抗生素耐药性.docx

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抗生素耐药性

细菌的耐药性

1.细菌对抗生素的耐药性分类

耐药性分为两类,固有耐药性和获得性耐药性。

前者是染色体介导的代代相传的天然耐药性；后者多由质粒介导，也可由染色体介导，当微生物接触抗菌药物后，通过改变自身的代谢途径，从而避免被药物抑制或杀灭。

1.2耐药基因

细菌特别是条件致病菌，因经常有机会与各种抗菌药物接触，故在细菌细胞内的质粒、染色体、转座子、整合子上可有耐药基因和多种耐药基因的积聚并借结合、转导和转化而在不同种细菌、革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌间彼此频繁交换，耐药基因一旦获得较长期存留，转座子和整合子（以及更小的DNA片段）由于分子量小和活动自如，所以在耐药基因转移和MDR形成中起主导作用。

1.3染色体和质粒介导产生的耐药菌

需要指出的是,在正常情况下，由染色体介导而产生耐药性的细菌往往有一定缺陷，而质粒介导产生的耐药菌则与敏感菌一样，可迅速生长繁殖。

但质粒与染色体介导的耐药性，一般只发生于少数细菌中，难以与占压倒优势的敏感菌竞争，只有当敏感菌因抗菌药物的选择性压力而被大量杀灭后，耐药菌才得以迅速繁殖而成为优势菌，并导致各种感染的发生。

