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卫生及微生物知识
微生物的基本知识
一、微生物的概念与分类
在自然界里，有许多内眼不能直接看见，必须借助于显微镜放大才能观察到微小生物，这些微小生物总称为微生物。
微生物虽然个体微小，但具有一定的形态与结构，在适宜的环境中生长和繁殖很快，它们在自然界里起着巨大的作用，是引起各种物质转化的原因之一。
例如土壤中的微生物能将动物蛋白质转化为无机含氮化合物，以供植物生长发育的需要，而植物又为人类和动物所利用。
有的微生物可使人和动植物得病，而另一些微生物又可直接用来治病，如乳酸杆菌制剂乳酶治疗腹泻，有的微生物产生一些有用的物质而应用于工农业生产，如酿酒、发酵以及抗生素生产等。
微生物与人类的关系至为密切，绝大多数微生物对人类是有益的，而且是必须的。
没有微生物，植物就不能新陈代谢，人和动物也将无法生存，只有少数微生物可能引起人类或动杆物病害，这些具有致病性
的微生物则称为病原微生物或致病菌。
微生物的分类，目前公认的包括七大类。
即病毒→立克次休→支原休→细菌→放线菌→螺旋体→真菌（酵母菌、霉菌）。
排在前面的小而低等，排在后面的逐渐大而高等，本课程只介绍三类。
二、微生物的特点
微生物除了个体微小、结构简单这一基本特征以外，还有一些其他特点也是与众多生物不同的。
（一）种类繁多
微生物的数量和种类是十分惊人的。
一滴水，一颗土粒往往都是一个微生物“社会”。
其中以土壤内的生存密度最大，1克较肥活的土壤常含有几亿到几十亿个微生物；贫瘠土壤每克也含有几百万到几千万个，一只肮脏的苍蝇，全身能携带5亿多个细菌，三对足能粘附700万至1000万个细菌，可见微生物的密集度之大。
微生物的各类也很可观，自然界已知的微生物就有10万种左右。
有人估计，这个数仅占自然界微生物种类的1/10，所以微生物资源的开发潜力是很大的。
尤其微生物的生理类型多种多样，如细菌光合作用；化能合成作用；生物固氮作用；厌氧性的生物氧化作用以及烃代谢；合成各种次生代谢产物：
如抗生素、毒素、维生素、赤霉素等；分解各种复杂化合物，如纤维素、木素、甲壳素、琼脂、角蛋白；一些塑料等和分解极毒素物质，如酚、氰、甲醛、多氯联苯等。
显然，微生物多种多样的代谢类型，可为生产实践和科学研究提供丰富的菌种资源。
分子间的范德瓦引力，主要是由瞬间偶极引起色散力，这种微弱的作用力与分子中原子数目（相应于电子数目）有关，也与分子间大约接触面积有关。
多一个碳原子时，上述两个因素都要增大。
1m=102cm=106μm=109nm=1010A°（埃）
（二）分布广泛
微生物是地球上分布最广泛的一类生物。
在辽阔的自然界中，无论土壤、水域、空气以及动物、植物、人体内外都有大量微生物存在。
从炎热的赤道，到酷寒的极地；从阳光强烈的万米高空，到终年不见阳光的万米海底；从绿色无边的平原，到荒芜人烟的沙漠；从冰雪高山到泥泞沼泽，到处都有微生物的踪迹。
尤其令人惊奋的是，有些微生物能够在异常的条件下生存，例如耐酸菌能在10%的硫酸溶液中生活，暗热菌能在温度高达98℃以上的温泉中生活，有的甚至在高达200～300℃的深海火山口附近也能活动，嗜盐菌在含盐量高达23%～25%的死海里，甚至30%的摘录化钠溶液中和盐块上存活，显然这是一般生物所望尘莫及的。
（三）繁殖迅速
