中国生物制药行业分析报告.docx
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中国生物制药行业分析报告
中国生物制药行业分析报告
（2001年4季度）
本报告全面阐述了目前世界生物医药行业的发展情况，介绍了我国生物医药产业的现状，分析了存在的问题，面临的挑战和机遇，并由此提出了一些对策建议。
通过本报告，您可以了解到我国在生物医药技术领域与世界的差距，以及这一行业的巨大发展潜力。
国际上生物医药产业迅速发展，生物药品的研究与开发充满生机，新产品上市的数量逐年增加，市场份额迅速增长。
我国生物科技虽然起步较晚，但发展较快。
由于基因工程产品生产成本低，产品附加值高，整个行业的发展前景十分看好，一大批国内企业包括许多上市公司纷纷涉足这一行业，国内基因工程技术的应用及产品产业化近年来有了较大的发展。
但与国际先进水平相比，我国生物技术制药行业的发展仍不容乐观，存在着重复生产，规模小、效率低等问题。
生物技术制药企业整体的研发实力不足，创新能力较差。
面对入世带来的种种冲击，也应该看到我国医药行业存在的发展机遇，要把握这些机遇，同时依靠国家政策的扶持，大力加强创新药物研制，进一步完善知识产权保护制度和新药审批制度，完善相关法规和政策，推进我国生物医药产业的发展。
I国外生物药品产业发展概况
自1972年第一家生物技术公司诞生以来，世界生物药品产业的发展已经走过了近30年的历程。
经过近15年的孕育，作为一种产业已经形成，现在正在有序地运作着。
现代生物技术的发展孕育并推动着现代生物药品产业的诞生和成长，在与困难的搏击中走向健康发展的道路。
生物药品的研究与开发充满生机。
新产品上市的数量逐年增加，市场份额迅速增长。
一、世界生物药品的研究与开发充满生机
（一）重组蛋白质主导生物药品市场
生物药品按其形式可分为五类，即蛋白质（proteins），抗体（antibodies），核酸（nucleicacids），糖疗剂（glucotherapeutics）和基于细胞或组织的治疗剂（cellortissuebasedtherapeutics）。
在五类产品中，市场上最为成功的首推蛋白质。
1999年销售额领先的30个生物药品中，蛋白质为27个（占90%）。
蛋白质药物按其功能又可分为细胞因子（cytokines），激素（hormones），凝血因子（clottingfactors），组织纤维蛋白溶酶源活化因子（tissueplasminogenactivators）和抗原（疫苗）[antigens（vaccines）]。
细胞因子包括生长因子（growthfactors），干扰素（interfereons）和集落刺激因子（colonystimulatingfactors）。
细胞因子在全部商业化的生物药品中占有重要地位，如Amgen公司的红细胞生成素（epogen）就是长期处于畅销产品首位的重磅炸弹级产品。
红细胞生成素（epogen,epoetinalfa,也称erythopoietin或EPO）能刺激红细胞分裂繁殖。
该产品于1989年由美国FDA批准，用于治疗由于慢性肾衰引起的贫血，1991年批准用于治疗感染HIV的患者使用齐多夫定（zidovudine）治疗所引起的贫血。
Epogen，1999年的销售额为17.6亿美元，比1998年销售额13.8亿美元增长了27％。
OrthoBiotech公司Procrit的销售额，1999年位居第二。
该产品基本上与Epogen是相同的药物。
Amgen公司将EPO许可给OrthoBiotech，在美国用于非透析患者。
Procrit主要用于治疗与化疗或HIV治疗相关的贫血。
该产品的销售额从1992年的4.7亿美元，增加到1998年的13.6亿美元。
有关EPO的诉讼历史，反映出围绕着成功的生物药品利益的争斗。
从1988年至1991年，Amgen公司与GeneticsInstitute在美国专利权方面进行了激烈的搏斗，最终获得了1400万美元的赔损和在美国销售的独占权。
1995年，Amgen试图终止与OrthoBiotech关于Ortho在透析市场上销售Procrit的许可协议，从此这两家公司一直处于讼争之中。
2000年4月，马萨诸塞州联邦地方法院判决对Amgen专利US5,955,422的侵权。
与此同时，Amgen一直在开发一种第二代Epogen，所谓“新型红细胞生成-刺激蛋白质”（novelerythopoesis-stimulatingprotein，NESP）。
