2纳米药物领域国际研究态势.docx
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2纳米药物领域国际研究态势
2纳米药物领域国际研究态势
2.1纳米药物领域SCI论文产出及影响力分析
2.1.1SCI论文年度发文趋势
在纳米药物研究领域中，对1980~2011年期间SCI论文逐年发文量的统计分析显示，20世纪90年代为该领域的初期发展阶段：
1992年，以胶束和树枝状大分子等为研究热点的纳米药物载体技术的兴起导致了该研究领域论文数量的突增；进入21世纪后，论文数量呈现急剧增长的趋势，反映出各国政府为了抢占纳米医学与纳米生物技术的制高点，纷纷投资纳米药物的研究和开发。
2001年，美国启动纳米技术创新计划（NNI），对纳米技术在材料科学以及生物医学等重点发展领域的未来应用前景进行长期预测并设立重点项目支持；2005年是一个标志性的时间点，在这一年美国国家卫生研究院（NIH）启动了纳米医学路线图计划（NanomedicineRoadmapInitiative），同时出资在美国建立了8个专门从事纳米医学研究的纳米中心；同年美国宣布启动肿瘤纳米技术计划（CancerNanotechnologyPlan，CaNanoPlan），并成立了肿瘤纳米技术联合会；而第一个纳米药物也与同年获得美国FDA审批和进入临床应用，表明了纳米药物技术取得了突破性进展；与此同时，纳米药物研究也成为日本、德国、英国等发达国家的研究热点。
中国政府也在这个阶段开始对纳米科技开始了高强度的投入：
例如，2001年启动国家纳米十年发展规划纲要；国家自然科学基金委于2002年启动了第一个纳米科学重大研究计划；国家科技部于2006年启动了4个国家重大研究计划，其中包括“纳米研究”计划，同时启动863纳米生物医药重点项目；2008年，国家启动了“重大新药创制”专项（国家17个重大专项之一），关于生物医药研究是其中的一项重要研究内容。
世界各国政府的高强度投入以及药品的审批上市，极大地推动了纳米药物领域的基础研究和技术转化的进程，导致研究论文和专利数量均呈现出加速增长的趋势（图2-1-1和图3-1-1）。
图2-1-1纳米药物领域SCI论文发文量趋势（数据:
1980-2011年）.1992年，以胶束和树枝状大分子等为研究热点的纳米药物载体技术的兴起导致了该研究领域论文数量的突增；2005年，美国NIH启动纳米医学路线图等计划，第一个纳米药物也与同年获得美国FDA审批和进入临床应用，标志着纳米药物技术取得突破性进展.
2.1.2SCI论文国家排名
从纳米药物研究领域SCI论文发文量的国家排名情况来看（图2-1-2），排名前5位的国家依次是美国、中国、日本、法国和德国。
其中，美国在该领域的SCI学术论文数量在1.4万篇以上，远大于其它国家，约是中国SCI论文数量（~8000篇）的1.7倍，是日本SCI论文数量（~6000篇）的2.3倍；法国与德国的论文数量接近，均在4500篇左右。
印度的SCI论文数量接近4000篇，超过了英国、意大利和加拿大。
另外，韩国在纳米药物领域发展迅速，其SCI论文数量位居第十位，与排名第九位的加拿大在SCI论文数量上相当。
图2-1-2纳米药物领域SCI论文发文量国家排名（前10位）（数据:
1980-2011年）.
2.1.3研发主题领域重点分布
对SCI论文数据库中收录的纳米药物领域科研论文数据进行主题领域统计分析（图2-1-3）的结果显示，纳米药物研究领域SCI论文的研究主题主要分布在化学、材料科学、聚合物科学、物理学、药理与药剂学、生物化学与分子生物学、工程学、生物物理学、生物技术与微生物学、临床医学等学科领域。
图2-1-3纳米药物领域SCI论文主题领域分布（数据:
1980-2011年）.
对2006-2011年期间纳米药物领域的主要发文期刊统计结果显示（图2-1-4），发文量排名前10的期刊分别为：
Langmuir、J.Phys.Chem.B、Macromolecules、J.ColloidInterfaceSci.、J.Am.Chem.Soc.、ColloidSurf.A-Physicochem.Eng.Asp.、Int.J.Pharm.、J.Poly.Sci.Pol.Chem.、SoftMatter、Biomaterials。
其中，Int.J.Pharm.为纳米药物领域重点关注的期刊，排名第7位。
其它重点关注期刊，如，Chem.Commun（第11位）、J.Control.Release（第12位）、J.Phys.Chem.C（第15位）、J.Mater.Chem（第16位）；Angew.Chem.-Int.Edit（第20位）、ACSNano（第27位）、等。
图2-1-4纳米药物领域SCI论文发文量排名前10的期刊和该领域其它重要期刊排名情况（数据:
2006-2011年）.蓝色、绿色、黄色、红色和紫色分别代表发文量排名前10位、20位、30位、40位和50位的期刊.其中，排名前10位期刊全部列出，排名前20-50位期刊仅列出纳米药物领域重点关注的期刊，并在对应的期刊上标出其具体排名次序.
对美国、中国、日本在纳米药物领域重点关注的期刊上的发文量进行比较分析显示（图2-1-4），美国、中国在Int.J.Pharm.、Chem.Commun上发文量接近；在J.Mater.Chem期刊上中国的发文量高于美国和日本；而日本的发文量基本集中在J.Control.Release期刊上。
这在一定程度上反映出美国、中国、日本在纳米药物领域的研究布局策略以及研究实力差距。
图2-1-5美国、中国、日本在纳米药物领域重点关注的发文期刊上的发文量比较（数据:
2006-2011年）.
