制胃酸的分泌，使其酸度降低。
常用的H2受体拮抗剂有雷尼替丁胶囊、法莫替丁片，均能抑制胃酸分泌的70%～80%，用药4～6周溃疡治愈率达70%～90%，但其近期治愈率低于质子泵抑制剂，不良反应发生率较高，因而临床使用受限。
（2）质子泵抑制剂（PPIs）是通过对H+-K+-ATP酶活性的抑制发挥抑制胃酸分泌、增强壁细胞防御、促进溃疡愈合的作用，是20世纪后期治疗消化性溃疡的重大进展。
质子泵抑制剂能减少消化溃疡患者的出血、手术和重复内经治疗，因其强抑酸作用被认为是胃食管反流病起始治疗的首选，并在治疗食管炎及维持治疗、预防复发方面效果显著。
此种优势也是该类药物使用长盛不衰的原因。
主要代表药物第一代产品奥美拉唑、第二代产品兰索拉唑、第三代产品泮托拉唑、雷贝拉唑、以及拟分类为第四代产品的埃索美拉唑和艾普拉唑。
（3）胃泌素受体阻断药是阻断胃泌素受体，抑制胃酸分泌。
提高胃粘膜中己糖胺含量，增强粘膜屏障作用。
治疗消化性溃疡，但疗效不如H2受体阻断药，现已少用。
代表药物丙谷胺。
（4）M胆碱受体阻断药是选择性阻断M1受体，抑制胃酸分泌，作用相当H2受体阻断药。
抑制胃蛋白酶分泌，对其他腺体、平滑肌、心脏影响小，不良反应轻微。
代表药物阿托品和哌仑西平。
阿托品在一般治疗剂量下对胃酸分泌抑制作用较弱，增大剂量则不良反应较多，已很少单用；哌仑西平对引起胃酸分泌的M1胆碱受体亲和力较高，对唾液腺、平滑肌、心房的M胆碱受体亲和力低，治疗效果与西米替丁相仿，而不良反应轻微。
2.1.3胃粘膜保护剂
胃黏膜保护剂主要通过提高黏膜防御功能对抗溃疡，不良反应较少。
该类药物的胶体特性可在胃内表层上形成牢固的保护膜，并通过铋离子对幽门螺杆菌的杀灭特性而发挥抗溃疡作用。
合理选用胃黏膜保护剂，不仅在消化性溃疡急性期可取得与H2受体阻滞剂相似疗效，而且与其他抗溃疡制剂配伍，对防止复发具有更好的疗效。
这一类药物主要包括硫糖铝、枸橼酸铋钾、枸橼酸铋雷尼替丁等10多个品种，药物价格较为便宜、市场推广力度较大是其特点，如丽珠得乐、胃必治等产品已熟为人知，虽然最近几年市场的发展速度放缓，但仍然是抗溃疡市场中的一支生力军。
2.1.4抗幽门螺杆菌药
幽门螺旋杆菌是慢性胃窦炎的主要病因，它能产生有害物质，分解粘液，引起组织炎症。
虽然它与消化性溃疡发病的关系有待阐明，但已知消除幽门螺旋菌中明显减少十二指肠溃疡的复发率。
因此，根治幽门螺旋菌具有重要意义。
幽门螺旋菌在体外对多种抗菌药非常敏感，但体内单用一种药物，几乎无效。
临床常以甲硝唑、四环素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素等的2～3药作联合应用。
2.2胃肠功能调节药
2.2.1助消化药
助消化药是促进胃肠道消化功能的药物。
一类是消化液的正常成分，如盐酸和各种消化酶制剂等；另一类能促进消化液分泌或抑制肠道内过度发酵的药物。
如乳酶生。
2.2.2胃肠促动药与止吐药
胃肠促动药就是通过增加胃肠运动，促进胃排空的药物，能改善胃胀、呕吐、恶心等症状，主要有两大类药物DA受体拮抗剂（代表药物多潘立酮）和5-HT受体激动剂及拮抗剂（代表药物莫沙必利、西沙必利）。
呕吐是消化道疾病常见症状，呕吐机制极为复杂。
止吐药通过不同环节抑制呕吐反应，主要是用于胃肠功能失调所致的呕吐，对放疗、手术后及药物引起的呕吐也有效。
包括以下几类：
①噻嗪类药物，如氯丙嗪、异丙嗪、奋乃静、三氟拉嗪等，主要抑制催吐化学感受区，对各种呕吐均有效。
②抗组胺药，常用于晕动病呕吐，如敏克静、安其敏、苯海拉明、乘晕宁等。
③抗胆碱能药，如东莨菪碱等。
其他还有甲氧氯普胺（胃复安）、多潘立酮（吗丁啉）、止吐灵、氯丁醇。
2.2.3泻药与止泻药
（1）泻药能增加肠内水分，促进蠕动，软化粪便或润滑肠道促进排便的药物。
主要有容积性泻药（如硫酸镁、乳果糖）、接触性泻药（如比沙可啶、蒽醌类）、滑润性泻药（如液体石蜡、甘油）。
（2）止泻药为控制腹泻的药物。
通过减少肠道蠕动或保护肠道免受刺激而达到止泻作用。