NESP可以每周或每两周口服给药一次，而不是每周给药1-3次。
1999年12月，Amgen向美国食品与药品管理局（FDA）和欧洲药品评价署（EMEA）同时提出申请，用于广泛的肾脏疾病的治疗。
有关肿瘤学的应用正在进行II期临床试验。
销售额位居第三的生物药品是Amgen公司的另一个细胞因子--重组人粒细胞集落刺激因子G-CSF（Neupogen，filgrastim）。
本品于1991年2月由FDA批准，用于化疗引起的嗜中性白血球减少症，之后相继批准用于自体或同种组织移植的骨髓移植，慢性严重嗜中性白血球减少症以及支持周围血祖先细胞移植。
1996年申请用于治疗HIV感染者的嗜中性白血球减少症。
该适应症已在英国、澳大利亚和加拿大获得批准。
其他适应症正在研究当中。
Amgen公司还在开发一种长效品种，称为SD/01，1999年下半年进入III期临床试验。
干扰素是另一种细胞因子，它能刺激免疫系统，抵御病毒感染。
干扰素还能影响乙肝病毒（HBV）和丙肝病毒（HCV）在肝细胞中的分裂能力，许多重要生物药品都是专为治疗HBV和HCV而开发的干扰素。
Schering-Plough的IntronA（重组干扰素-α-2b）是市场上最老的生物药品之一。
该产品是从ICNPharmaceuticals获得许可的，其适应症为包括HBV和HCV在内的各种症状，1999年的销售额为6.5亿美元，排名第五。
Schering-Plough已对其产品进行了更新，上市了一个联合治疗剂Rebetron[Rebetol胶囊（ribaviren）和IntronA注射剂]。
该产品于1998年6月在美国获得批准，1999年5月在欧盟获得批准；1999年的销售额为5.3亿美元，位居第七。
与此同时，该公司IntronA的长效产品Peg-Intron也获得了欧盟的批准，用于成人HCV感染慢性患者一周一次给药的单一治疗。
现有若干种重组β-干扰素可用于治疗多重硬化症。
目前世界市场上可提供两种这样的产品：
一种是Schering-Plough的Betaferon（干扰素-β-1a），该产品是由BerlexLaboratoris以Betaseron为商标在美国上市，1993年由FDA批准用于复发/缓解的多重硬化症（MS），1995年在欧洲批准用于同一适应症。
另一种是Biogen的Avonex（干扰素-β-1a），1996年和1997年分别获得FDA和欧洲的批准，用于复发/缓解的多重硬化症。
Serono的Rebif（干扰素-β-1a）也已经在欧洲、拉丁美洲和加拿大获得批准，用于同样的适应症。
上述三种产品互相竞争，争夺10亿美元以上的世界治疗市场。
重组激素的市场基本上是以下产品的竞争，即治疗糖尿病的胰岛素（insulin），治疗生长障碍的人生长激素（HGH）和治疗妇女不育症的卵泡刺激激素（follicle-stimulatinghormone）。
Humulin，是一种重组胰岛素，1982年FDA批准。
该产品是由Genentech转让给EliLilly的，1999年销售额超过了10亿美元。
Lilly的产品占有美国市场的80%，而NovoNordisk的产品Novolin、NovoRapid和Velosulin则占有美国以外市场的65%。
在重组人生长激素中，Pharmacia的Genotopin位居首位。
该产品1987年首次在欧洲上市，1995年在美国上市之前其销售额为3.88亿美元，1999年销售额上升为4.61亿美元。
除此之外，市场上还有多种其他同类产品。
如EliLilly的Humatrope，1996年在美国批准用于成年人生长激素（somatotropin）缺乏，1997年批准用于儿童人生长激素缺乏。
该产品1999年的销售额为3.00亿美元，在人生长激素市场中销售额位居第二。
Genentech拥有三个产品:
Protropin（somatren）,Nutropin（somatropin）和NutropinAQ（somatropin的一种液体制剂），每个产品的销售额均超过了2亿美元。
NovoNordisk的Norditropin，是1988年第一个被批准的产品，1999年的销售额为2.32亿美元。
该产品1995年获得FDA的批准，但由于Genentech的诉讼，直到1997年才进入美国市场。
BioTechnologyGeneralCorporation的BioTropin，1995年获得批准，由于Genentech的诉讼也被拒之美国市场之外。
Serono公司也在上市一种重组人生长激素Saizen，1996年获FDA的批准，1999年销售额为9100万美元。