2.细菌耐药的机理

抗生素成功使用的同时，也带来了严重的细菌耐药性问题，目前已成为全球性的难题。

细菌产生耐药性可能是基于以下几种机制。

2.1水解酶和修饰酶水解和修饰抗生素

⑴水解酶：

如β-内酰胺酶可水解β-内酰胺类抗生素

⑵修饰酶（钝化酶或合成酶）：

可催化某些基团结合到抗生素的羟基或氨基上，使抗生素灭活。

多数对氨基糖甙类抗生素耐药的革兰氏阴性杆菌能产生质粒介导的钝化酶。

2.2细菌体内靶位结构的改变

如青霉素结合蛋白（PBPs）的改变是革兰氏阳性菌耐药的主要机制；链霉素耐药株的细菌核蛋白体30s亚基上链霉素受体P10蛋白质发生改变等。

2.3其它原因

⑴细菌泵出系统增多、增强,以排出已进入细菌内的药物；

⑵细胞膜主动转运减少；

⑶建立了新的代谢途径；

⑷细菌对磺胺类药的耐药则可能系对药物具有拮抗作用的底物PABA的产生增多所致。

3.近年来细菌耐药性发展的现状

3.1细菌耐药情况的变迁

•1920～1960年G+菌葡萄球菌

•1960～1970年G--菌铜绿假单胞菌等

•70年代末至今G+，G--菌

_MRSA耐甲氧西林葡萄球菌

_VRE耐万古霉素肠球菌

_PRP耐青霉素肺炎链球菌

_ESBLs超广谱β-内酰胺酶（G--）

_AmpCⅠ型β-内酰胺酶（G--）

3.2葡萄球菌的耐药现状

近年来，国内耐药严重的耐甲氧西林金葡菌（MRSA）在医院内的流行已引起临床微生物学、临床抗生素学和感染病学专家的广泛重视。

MRSA株同时也不同程度的耐所有β-内酰胺类抗生素、卡巴配能类及配能类。

这是由于带有一mecA基因的MRSA能产生特殊的青霉素结合蛋白PBP2α,使β-内酰胺类不能与之结合,细胞壁合成也就不被终止,细菌得以生存。

凝固酶阴性的葡萄球菌中耐苯唑青霉素的菌株表皮葡萄球菌称为MRSE,这类菌株经常同时耐氨基糖甙类、利福平、氟喹诺酮类。

3.3肠球菌的耐药现状

首先发生在肠球菌而现在发生在葡萄球菌中的耐万古霉素问题是目前面临的第一大问题。

肠球菌中以粪肠球菌为主，约占90%左右。

肠球菌不具有毒力因子，但对许多抗生素有天然耐力，肠球菌常耐的抗菌素有：

天然耐药的抗菌素有B内酰胺类、氨基糖苷类、林可霉素类、SMZ/TMP；获得性耐药的抗生素有四环素、氯林可霉素、氯霉素、氨基糖苷类、万古霉素、青霉素及氨苄青霉素。

耐B内酰胺类的原因是它具有的PBPS4，5，6亲和力低。

4.耐药与合理用药

耐药菌及MDR的发生和发展是抗菌药物广泛应用,特别是无指征滥用的后果,大量的不合理使用第三代头孢菌素不但选择出产ESBLs、AmpC的大量耐药菌，而且也是目前医院感染中MRSA、MRSE及PRSP发生率明显上升的一个重要原因，严格使用第三代头孢菌素已迫在眉睫。

任何时候都应该强调合理应用抗菌药物，尤其要谨慎地使用第三代头孢菌素，以减少多重耐药肠杆菌的感染。

当血培养分离出肠杆菌属，确认体外敏感与否，应尽量避免使用三代头孢菌素。

●

革兰氏阴性杆菌中的ESBLs问题

1.革兰氏阴性杆菌和质粒介导的超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）。

革兰氏阴性杆菌的耐药性大多来自β-内酰胺酶,后者是一种蛋白酶,它可使β-内酰胺类抗生素失活,其机理可能是与β-内酰胺环的羧基共价结合,使其酰胺键水解。

ESBLs是丝氨酸蛋白酶的衍生物,是存在于细菌中的酶,通过质粒形式传播,由常见的酶如β-内酰胺TEM2衍生而来（β-内酰胺TEM2是一种引起革兰氏阴性菌对氨苄西林产生耐药的常见酶）。

ESBLs最常见于肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌和产酸克雷伯菌等肠杆菌科细菌,更重要的是：

ESBLs的质粒上常常携带着对其他抗生素耐药的基因。

革兰氏阴性杆菌中的ESBLs问题，是目前面临的又一特别突出的大问题。

ESBLs很容易通过接合作用转移到其他菌株,导致多重耐药；可在正常肠道菌丛寄殖,成为院内流行和下次感染的隐患。

2.院内易感产ESBLs菌株的危险因素

①长期住院

②ICU

③在养老院或慢性病护理院

④侵入性操作

⑤使用广谱抗生素尤其是第三代头孢菌素

⑥长期或预防性使用抗生素历史

⑦中性粒细胞减少症或免疫力低下患者

3ESBLs的耐药特点

①肠杆菌科细菌尤其是肺炎克雷伯菌和大肠杆菌

②对一种或多种三代头孢菌素敏感性下降

③常伴有氨基糖甙类，喹诺酮类协同耐药

④酶抑制剂，头孢西丁部分有效

⑤亚胺培南敏感

⑥临床治疗效果不好

4.ESBLs的治疗原则

①对严重感染,首选碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南）

②病情稳定后改药,根据药敏结果选用氨基糖甙类（阿米卡星、庆大霉素）、喹诺酮类（环丙沙星）

③可选用含酶抑制剂的抗生素复合制剂（但对高产酶株、同时具有AmpC酶菌株,酶抑制剂疗效不好）

④可用头霉素（头孢西丁、头孢美唑）,但只能解决2/3

⑤避免使用青霉素及第三代头孢菌素类

β-内酰胺耐药的另一主要机制

肠杆菌科细菌对β-内酰胺耐药的另一主要机制是产生染色体介导的Ⅰ型β-内酰胺酶AmpC,这是因为在抗生素尤其头孢菌素诱导下,通常处于被抑制状态的染色体AmpD基因产生突变去阻抑,持续产生AmpC酶。