微生物的繁殖速度也是同样惊人的，比高等动植物快得多，有些细菌，在适宜条件下每20分钟就可以繁殖一次，例如大肠杆菌，1个细菌经20分钟就分裂成2个，每小时可分裂3次，这样，1个细菌繁殖3代就产生8个细菌。
即：
1小时1×23=8个
2小时8×23=64个
3小时64×23=512个
4小时512×23=4096个
照此速度繁殖下去，24小时就可繁殖72代，其增殖速率是相当惊人的。
但因种种条件的限制，这种繁殖速度是不能持久的。
尽管如此，微生物这种快速繁殖能力应用到工业发酵上，在短时间内得到大量增殖，收或较多的产物，也是有着重要意义的。
（四）代谢旺盛
微生物的个体虽然微小，但却有很大的表面积与体积的比值。
就是说，物体分割得越细，其单位体积所占有的表面积值就越大，所以，微生物细胞实质上都是一个小体积大面积的独立生活个体，能迅速地和周围环境进行物质交换，因此，微生物具有较强的合成与分解能力，其代谢强度比高等动植物高得多。
例如有人研究认为，活跃的大肠杆菌，每小时可消耗自重2000倍的糖。
乳酸菌每小时可产生其自重1000～10000倍的乳酸。
一种产朊假丝酵母（Candidautilis）合成蛋白质的能力是大豆的100倍，是肉用公牛的10000倍。
可见，微生物的这种高效率吸收转化能力，是有巨大应用价值的。
（五）容易变异
微生物在漫长的进化历程中，其适应性与变异性都较高等动物、植物突出。
这是由于微生物的个体小，对外界环境条件直接接触而表面特别敏感，因此，当环境剧烈变化时，多数个体容易死亡而被淘汰，少数个体则发生变异而适应新的环境。
微生物的这种易变性，从利用微生物的角度讲，既有利又不利。
有利的是可以利用其容易变异的特点进行菌种选育，并可在短时间内获得优良菌种。
例如青霉素产生菌，最初产量每毫升只有几十单位，可是通过大量人工诱变育种，现已培育出每毫升产量达上万单位的优良菌种。
不利的是即便是优良菌种，若保存不当或在人工培养基上经多次传代后，菌种的优良特性也极易发生退化。
例如白僵菌菌种，经30代移种后，其致病力降低50%。
可
见，充分认识和运用微生物的特点，对利用和改造微生物是极为重要的。
（一）细菌
细菌是能够独立地进行生长繁殖的单细胞生物，种类很多，大小不一，平均约1.0μm，用显微镜放大1000倍，也只有1.0mm大小，所以肉眼看不见。
通常看到的是菌落，菌落就是细菌在固定的培养基上，经过生长繁育形成许多菌集在一起，可用肉眼看见的群体。
不同的细菌所形成的菌落有不同的形态，可以根据其外形结构、大小、色泽、透明度、粘稠度、边缘形状及其他特征来区别各种不同的菌类。
细菌的形态是不完全相同的，一般可归纳为三种类型，如图5-1所示。
1.球菌单独存在时呈球形，按其分裂的方式和分裂后的排列，可分为单球菌、双球菌、链球菌、四联球菌、八叠球菌、葡萄球菌等，菌体直径约0.5～1.0μm。
2.杆菌菌体呈杆状或近似杆状。
大小、长短、粗细很不一致，有的粗短近似球菌，称为球杆菌；有的杆菌一端膨大似棒状，称为棒状杆菌；有的排列成链状，称为链杆菌；有的生长成侧枝，称为分枝杆菌。
大部分杆菌长约2.0～3.0μm，宽0.5～1.0μm，病原细菌中杆菌的种类最多。
3.弧菌和螺菌菌体呈弯曲或螺旋状，只有一个弯曲，呈逗点状为弧菌，如霍乱弧菌；有数个弯曲较为坚韧的为螺菌，如鼠咬热螺菌。
（二）病毒