Genentech自己的HGH也经受着法律的威胁。
1999年4月，Genentech同意支付5000万美元，来平息联邦政府对于HGH的临床销售和市场活动的调查。
而后，Genentech经历了几年与California大学有关知识产权的争议之后，于1999年11月，同意支付2亿美元进行庭外调解。
在重组卵泡刺激激素（rFSH）中，Serono的Gonal-F（follitropin-α）是最畅销的。
该产品于1995年和1998年分别在欧洲和美国获得批准；1999年的销售额达3.487亿美元，比1998年增长了43%。
然而在同一时期，Serono非重组、尿中提取的FSH[Metrodin（R）-HP]，销售额却下降了41%，从1.987亿美元下降为1.403亿美元，这反应了市场正在向重组产品的方向转变。
2000年6月，Gonal-F经FDA批准用于排卵诱导，而且本品也是美国批准的第一个重组的用于治疗男性不育症的性激素（gonatropin）。
2000年10月，Serono宣布一个全新的生物药物Ovidrel已获FDA的批准，于2001年第一季度在美国上市。
该产品是应用重组DNA技术生产的人绒毛膜性激素（hCG），进行生育力治疗的第一个药物，这个产品原已从尿中分离得到。
组织纤维蛋白溶酶原活化因子（TPA）能打碎血凝块。
在此类产品中位居首位的是Genentech的Activase（alteplase）。
该产品1987年由FDA批准用于急性心肌梗塞（AMI），1990年批准用于急性肺栓塞，1996年批准用于发作3小时之内的急性缺血性中风。
此外，应用Activase进行IV导尿管清除III期临床试验还在进行之中。
与此同时，Genentech开发出了第二代的TPA，TNKase（tenectaplase）。
该产品于2000年5月获得FDA批准，用于治疗急性心肌梗塞。
该公司称，本品是第一个能在5秒钟之内单剂给药的“血凝块破坏者”。
（二）单克隆抗体充满研究与开发管线
基于蛋白质一类的治疗药在生物药品中占有很大的部分，而单克隆抗体（MAbs）则是“商业生物药品中唯一最有活力的部分”。
1998年，一项全球工业调查显示，来自260多个公司的大约有700多个抗体处在开发阶段或已经上市，用于几乎每一种致命的或使身体衰弱的疾病，其中大约有三分之一是针对肿瘤的。
至少已有8种单克隆抗体获得FDA的批准。
ReoPro（abciximab）是Centocor公司开发的用于预防血凝块形成的单抗产品，1995年刚上市时销售并不好，可是到1999年销售额增加到了4.47亿美元，成为最畅销的单抗产品。
据说，如果本品被批准用于急性中风，销售额可能超过10亿美元。
Centocor的另一个产品Remicade（infliximab），在美国和欧盟被批准用于Crohn氏病（局部性回肠炎），1999年销售额为1.46亿美元。
1999年11月，FDA又批准了本品与甲氨蝶呤（methotrexate）联合用药，治疗单独使用甲氨蝶呤无效的类风湿性关节炎，因此该产品的市场可能扩大到6.00亿美元。
用于肿瘤的单抗有两个产品：
一个是Genentech的Herceptin（trastuzumab），另一个是IDEC的Rituxan（rituximab）。
Herceptin于1998年末获得FDA的批准，用于治疗乳腺癌。
该产品1999年一上市销售额就达1.884亿美元，预测其销售额将达到7.5-10亿美元。
Rituxan于1997年末获得FDA的批准，用于非何杰金氏B-细胞淋巴瘤。
该产品1999年销售额为2.794亿美元。
2000年第一季度销售额比上年同期增长了50%，达7800万美元，第二季度增长38%，达到1.03亿美元。
Synagis（palivizumab）是由MedImmune开发的单抗产品，于1998年6月和1999年9月分别获得美国FDA和欧洲EMEA的批准，用于预防早产婴儿下呼吸道严重呼吸融合细胞病毒（RSV）病，以及儿科其他高危患者。
该产品1999年的销售额为2.93亿美元，2000年的销售额估计为3.48亿美元。
此外还有一些单抗产品，包括Johnson&Johnson的OrthocloneOKT3,LigandPharmaceuticals的Simulect和Roche的Zenapax（移植排斥），这几个产品1999年的总销售额大约为1亿美元。
还有一些正在开发中的产品值得注意，其中许多是单克隆抗体。
（三）生物药物的研发和上市将步入快车道