1.易产生AmpC酶的菌株

•肠杆菌属（阴沟杆菌，产气杆菌）

•枸橼酸菌属

•沙雷菌属

•铜绿假单胞菌

•吲哚阳性的变形杆菌

•摩根菌

•普罗威登斯菌

2.AmpC的特点

①诱导产生

②主要有染色体介导,也发现由质粒介导

③对三代头孢菌素和单环菌素耐药

④对酶抑制剂不敏感

⑤治疗可选用碳青霉烯类或四代头孢菌素

⑥对头霉素耐药

3.AmpC的最新发现

近年来还发现质粒介导的AmpCβ-内酰胺酶,系染色体上的Ⅰ型AmpC诱导酶基因转移到质粒,使大肠杆菌、肺炎克雷伯菌的临床分离株获得质粒介导的AmpCβ-内酰胺酶,染色体上的基因来自肠杆菌属、枸橼酸菌属、假单胞菌属等。

4.持续高产AmpCβ-内酰胺酶菌的治疗选择

•碳青霉烯类：

亚胺培南、美罗培南

•氟喹诺酮类：

环丙沙星、左氧氟沙星

•氨基糖甙类：

阿米卡星

•四代头孢菌素：

头孢吡肟、头孢匹罗

•避免使用第三代头孢菌素与酶抑制剂复合制剂

其它有关的耐药问题

青霉素耐药问题

耐青霉素的肺炎链球菌（PRSP）的增加已受到重视,其耐β-内酰胺酶的机制是PSP（1a,2a,2b,2x为主）的改变降低了对β-内酰胺的亲和力,临床出现的高耐药株之所以高耐药,主要原因就是常见的4种PBP都发生了改变。

此外还伴有其他耐药机制,如细胞膜的渗透力减退。

有人把肺炎链球菌称为21世纪的重要致病菌。

关于多重耐药菌（MDR）

1.MDR的定义

细菌对3种以上不同类抗菌药物耐药者称为MDR。

MDR感染现已遍布全球,交叉传播，甚至爆发流行,对婴幼儿、免疫缺陷者和老年人的威胁尤大。

2.MDR感染的治疗已成为难题

MDR感染应用常用抗菌药物如多数β-内酰胺类、氨基糖甙类、氟喹诺酮类、大环内酯类、四环素类等后效果大多欠佳，并伴有较高的病死率，已成为治疗上的棘手问题。

3.最常见MDR

MDR大多为条件致病菌，革兰氏阴性杆菌（GNR）占较大比例，如肺炎杆菌、大肠杆菌、阴沟杆菌、粘质沙雷菌、枸橼酸菌属、志贺氏菌属、沙门氏菌属，以及绿脓杆菌、不动杆菌属、流感杆菌等。

革兰氏阳性菌中以MRSA和MRSE居多；万古霉素耐药肠球菌（VRE）近年来在重症监护室（ICU）中的发病率有明显增高；青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）常致肺炎和菌血症；以及人结核分枝菌等。

此外尚有淋球菌、脑膜炎球菌、霍乱弧菌等。

下呼吸道感染的抗菌治疗进展

1.下呼吸道感染定义

下呼吸道感染通常包括急性气管－支气管炎、慢性支气管炎急性发作、各种肺炎、支气管扩张继发感染和肺脓肿等。

2.常见病原菌

以肺炎为代表。

肺炎分为医院内获得的肺炎（HAP）医院外获得的肺炎（CAP）,近年来，医院内获得肺炎的发生率呈逐年增高趋势。

ICU病房内获得性感染的发生率更高。

医院内、外获得性肺炎的病原菌

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病原菌医院内常见医院外常见

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肺炎链球菌++

金黄色葡萄球菌+

MRSA+

卡他布兰罕菌++

流感嗜血杆菌++

肺炎克雷白菌+

大肠杆菌+

阴沟肠杆菌+

其它肠道菌+

铜绿假单胞菌+

不动杆菌+

嗜麦芽假单胞菌+

军团菌++

分枝杆菌+

厌氧菌++

念珠菌+

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2．1医院内获得的肺炎（HAP）

对于HAP在治疗用药时,需要考虑使用能对抗较难治的多重耐药菌株的抗生素，特别是遇到MRSA、铜绿假单胞菌、不动杆菌、耐药严重的阴沟肠杆菌和沙雷氏菌等,应适时使用新一代的β-内酰胺类抗生素或β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺类抗生素的复合制剂。