病毒是体积最小，结构最简单，没有细胞结构，而只能寄生在其它生物的细胞内，利用宿主细胞的酶系统和营养物质进行生长繁殖的原始生物。
病毒的形态多数呈球形，少数呈杆状或砖块状，细菌病毒（噬菌体）多数呈蝌蚪状，平均大小只有0.1μm，比细菌约小10倍，最小的病毒只有0.01μm，接近蛋白质分子。
病毒大多能通过滤菌器，故俗称滤过性病毒。
（三）真菌
真菌是体积最大，结构比较复杂的微生物。
真菌在自然界里广泛存在，如使衣物、食品发霉的霉菌，酿酒或发醇面粉的醇母菌都是真菌。
病原真菌也较常见，如皮肤浅表的癣菌。
真菌对热的抵抗力不强，60°加热1小时即被杀死。
真菌分单细胞真菌和多细胞真菌；单细胞真菌和多细胞真菌；单细胞真菌通称为酵母菌，菌体呈圆形或卵圆形，平均大小约为5.0μm，常以出牙状态存在，出芽是它的繁殖方式；多细胞真菌通称为霉菌，菌体呈丝状，许多菌体相连构成菌丝，菌丝交织成团构成菌丝体，一般宽度为3.0～1.0μm，长度无法计算。
螺旋体、放线菌、立克次体、支原体这四类微生物引起的人类疾病一般都比较少见。
二、细菌的结构与性质
（一）细菌细胞的基本结构
细菌的基本结构是指各种细菌都具的有细胞结构，包括细胞壁、细胞膜、细胞浆、细胞核、内含物等，如图5-2所示。
1.细胞壁细胞壁位于菌体的最外层，是一层无色透明的薄膜，厚度平均约10～25nm，坚韧而富有弹性，其功能是固定保持细菌外形和保护菌体的作用，主要由蛋白质、类脂质和多糖等复合物组成。
2.细胞膜或胞浆膜细胞膜是紧贴在细胞壁的内层，在细胞质外面，所以又称细胞质膜，是一层薄而柔软且具有弹性的膜，主要由类脂质、蛋白质和核糖等化学成分组成。
膜的性能具有选择性半透膜作用，在维持菌体与外界物质的交换方面起着重要作用。
3.细胞浆是细菌的基础物质，呈溶液状态，主要成分为水、蛋白质、核糖核酸和脂类。
细胞浆内含有许多酶系统，可将由外界得到的营养物质合成转化为复杂的生活物质，并不断地更新细胞内部的结构和成分以维持其生长和代谢等活动。
4.内含物存在于细胞浆内，分为两类：
（1）贮存物质有脂肪、肝糖、淀粉、蛋白质成分的异染颗粒。
（2）代谢产物有硫酸钙、草酸钙等。
5.细胞核位于细胞浆内，呈圆形或椭圆形，在细菌的繁育活动中起着重要作用。
核中的脱氧核糖核酸（DNA）对细胞的遗传和变异有密切关系。
（二）细菌细胞的特殊结构
有的细菌除具有上述基本结构外，尚有某些特殊结构，如荚膜、芽胞、鞭毛、菌毛等。
1.荚膜有些细菌在一定的营养条件下，向细胞壁表面分泌一种粘液状物质，形成一层较厚的膜（约0.2μm）称为荚膜。
荚膜中含有大量水分，荚膜对菌体有保护作用，可保护细菌抵抗干燥。
细菌的荚膜与细菌的致病力有关，具有荚膜的细菌不易被白细胞所吞噬，故能在机体内生长繁殖，引起感染。
2.芽胞某些细胞生长到一定时期或当外界条件改变时对细菌生长不利时，菌体内的细胞浆发生脱水浓缩，逐渐形成圆形或椭圆形的小体，位于菌体中央或末端，称为芽胞，如图5-3所示，芽胞是细菌的休眠体，一个繁殖体只能形成一个芽胞。
芽胞外部有数层厚而致密的膜，可抵御外界不良的环境，对于高温、干燥、光线、化学药品等有抵抗力比繁殖体为强，没有形成芽胞的细菌，在70℃以上就逐渐死亡，而芽胞却能抵抗100℃或更高一些的温度。
因此，杀死芽胞要比杀死细菌的繁殖体困难得多，有的芽胞存活多年而不丧失其活力，当遇到合适条件又可生长繁殖，因此灭菌的效果应以杀死芽胞为标准。