若干种候选生物药品正处于研发管线的不同阶段，这些产品的出现预示着新生物药品的开发和上市层出不穷。
例如，NovoNordisk的NovoMix30，是一种速效双相胰岛素类似物的混合物，该产品已向欧盟和美国提出申请。
Aldurazyme（重组α-L-iduronidase）是BioMarin和Genzyme公司开发的一种酶，用于粘多糖症（mucopolysaccaridosis-I）的替代治疗，该产品已经进入开发的快车道，而且在美国已获得罕见药地位。
CelltechGroup和Connetics的ConXn（重组人松弛素，rh-relaxin），正在进行治疗硬皮病的II期和III期临床试验。
这是一种威胁生命的疾病，目前尚不能治疗。
对于周围血管疾病处于II期临床，对于不育症处于I/II期临床试验。
抗凝血酶III（antithrombinIII）是Genzyme的重组人抗凝血酶素III，开发的目标是使进行过有选择心肺旁路手术的，对肝素（heparin）耐药的患者恢复对肝素的敏感性。
该产品是从转基因山羊奶中分泌的，这是第一个通过转基因动物生产的进入III期临床试验的蛋白质药物。
2001年有31个新化学实体（NCEs）首次上市，其中生物技术药品占7个。
2001年上市新药的特点之一，就是生物技术公司的影响越来越大，生物技术公司和制药公司的联系越来越紧密，成为新药开发的另一重要力量。
一些小型生物技术公司凭借自己的努力，在2001年新药上市榜中也占了一席之地。
如瑞士的Actelion是一家小型生物技术公司，2001年上市了第一个内皮素受体拮抗剂产品波生坦（bosentan,tracleer），这是第一个口服肺动脉高压症治疗药物。
另一个生物技术公司，美国的Scios公司凭借其重组B型心钠素产品Nesiritide（Natrecor）挤进了竞争激烈但利润丰厚的充血性心力衰竭治疗药物市场。
这是近10年来美国批准的第一个新的充血性心力衰竭治疗药物。
2001年上市的生物药品有Lylly公司的Xigris（drotrecoginα），这是第一个商业化的，由FDA批准的特异性败血症治疗药物。
这一领域曾是新药开发的一个雷区，在这之前不知有多少侯选新药在这一适应症上夭折。
该药物为重组活化蛋白C，可使严重败血症患者的死亡率下降20%。
该药物的应用可能使败血症的治疗模式发生根本性的改变。
Amgen公司是世界最大的生物技术公司，也是2001年最风光的公司之一。
这一年，该公司不仅收购了Immunex公司，还有两个新化学实体上市。
一个是治疗类风湿性关节炎的anakinra（kineret），这也是第一个上市的白介素-1受体拮抗剂。
另一个是红细胞生成素的换代产品darbepotinα（aranesp），用于治疗肾性贫血。
后者对Amgen公司意义深远，公司希望凭借Aranesp的优势（每周只使用一次），重新巩固自己在这一领域的霸主地位。
2001年批准上市的生物药品还有Schering-Plough公司的PEG-Intron。
PEG-Intron为PEG化的干扰素α-2b。
PEG化的干扰素是未来干扰素发展的方向，有可能替代原有的标准丙型肝炎治疗方案，因此这个领域竞争十分激烈。
除Schering-Plough公司外，Roche公司也正在开发PEG化的干扰素α-2apeginterferonα-2a,Pegasys），该公司希望在2002年获得批准。
Berlex/Ilex公司的白血病治疗药物Campath（alemtuzumab）是一种人源化的单克隆抗体，主要作用于B和T淋巴细胞上的CD52抗原，从而破坏淋巴细胞。
本品用于烷化剂和氟达拉滨治疗无效的B细胞慢性淋巴细胞白血病的治疗。
Protheric公司的地高辛解毒药DigiFab（digoxinimmunefab）和GlaxoSmithKline公司的甲型和乙型肝炎结合疫苗Twinrix（hepatitisA+hepatitisBvaccine）也获得了批准。
展望2002年，生物技术药品的申请将会更多，包括Abbott公司治疗类风湿性关节炎的D2E7（adalimumab）和Genentech公司治疗银屑病的Xanelim（efalizumab）。
针对不同适应症的申请也将增多，如Amgen公司希望申请Aranesp用于化疗引起的贫血，申请Kineret用于类风湿性关节炎结构已破坏的病例。
另外，在2002年有望获得批准的申请还有：
GSK和Corixa公司的Bexxar（tositumomab），该产品为131I连接的鼠抗CD20抗体，可识别并结合B淋巴细胞表面的CD20抗原。