代表药物有阿片制剂、地芬诺酯、洛哌丁胺等。
2.2.4利胆药
利胆药为促进胆汁分泌或促进胆囊排空的药物。
代表药物去氢胆酸、熊去氧胆酸等。
2.3中药消化系统主要药物
目前我国口服降糖果中成药产品主要有江中健胃消食片、胃康灵、气滞胃痛、三九胃泰、胃尔康颗粒、香砂养胃、胃苏、六味安消、维U颠茄铝胶囊等。
其中江中药业的的江中健胃消食品店片占有主要地位。
3抗消化系统药物销售情况
消化系统疾病是一种较常见的多发病之一，主要疾病包括消化性溃疡、功能性消化不良、急/慢性胃炎、胃肠道功能紊乱等。
这些疾病在临床上都是常见病、多发病，其中又以消化性溃疡的治疗是最重要的一个领域。
目前从临床用药规模上来看，抗消化性溃疡药主要以质子泵抑制剂为主，是治疗消化性溃疡的主力，占有这个市场的大部分份额。
3.1全球消化系统药物销售情况
据IMS数据统计显示，在2009年畅销药物500强中消化系统用药销售额达到214.83亿美元，占500强药物份额的4.94%；在2010年，抗溃疡药全球销售额为280亿美元，位居第五位，而在美国医药市场的处方量前十位中位居第八位。
表3-12009年全球畅销治疗类别药物500强
序号
大类
2009年产品数
占500强份额
产品数（个）
销售额（亿美元）
1
抗感染类
78
487.46
11.20%
2
内分泌及代谢调节用药
59
439.32
10.10%
3
写血管系统用药
54
635.97
14.62%
4
神经系统用药
52
344.29
7.91%
5
消化系统用药
36
214.83
4.94%
6
抗肿瘤药
35
317.29
7.29%
7
其它
186
1911.64
43.94%
总计
500
4350.8
100.00%
表3-22006~2010年度全球销售金额排序前20位的治疗类别药物
（以2010年排序）
排名
类别
销售额（亿美元）
2006年
2007年
2008年
2009年
2010年
1
肿瘤药
349
449
494
534
560
2
血脂调节药
354
341
344
353
364
3
呼吸系统药物
248
298
312
336
359
4
抗糖尿病药
213
244
275
304
344
5
抗溃疡药
276
292
300
296
280
6
血管紧张素Ⅱ拮抗剂
164
194
230
252
266
7
抗精神病药
181
207
227
232
254
8
自体免疫制剂
106
128
156
180
207
9
抗抑郁药
204
196
202
194
202
10
抗艾滋病药
92
107
123
138
154
11
血小板聚集抑制剂
106
120
136
146
152
12
维生素和矿物质
90
101
114
120
130
13
抗癫痫药
130
151
168
130
126
14
麻醉性镇痛药
82
95
105
112
120
15
头孢菌素类制剂
88
95
102
106
115
16
非麻醉性镇痛药
89
102
109
109
110
17
疫苗
73
109
112
107
110
18
促红细胞生成素
138
129
115
108
106
19
非甾体抗风湿类药物
92
98
99
97
102
20
多发性硬化症
55
62
77
87
98
全球市场
6096
6712
7271
7520
7914
表3-32006~2010年美国医药市场处方量前十位的治疗类别
（以2010年排序）
排名
治疗类别
处方量（百万张）
2006年
2007年
2008年
2009年
2010年
美国医药市场处方数量
3706.4
3824.9
3866.3
3949.2
3995.2
1
调血脂药物
210.4
228.8
237.1
249.7
255.4
2
抗抑郁药物
231.1
236.5
239.8
246.1
253.6
3
麻醉镇痛剂
220.7
230.5
238.6
241
244.3
4
β-阻断剂
156.6
160.3
160.7
167.8
191.5
5