（三）细菌的生长繁殖和代谢产物
1.细菌的繁殖方式细菌的繁殖方式是简单无性二分裂法，即一个细菌分为二个，二个分为四个，如此继续下去。
球菌由于沿着一个平面或几个平面，故呈链状、葡萄状、双球菌、四联球菌、八叠球菌等状态；杆菌一般沿横轴分裂，如图5-4所示。
大部分细菌的繁殖速度很快，如大肠杆菌在适宜的条件下，每20分钟就可繁殖一代，若保持此速度繁殖10小时后，一个细菌可以繁殖10亿个。
细菌繁殖虽然如此迅速，但它是受各方面因素所制约，决不能无限制地繁殖下去。
2.生长繁殖的条件
（1）水细菌的生长繁殖是从外界吸收营养物质，通过本身含有的许多酶系统，进行一系列的生化反应分解转化成简单物质，然后加以吸收利用。
这种利用需要一定的水分，先使营养物质溶解，再通过扩散和吸收而达到的。
同时代谢产物也靠水的扩散作用而排泄，因此水是细菌生活所不可缺水的物质。
（2）碳和氮化合物、无机盐等这些是细菌营养所必须的物质。
（3）气体氧、二氧化碳和氮与细菌的生长繁殖有密切的关系。
有些细菌必须有充分的氧气供应才能生活，称为需氧菌，如结核杆菌；另一类则恰相反，要在缺氧的环境下才能生活，有氧存在反而对它们生长不利，称为厌氧菌，如破伤风杆菌；但大多数致病菌处于这两者之间，有氧无氧都生活的则称为兼性厌氧菌，如大肠杆菌。
（4）酸碱度大多数病原菌生长最适宜的酸碱度为pH7.2～7.6。
（5）温度根据细菌对温度要求的不同，可分为嗜冷菌、嗜温菌及嗜热菌。
一般病原菌的适宜温度基本与人类体温相同，因而实验室培养细菌均采用37°。
（霉菌25°）
3.代谢产物细菌在生长繁殖中，可产生大量的代谢产物，有的分泌到菌体外面，有的包含在菌内，有一些代谢产物对人体有益，如抗生素、维生素等；但有一些代谢产物对人体是有害的，如热原等，这些产物一旦进入机体可以致病或使体温升高。
（四）细菌的人工培养
细菌的人工培养，系利用培养基经过培养使细菌生长繁殖，是检查、分离细菌的一种方法。
根据细菌生长繁殖所必须的营养物质与水按一定的比例混合配制成适合于细菌生长繁殖的营养环境—培养基，培养基一般可分为固体、半固体及液体三种。
常用的为液体培养基，又叫肉汤培养基，即一般牛肉浸液（或1.3%牛肉膏）加1%蛋白胨和0.5%氯化钠制成，是最基础的培养基。
液体培养基中，加入2%的琼脂加热溶解冷凝后，即为固体培养基，如加0.2～0.5%的琼脂，则为半固体培养基。
可根据细菌的种类以及培养细菌的目的，制成不同种类的培养基。
（五）微生物在自然界的分布
微生物在自然界里分布极广，空气、土壤、水、食物、动植物和人体内以及用具物品等均有多种微生物存在。
土壤中微生物的种类和数量最多，1g沃土所含的微生物可达几亿至几十亿个，江、河、湖、海、池塘等地也是微生物最易生存繁殖的场所。
了解微生物的分布，对于控制和消灭微生物，作好灭菌、消毒和无菌操作，预防微生物的污染有着重要的实际意义。
例如：
（1）在选择制备注射用水的水源时，就要考虑水源是否污染，能否可用等问题。
（2）空气中常含有细菌、真菌孢子及芽胞等，是一些制剂可能污染的来源之一。
空气携带细菌的形式一般有附着于尘土上，长时间浮游在空气中；通过喷嚏、咳嗽、唱歌、说话由口腔鼻部喷出飞沫长时间浮游在空气中。
（3）人的体和与外界相通的粘膜同自然界的微生物经常相遇，因此某些微生物常存在于机体的一定部位。