该药物具有双重作用，既可以激活宿主对这些B细胞的免疫反应，又可诱导这些B细胞的凋亡。
该药物用于治疗非何杰金氏淋巴瘤（待批），重度骨髓抑制（II期临床）和慢性淋巴白血病（I期临床）。
Idec公司的主打产品Zivalin（ibritumomabtiuxetan），该产品也是一种放射免疫药物，它也是针对CD20的鼠单克隆抗体，但连接的是同位素钇-90，也是用于非何杰金氏淋巴瘤。
Genzyme公司的Fabrazyme，该产品为α-半乳糖苷酶制剂，用于治疗Fabry氏病。
此病是一种由α-半乳糖苷酶先天缺陷引起的遗传代谢病，其特征表现为四肢疼痛、严重的肾脏和心血管系统病变和中风。
Fabrazyme作为酶替代药物，已经获得了罕见药资格。
TKA公司的Replagal，该药也是治疗Fabry氏病的酶替代药物，活性成分为α-半乳糖苷酶A（agalsidasealfa）。
二、生物制药产业具有无限的潜力和机会
（一）生物药品产业面临困难但前途光明
第一个上市的生物药品是EllyLilly公司1982年上市的重组人胰岛素，到1999年，生物技术药品占年上市新药的20%，已有4个产品的销售额超过10亿美元。
全球上市的近100个生物技术药品总销售额突破了200亿美元。
2000年初，美国有369个生物技术来源的药物进入临床开发阶段，全世界已有500多种生物技术药品正在进行临床评价。
据全球领先的46家制药公司的统计，生物技术药物占开发中的新分子实体的11%。
如果生物技术药物继续以超过新化学实体的速度进入市场，在未来6年内，生物技术药物将占所有上市新药的18%。
最近，Lahmanbrather公司和Commerzbank都发表了对当前生物技术产业的分析报告，分析了生物技术产业面临的困境和光明的前景。
Lahmanbrather报告指出，美国纳斯达克的生物技术股有了相当的反弹，特别是那些已经或正在转型为以产品为主导的公司，如Amgen,Genentech,Imclone和GileadSciences等公司的成功尤其引人注目。
技术平台公司的处境却十分艰难，因为投资者都在规避风险，都希望把资金投入在可以很快产生利润的公司。
唯一的例外是以抗体技术为专长的公司，如美国的Medarex和Abgenix公司，这两家公司都拥有利用转基因鼠生产完全人源化抗体的专利技术，而完全人源化抗体是未来抗体产品的方向。
投资者都认为，单克隆抗体技术平台是一条通向新生物靶点的捷径，其中蕴藏着无穷的机会。
例如，剑桥抗体（CAT）公司的表现尤为突出，其交易量较两年前已经翻番。
来自Commerzbank的一项研究报告对2001年前9个月生物技术产业进行了基本评价。
报告指出，现在生物技术产业收入每增长一个百分点所付出的成本已经与制药工业相等了。
以前，生物技术产业被认为是制药工业的一个研究分支，现在情况似乎正在发生变化。
生物技术产业变得越来越自立，无论在资金筹措方面还是在适应“人类基因组的看门人”这一角色方面，生物技术产业都在积极发掘自己的潜力。
最近，制药公司与生物技术公司所签订的协议都包含有合作的因素，这实际反映了权力平衡的变动。
这种结合预示着以前从未有过的具有巨大价值的生物技术产业的诞生。
2001年是生物技术公司相当困难的一年，即使如此，2001年仍是历史上最好的年景之一。
最近在伦敦召开的第二届年度生物工业协会首席执行官和投资家研讨会，审视了生物技术产业的现状和发展方向。
与会者一致认为，商业模式转变的大环境将促进重组的进行。
毫无疑问，合并将创造价值。
全球最大的生物技术公司Amgen公司，以160亿美元的价格收购了Immunex公司，这次收购是迄今为止最大的生物技术公司交易。
收购后的新Amgen公司市值将达到730亿美元，与排名第二的Genentex公司的距离进一步拉大，后者的市值为280亿美元。
Amgen公司已跻身于大型制药公司的行列，其市值与AstraZeneca公司（市值784亿美元）接近，已经超过了Pharmacia公司（552亿美元）、Schering-Plough公司（550亿美元）和Aventis公司（531亿美元）。
对Amgen公司来说，收购Immunex公司最大的获利是得到了产品Enbrel（etancercept），Enbrel是Immunex公司治疗类风湿性关节炎的重磅炸弹级药物。
自从1999年上市以来，E
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