2．2医院外获得的肺炎（CAP）

对于CAP，由于多重耐药菌株较少见，应用老一些的β-内酰胺类抗生素及大环内酯类抗生素治疗往往奏效。

3．医院内感染发生率增高的因素

•病人原发性疾病极度严重、高龄、恶病质

•长期使用激素或免疫抑制剂

•应用侵入性诊疗装置

•广泛使用抗生素

•长期住院

4．医院内获得感染最主要的病原菌

•绿脓假单胞菌

•肺炎克雷白菌

•肺炎链球菌

•不动杆菌属细菌

5．ICU病房内获得性感染的发生因素

•降低宿主抵抗力的原发疾病

•病人体内正常菌群的变化

•多重耐药性细菌的寄殖

•治疗与监测中使用侵入性操作

•一些紧急的抢救措施

•过度拥挤等

•下呼吸道感染是ICU病房中最常见的医院内获得性感染，在普通病房内下呼吸道感染仅次于泌尿道感染。

•由于ICU病房分离出的革兰氏阴性菌经常发现产生超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）,因而降低了第三代头孢菌素对几种革兰氏阴性菌的抗菌效力。

支气管炎的抗菌治疗

急性气管-支气管炎诊断

大多数系病毒感染,少数为肺炎支原体、肺炎衣原体和百日咳杆菌感染。

社区呼吸道感染的常见致病菌如肺炎链球菌和流感嗜血杆菌在急性气管---支气管炎发病中的意义尚不明确，常用的病原学诊断技术如培养和血清学方法对诊断无肯定价值。

急性气管-支气管炎治疗

欧洲呼吸病学会指南主张，仅在临床提示细菌性感染和存在感染危险因素而不能自限时才是抗菌素应用的指征，包括年龄大于65岁、集中居住（如养老院）、已存在其他疾病（如COPD、心血管疾病、神经系统疾病、糖尿病、慢性肝肾功能不全、近期病毒感染等）、一年中有住院史、近期应用过青霉素和其他抗生素以及存在吸入可能时。

单纯性慢性支气管炎急性加重抗菌治疗

单纯性慢性支气管炎急性加重的诊断

主要病原体为流感和副流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎链球菌,推荐治疗是阿莫西林、四环素、SMZco。

有合并症（如FEV1<50%,每年恶化≥4次,有基础疾病,营养不良和长期应用类固醇激素,痰量增加并为脓性痰）的慢性支气管炎急性加重,其病原体与单纯性患者相似,但革兰氏阴性菌感染的机会增加,且易对β-内酰胺类耐药,推荐抗生素为喹诺酮类、β-内酰胺类加β-内酰胺酶抑制剂、Ⅱ或Ⅲ代头孢菌素、新的大环内酯类。

如为支气管扩张等基础上的化脓性慢性支气管炎，多表现为持续性脓痰并经常恶化，除上述病原体外，还可能合并肠杆菌科细菌和绿脓杆菌感染，治疗应选择环丙沙星或其他静脉用抗假单胞菌抗生素。

Destanche的抗生素的“三线”原则

——单纯性慢性支气管炎急性加重

①第一线药物为：

阿莫西林、SMZco、四环素、红霉素。

②第二线药物为：

头孢拉定、头孢呋辛、头孢克罗、头孢丙烯。

③第三线药物为：

阿莫西林-克拉维酸、阿奇霉素、环丙沙星。

第三线药物在达到病情稳定所需的时间明显少于第一、二线药物,且随访失败率和住院率最低。

应用抗生素的指征

——单纯性慢性支气管炎急性加重

Anthnisen经过双盲对照研究认为，凡气急加重、痰量增加和脓性痰3项均具备时为应用抗生素的指征。

3项中仅具备两项者,应用抗生素亦有裨益。

如果3项中仅有一项,附加以下指征之一:

近5天内有呼吸道感染史、发热而无其他原因、哮鸣音增加、咳嗽加重、呼吸频率或心率增加超过基础值20%,不是抗生素的应用指征。

肺炎的抗菌治疗的研究进展

两种治疗原则

肺炎的抗菌治疗一般可分为两种情况：

一是经验治疗；二是根据病原菌的药敏试验结果选用药物。

肺炎的经验治疗

经验治疗的两种情况

社区获得性肺炎（CAP）

医院内获得性肺炎（HAP或NP）

60岁以下无基础疾病患者的诊断

——社区获得性肺炎（CAP）

感染的病原体主要为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎支原体、肺炎衣原体和呼吸道病毒等。

60岁以下无基础疾病患者的治疗

——社区获得性肺炎（CAP）

对于病原未明或尚未明确的轻、中度CAP，经验治疗应首选青霉素类或第一代头孢菌素，青霉素可选用青霉素钠盐/钾盐、青霉素V钾片或氨苄西林、阿莫西林；第一代头孢菌素可选用头孢唑啉或头孢拉定；也可用大环内酯类或复方新诺明、二甲胺四环素等。

次选第二代头孢菌素，或β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂，或氟喹诺酮类药物。

第三代中的头孢曲松和头孢噻肟对CAP也有较好疗效。

氟喹诺酮类中以环丙沙星和氧氟沙星最常用,左旋氧氟沙星的抗菌作用较氧氟沙星强，妥舒沙星（Tosufloxacin）和斯巴沙星（Sparfloxacin）对革兰氏阳性球菌、军团菌、支原体和衣原体等作用增强。

60岁以上有基础疾病的患者的诊断

——社区获得性肺炎（CAP）

60岁以上和有基础疾病，肺炎病情较严重者，除上述病原体以外，还可有需氧革兰氏阴性杆菌、金黄色葡萄球菌、军团菌和厌氧菌等。

60岁以上有基础疾病的患者的治疗

——社区获得性肺炎（CAP）

对于重症CAP除用上述抗菌药物外，可加用氨基糖甙类药物。

CAP的病原可包括军团菌、支原体和衣原体，而β-内酰胺类对上述三种病原均不敏感,因此，对于严重感染病例，可用一种β-内酰胺类药加上一种大环内酯类药联合治疗。

怀疑金葡菌感染者，可选用甲苯唑西林或氯唑西林。

如可疑为MRSA,则用万古霉素或去甲万古霉素。

如疑为假单胞菌感染，可用具有抗假单胞菌活性的青霉素类、三代头孢菌素类以及β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂；也可用亚胺培南或环丙沙星及新喹诺酮类药物

轻、中度感染患者的诊断

——医院内获得性肺炎（HAP或NP）

其病原体为无常见危险因素存在的轻、中度感染,常见的有需氧革兰氏阴性杆菌和甲氧西林敏感金葡菌（MSSA）。

前者包括肠杆菌属、克雷白杆菌属、变形杆菌、粘质沙雷菌和流感嗜血杆菌等。

轻、中度感染患者的治疗

——医院内获得性肺炎（HAP或NP）

可选用第二代头孢菌素或第三代头孢菌素中的头孢曲松和头孢噻肟等。

或用β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂，如氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸。

如不能排除假单胞菌属感染，则可用抗假单胞菌的β-内酰胺类，包括青霉素类、第三代头孢菌素、β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂以及亚胺培南。

如青霉素过敏，可用氟喹诺酮类或克林霉素加氨曲南。

如怀疑有厌氧菌感染，可在上述主要抗菌药物的基础上加用克林霉素，也可用甲硝唑或β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂。

如怀疑军团菌感染，主要用大环内酯类±利福平。

严重感染患者的诊断

——医院内获得性肺炎（HAP或NP）

严重感染病例，除上述细菌外，可能出现高度耐药的革兰氏阴性杆菌，如绿脓假单胞菌、不动杆菌属及耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）。