如大肠杆菌、乳酸杆菌等存在于肠道中；葡萄球菌、流感杆菌等常见于鼻咽部；各种球菌、螺旋体、真菌等则常见于正常人口腔或皮肤上；而革兰氏阴性球菌和杆菌等又常见于泌尿生殖道内，所以，有些带菌能传染他人，就不适合于无菌操作或某些制剂工作。
三、常见污染药物制剂的细菌
常见污染药物制剂的细菌是一些生命力较强的细菌，如葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、枯草杆菌以及一些霉菌等，抵抗力弱的细菌一般不易造成污染。
1.葡萄球菌革兰氏染色阳性。
不同种的葡萄球菌具有不同的颜色，根据菌落所呈现的颜色命名，分为金黄色葡萄球、白色葡萄球菌、柠檬色葡萄球菌等。
金葡萄是致病菌，可引起局部感染，如疖、脓疡、、创口感染，也可引起化脓、肺炎、败血症和骨髓炎等，食物或药物被葡萄菌污染后，可使食用者引起肠炎。
2.大肠杆攻革兰氏当色阴性。
大肠杆菌侵入人体某些部位，也可引起相应的感染，如胆道炎和尿道感染常与大肠杆菌有关。
大肠杆菌是常见的药物制剂污染菌，由于常在粪便中存在，因而它的污染往往标志着粪便等污染（或卫生很差），污染后可使制剂变质。
3.绿脓杆菌革兰氏染色阴性。
绿脓杆菌为致病菌，在肠道中可引起肠炎，在创口上引起化脓性感染，侵入内部器官可引起中耳炎、泌尿道感染、肺炎以及败血症、脑膜炎等。
绿脓杆菌侵犯眼部可致失明，绿脓杆菌是一种重要的制剂污染菌。
4.枯草杆菌常污染制剂，侵入眼部可引起结膜炎。
另外，酵母菌可使糖分药液产生有机酸，霉菌可使食物以及中草药等霉坏，受这些菌污染的制剂均易酸败变质。
四、外界因素对微生物的影响
微生物的生命活动与外界环境有着极为密切的关系，适宜的外界环境，能促进微生物的生长繁殖；环境不适宜时，微生物的代谢活动也随着改变，引起微生物的变异或抑制，甚至死亡。
在实际工作中，一方面可创造有利的条件，促进微生物的生长繁殖，检查产品中有无细菌的存在，有助于控制和提高产品质量。
另一方面，即利用对微生物生长繁殖的不利因素，抑制或消灭微生物，以达到消毒灭菌的目的。
本节着重讲述外界环境对微生物生长的不利因素。
1.温度和化学因素温度和化学因素对微生物的生长繁殖影响极大，将在物理灭菌法和化学灭菌法中讲述。
2.pH值pH值对微生物生长的影响，如表5-1所示。
表5-1pH值对大多数微生物生长的影响
酸性条件 碱性条件 微生物生长情况
pH值=6～7
pH值=4～6
pH值=3～4
pH值=2～3
pH值＜1.5
pH值=7～9
pH值=9～10
pH值=10～11
pH值＞12 生长最繁盛
生长良好
略受抑制，尚能生长
生长受严重抑制
不能生长
3.湿度温度可以促使细菌生长，特别对地霉菌繁育更快。
因此防止温度过大对于避免染菌霉败有一定的作用。
4.渗透压微生物的细胞具有半透膜的性质，可以透水，但对于其他物质的透过则有选择性，低渗药液可使细胞膜膨胀，但高透药液可使细胞内水分渗出而处于脱水状态。
所以一般微生物在浓盐溶液或浓糖溶液中不易生长繁殖，就是由于细菌细胞内水分渗出而脱水的缘故。
如蔗糖是微生物的良好营养，单糖浆含蔗糖85%，为其等渗浓度9.25%的9倍多，却能保持不长菌，但若浓度不够，即容易长菌败坏。
五、有关名词解释
灭菌系指杀死或除去所有微生物的繁殖体和芽胞，使之完全无菌。
消毒系指仅仅杀灭病原微生物，使之不成为传染源。