血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂
154.2
158
160.2
165.7
168.7
6
抗糖尿病药物
147.8
152.1
154.7
159
165
7
呼吸系统药物
139.8
146
146.3
152.4
153.3
8
抗溃疡药物
127.9
133.9
138.8
145.7
147.1
9
利尿药物
138.1
135.2
132.4
131.7
131
10
抗癫痫药物
94.9
101.8
109.3
115.3
121.7
由表3-4可知，在2009年全球畅销药物500强中，有36个产品为消化系统用药，其中质子泵抑制剂成为抗溃疡药物的主流产品。
埃索美拉唑（艾美拉唑）2001年上市，为奥美拉唑的异构体，迅速成为销售额最大的抗溃疡治疗药物，全球畅销药物500强中排在第11位，在百强中还有雷贝拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑，分别位于第36、44、49位，而阿斯利康公司最早开发的“洛赛克”（奥美拉唑），在1996年～2000年连续保持全球销售排名第一位达六年之久，随后由于其专利到期，市场份额迅速下降，排在第131位。
后起之秀右兰索拉唑排在第470位，销售额为9400万美元。
表3-42009年全球畅销药物500强——36个消化系统药物
序号
排名
（500强）
通用名
商品名
企业名称
销售金额
（百万美元）
治疗小类
1
11
艾美拉唑
Nexium
阿斯利康
4,959
质子泵抑制剂
2
36
雷贝拉唑
AcipHex/Pariet
卫材/强生
2,728
质子泵抑制剂
3
44
兰索拉唑
Prevacid/Takepron
（lansoprazole）
武田/雅培
2,404
质子泵抑制剂
4
49
泮托拉唑
Protonix/Pantozol
（pantoprazole）
Nycomed/惠氏/辉瑞
2,300
质子泵抑制剂
5
131
奥美拉唑
Prilosec/Losec
阿斯利康
946
质子泵抑制剂
6
153
伊米苷酶
Cerezyme
Genzyme
793
酶缺乏症，遗传病
7
195
法莫替丁
Gaster
Astellas
550
H2受体阻滞剂
8
214
阿法链道酶
Pulmozyme
罗氏/基因技术
461
其它消化道用药
9
220
Asacol
宝洁/WarnerChilcott
444
肛肠科用药
10
221
瑞巴派特
Mucosta
大冢
437
其它抗消化性溃疡药
11
222
β-半乳糖苷酶
Fabrazyme
Genzyme
430
酶缺乏症，遗传病
12
224
美沙拉秦
Pentasa
Shire/Kyorin
429
肛肠科用药
13
227
帕洛诺司琼
Aloxi
卫材
422
止吐药
14
244
胰脂肪酶
Creon
苏威
373
助消化药
15
247
奥利司他
Xenical
罗氏
366
减肥药
16
267
Myozyme
Genzyme
325
酶缺乏症，遗传病
17
273
阿瑞吡坦
Emend
默克/日本小野药品工业
319
止吐药
18
325
美沙拉秦
Lialda/Mezavant
Shire
236
肛肠科用药
19
329
格拉司琼
Kytril
罗氏/日本中外制药
233
止吐药
20
336
莫沙必利
Gasmotin
大日本住友
228
胃动力药
21
352
鲁比前列素
Amitiza
武田
211
泻剂
22
362
α-半乳糖苷酶
Replagal
Shire
194
酶缺乏症，遗传病
23
382
昂丹司琼
Zofran
葛兰素史克
171
止吐药
24
388
Naglazyme
BioMarin
169
其它酶缺乏症用药
25
392
替普瑞酮
Selbex
卫材
157
粘膜保
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