免疫功能受损或中性粒细胞减少，甚至怀疑有HIV感染或AIDS患者，可能有真菌、卡氏肺孢子虫及巨细胞病毒等感染

严重感染患者的治疗

——医院内获得性肺炎（HAP或NP）

对于重度HAP，在上述单用抗假单孢菌药物的基础上可与氨基糖甙类或环丙沙星联用。

如怀疑MRSA，可用万古霉素或去甲万古霉素±氨基糖甙类或环丙沙星。

疑有真菌感染者，可加用酮康唑或氟康唑。

HAP初始抗菌治疗的基本原则

★及时、足量、广谱/联合

★猛击

★选用抗生素应尽量覆盖可能的病原体

★应用抗生素之前进行细菌培养

病源菌明确后肺炎的治疗

根据药敏试验结果选用适当的抗菌药物

肺炎链球菌

仍以青霉素治疗为主。

对于中度耐药菌株，仍可用青霉素类药物，但需加大剂量，静脉滴注。

如遇高度耐药菌株者，则应加用万古霉素或利福平；或应用头孢曲松、头孢噻肟、新喹诺酮类或亚胺培南。

金黄色葡萄球菌

MSSA:

首选苯唑西林或氯唑西林±利福平或庆大霉素，可替代的抗菌药物有头孢唑林或头孢呋新、万古霉素、克林霉素、复方新诺明、氟喹诺酮类。

MRSA:

治疗应首选去甲万古霉素或万古霉素±利福平或氨基糖甙类，替代药壁霉素、氟喹诺酮类等。

流感嗜血杆菌

首选第二、三代头孢菌素，新大环内酯类（如克拉霉素、阿奇霉素），复方新诺明和氟喹诺酮类等。

可替代药物有强力霉素、β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂。

铜绿假单孢菌

首选：

抗假单孢菌β-内酰胺类±氨基糖甙类；或哌拉西林/他佐巴坦、替卡西林／克拉维酸、头孢哌酮/舒巴坦，也可用亚胺培南、环丙沙星及氨曲南替代

肺炎克雷伯杆菌

为下呼吸道感染的常见致病菌，是产生超广谱β-内酰胺酶（ESBL）最常见细菌之一。

首选：

第一、二代头孢菌素±氨基糖甙类药；替代药为氟喹诺酮类、亚胺培南、氨曲南、β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂。

大肠杆菌

是院内感染的常见菌，也是产生ESBL的常见菌之一，其治疗同肺炎克雷伯杆菌。

不动杆菌

感染多存在基础病和其他危险因素，有增强其他细菌毒力的作用，混合感染率和耐药率菌较高。

治疗适应首选亚胺培南或氟喹诺酮类加阿米卡星；替代药有头孢他定。

军团菌

首选：

红霉素加利福平、环丙沙星、左旋氧氟沙星。

替代药有克拉霉素、阿齐霉素、强力霉素或新氟喹诺酮类。

厌氧菌

首选甲硝唑500mg静滴，bid，或口服tid；或克林霉素0.6g，静滴q6-8h，退热或临床症状改善后改为口服0.3g，tid；或青霉素加甲硝唑，或β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂。

若用青霉素，剂量要大,1000万单位/天,分次静滴。

真菌

念珠菌属可选用酮康唑口服（有肝病者慎用或禁用）；也可用氟康唑口服，严重者可先静脉给药，病情好转后改为口服。

二性霉素B治疗效果较好，但不良反应大，应从小剂量开始，逐渐增加剂量。

曲霉菌感染治疗首选二性霉素B，伊曲康唑也有一定疗效，200mg，口服，每日1-2次，平均疗程2-5个月。

卡氏肺孢子虫

首选复方新诺明，其中SMZ75-100mg/kg/d，TMP15-20mg/kg/d，口服或静滴,分次给予。

替代药:

戊烷脒、氨苯砜。