杀菌系指使用化学药品或物理因素，对微生物在短时间内起杀灭的作用。
抑菌即抑制微生物繁殖体的生长及其繁殖。
防腐系指防止或抑制微生物生长繁殖的方法。
无菌系指没有任何活的微生物存在。
细菌内毒素
细菌内毒素，是G-菌细胞壁个层上的特有结构，内毒素为外源性致热原，它可激活中性粒细胞等，使之释放出一种内源性热原质，作用于体温调节中枢引起发热。
内毒素的主要化学成分为脂多糖中的类脂A
细菌内毒素这个概念在1890年的时候就已被提了出来，它是在研究发热物质过程所引成的，1933年最先由小鼠伤寒杆菌提取出来，进行化学免疫学方面的研究，到1940年时候，使用志贺氏痢疾菌阐明了细菌内毒素是由多糖脂质及蛋白质三部分所组成的复合体，到了1950年以后，随着生物学，物理化学，免疫学以及遗传学等的进步发展，细菌内毒素的研究工作，尤其是其化学结构组成及各种生物活性间的关系也更加明确起来。
细菌：
为原核生物中的一类单细胞微生物由二分裂法繁殖。
若按革兰氏染色法可将细菌分为G+菌和G-菌两大类。
这两类细菌细胞壁的结构和化学组成存在很大差异。
唯有肽聚糖为其共同成分，但其含量的多少和肽链的性质有所不同，细胞壁较薄，厚约10－15nm，结构也较复杂。
肽聚糖含量低，仅占细胞干生10％左右，层薄又较疏松，因肽聚糖之间仅四肽侧链直接联结，缺乏五肽桥；肽聚糖居于细胞最内层，外面由内向外还有脂蛋白，外膜和脂多糖的三层聚合物。
（1）脂蛋白由类脂和蛋白质构成，联结在外膜与肽聚糖层之间，类脂一端经非共价键联结到外膜的磷脂上，另一端由共价键联结到肽聚糖肽链中的二氧基庚二酸残基上，使外膜和肽聚糖层构成一个整体。
（2）外膜是革兰氏阴性菌细胞壁的重要结构，位于肽聚糖的外侧，其结构类似细胞膜，为液态的磷脂双层，其中镶嵌一些特异蛋白质，穿透外膜的内外双层，呈液态镶嵌体。
外膜中间有微小孔道，容许水溶性的小分子通过，以进行细胞内外的物质运输和交换。
除此之外，外膜还能防止胰蛋白酶和溶菌酶等进入，起到保护性屏障作用。
（3）脂多糖由多糖O抗原、核心多糖和类脂A组成，位于最外层。
多糖O抗原向外，由若干个低聚糖的重复单位组成的多糖链，即革兰氏阴性菌的菌体抗原（O抗原），有特异性。
核心多糖由庚糖、半乳糖、2-酮基-3-脱氧辛酸（2-keto-3-deoxyoctonicacid,KDO）等组成，所有革兰氏阴性细菌都有此结构。
类脂A是以脂化的葡萄胺二糖为单位，通过焦磷酸酯键组成的一种独特的糖脂化合物，具有致热作用，是革兰氏阴性细菌内毒素的毒性成分。
细菌内毒素即：
许多病原性细菌所产生的毒素。
一般细菌毒素可分为两类，一类为外毒素；它是一种毒性蛋白质，是细菌在生长过程中分泌到菌体外的毒性物质。
产生外毒素的细菌主要是革兰氏阳性菌。
如白喉杆菌、破伤风杆菌、肉毒杆菌、金黄色葡萄球菌以及少数革兰氏阴性菌。
加一类为内毒素。
是革兰氏阴性菌的细胞壁外壁层上的特有结构。
细菌在生活状态时不释放出来，只有当细菌死亡自溶或粘附在其它细胞时，才表现其毒性，内毒素的主要化学成分是脂多糖中的类脂A成分。
细菌内毒素的生物活性：
1、致热性。
2、致死性毒性。
3、白细胞减少。
4、Shwartzman反应。
5、降低血压，休克6、激活凝血系统。
7、诱导对内毒素的耐受性。
8、鲎细胞溶解物（鲎试剂）的凝集。
9、刺激淋巴细胞有丝分裂。
10、诱导抗感染的特异性抵抗力。
11、肿瘤细胞坏死作用。
细菌内毒素的检测
细菌内毒素是革兰氏阴性菌的细胞壁成分，当细菌死亡或自溶后便会释放出内毒素。
因此，细菌内毒素广泛存在于自然界中。
如自来水中含内毒素的量为1至100EU/ml。
当内毒素通过消化道进入人体时并不产生危害，但内毒素通过注射等方式进入血液时则会引起不同的疾病。
内毒素小量入血后被肝脏枯否细胞灭活，不造成机体损害。
内毒素大量进入血液就会引起发热反应—“热原反应”。
因此，生物制品类、注射用药剂、化学药品类、放射性药物、抗生素类、疫苗类、透析液等制剂以及医疗器材类（如一次性注射器，植入性生物材料）必须经过细菌内毒素检测试验合格后才能使用。
由于家兔对热原的反应与人基本相似，所以半个世纪以来用家兔来检测热原，为保障药品质量和用药安全发挥了重要作用。
1956年美国人Bang发现美洲鲎血液遇革兰氏阴性菌时会产生凝胶。
其后Levin和Bang又搞清楚微量革兰氏阴性菌内毒素也可以引起凝胶反应，从而创立了鲎试剂检测法。
由于鲎试剂法简单﹑快速﹑灵敏﹑准确，目前已广泛用于临床、制药工业药品检验等方面。
在美国，鲎试验被称作为“细菌内毒素试验收载于1980年20版美国药典。
随后英、德、意、日以及中国相继在药典中收载了这一检查法。
此后鲎试验逐渐替代家兔热原试验，但由于部分药品由于自身特殊性无法通过稀释法消除干扰，因此鲎试验还无法完全取代家兔热原试验。
2005年版中国药典规定133个品种进行细菌内毒素检查法，并收录了2种细菌内毒素检查法：
包括凝胶法和光度测定法两种方法。
前者利用鲎试剂与细菌内毒素产生凝集反应的原理来定性检测或半定量内毒素，后者包括浊度法和显色基质（比色）法，系分别利用鲎试剂与内毒素反应过程中的浊度变化及产生的凝固酶使特定底物释放出呈色团的多少来定量测定内毒素。
比色法又可分为终点显（比）色法和动态比色法。
该方法灵敏度、精密度高。
国内如厦门鲎试剂厂早在05年即有显色基质（终点显色）鲎试剂盒上市。
热原的去除方法
（1）高温法：
凡能经受高温加热处理的容器与用具，如针头、针筒或其他玻璃器皿，在洗净后，于250℃加热30min以上，可破坏热原。
（2）酸碱法：
玻璃容器、用具可用重铬酸钾硫酸清洗液或稀氢氧化钠液处理，可将热原破坏。
热原亦能被强氧化剂破坏。
（3）吸附法：
注射液常用优质针剂用活性炭处理，用量为0.05%~0.5%（W/V）。
此外，将0.2%活性炭与0.2%硅藻土合用于处理20%甘露醇注射液，除热原效果较好。
（4）离子交换法：
国内有用#301弱碱性阴离子交换树脂10%与#122弱酸性阳离子交换树脂8%，成功地除去丙种胎盘球蛋白注射液中的热原。
（5）凝胶过滤法：
用二乙氨基乙基葡聚糖凝胶（分子筛）制备无热原去离子水。
（6）反渗透法：
用反渗透法通过三醋酸纤维膜除去热原，这是近几年发展起来的有使用价值的新方法。
（7）超滤法：
一般用3.0~15nm超滤膜除去热原。
如超滤膜过滤10%~15%的葡萄糖注射液可除去热原。
Sulliven等采用超滤法除去β-内酰胺类抗生素中内毒素等。
（8）其他方法：
采用二次以上湿热灭菌法，或适当提高灭菌温度和时间，处理含有热原的葡萄糖或甘露醇注射液亦能得到热原合格的产品。
微波也可破坏热原。
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