2.2纳米药物领域各国研发态势
2.2.1纳米药物领域各国年度发文趋势
纳米药物领域排名前十位国家（图2-1-2）的逐年发文量显示，美国在纳米药物领域的研究起步较早（早期起步阶段资助主要来自制药厂），论文数量从1990年开始呈现出稳步增长的趋势，且远高于其它国家，直至2009年，其论文数量一直位居全球第一。
中国自1997年开始起步并呈现出快速增长趋势，国家自然科学基金委、国家科技部等启动的重大研究计划与重大新药创制专项极大地激发了中国在纳米药物方面的基础研究，直接体现在2004年和2009年论文数量的大幅度跃增上：
于2005年论文数量超过日本，于最近两年即2010和2011年论文数量超过美国。
日本在纳米药物领域的研究也起步较早，近几年论文数量有所下降，并被德国和印度超越（图2-2-1）。
图2-2-1纳米药物领域排名前10位国家年度发文趋势（数据:
1980-2011年）.美国纳米药物研究起步早，1990s至2009年论文数量位居全球第一；中国自1997年开始起步并呈现出快速增长趋势：
2005年论文数量超过日本，最近两年即2010和2011年论文数量超过美国.
2.2.2纳米药物领域各国重要资助机构
纳米科技领域是各科研大国科技投资的重点研究领域。
中国、美国、日本、欧盟、德国在纳米药物研究领域的科研投入明显高于其它国家（表2-2-1）。
其中，美国在该领域的科研资助机构主要来自美国国家自然科学基金委员会、美国国立卫生院、美国能源部、美国化学学会、美国国防部、美国心脏学会以及美国肿瘤学会；中国在该领域的科研资助机构主要来自中国国家自然科学基金委、中国科技部、中国教育部和中国科学院等。
中国资助的项目数高于美国，而美国总的投资经费仍位居世界首位。
表2-2-1纳米药物领域各国科研投入（数据:
1980-2011年）
国别
基金资助机构
资助项目（项）
项目数
（合计）
中国
中国国家自然科学基金委
2566
3576
中国科技部
610
中国教育部
210
中国科学院
190
美国
美国国家自然科学基金会
1134
2607
美国国立卫生院
1103
美国能源部
192
美国化学学会
49
美国国防部
43
美国心脏学会
33
美国海军研究办公室
30
美国肿瘤学会
23
日本
日本文部科学省
344
695
日本学术振兴会
243
日本科技局
79
日本新能源和产业技术发展组织
29
其他
欧盟委员会
482
德国科学基金会
356
加拿大自然科学和工程研究理事会
340
韩国教育和科技部
320
印度科学技术部
269
巴西国家科学技术发展委员会
193
英国工程和自然科学研究委员会
178
澳大利亚研究理事会
167
2.2.3纳米药物领域重要机构研发态势
图2-2-2显示出纳米药物领域发文量排名前30位的研究机构。
其中，排名前5位的研究机构依次为中国科学院、法国国家科学院、俄罗斯科学院、日本东京大学以及印度科学研究院。
日本有3所大学进入排名前10位，分别是东京大学、大阪大学和京都大学，显示出日本大学在纳米药物领域具有非常强的研究实力；中国进入前10位的有中国科学院和中国科技大学。
美国NIH发文量排名第27位。
从文章的引用率以及重要成果在本领域中的关注度来分析，美国的重要科研成果占比仍位居世界前列（表2-3-1）。
图2-2-2纳米药物领域排名前30位研究机构（按照SCI发文量排名,数据:
1980-2011年）.
2.3纳米药物领域研究热点与发展趋势分析
通过对2000-2011年期间在纳米药物领域发表的SCI论文数据建立聚类模型，分析该领域近10年来的发展趋势以及研究热点的演变。
研究分析显示，纳米载体在靶向给药、药物缓控释、提高难溶性药物与多肽药物的生物利用度、降低药物毒副作用等方面显示出良好的应用前景，得到广泛关注和重点研究。
聚类分析结果显示，有望成为药物载体的功能性高分子材料及其制备技术成为纳米药物领域的重要研究方向（图2-3-1）。
从聚类分析图上可以清楚地看出，纳米凝胶（nanogel）、胶束（micelle）、树枝状大分子（dendrimer）是三个研究最多的材料，在聚类图中表现为最显著的聚类，代表了热点研究方向。
与其他高分子材料相比，树枝状大分子是一类分子结构和分子量都明确的高分子，而且，其树枝状三维空间结构和表面高密度的氨基基团使其具有大量装载分子药物和与负电性的核酸物质相结合的功能。
虽然曾经有明确的实验数据显示这类大分子具有一定的细胞毒性，但是，由于其诱人的功能，很多研究组通过分子修饰来降低其细胞毒性。
因此，树枝状大分子在纳米药物研究领域一直获得高度重视。
制备纳米凝胶和胶束的高分子材料的可选择范围比较广，因此可以根据所要装载药物的特性来选择高分子，在材料的合成、功能化方面有较高的灵活性和可控制性。
在聚类分析图中显示，其它得到广泛研究的材料还包括纳米乳（nanoemulsion）、脂质纳米粒（lipidicnanoparticle）、纳米脂质体（nanoliposomes）、乳酸－乙醇酸共聚物（PLGA）。
纳米乳的特点是制备方法简单，但是其应用的范围比较局限，而且在药物的靶向递送方面也有明显的局限性。
脂质体是一类传统的药物载体材料，但是存在一些诸如不够稳定、有肝脏毒性等问题；但是对脂质体材料的优化一直没有间断，这是其处于第二梯次的原因之一。
乳酸－乙醇酸共聚物（PLGA）是美国FDA批准进入临床应用的可降解高分子材料。
像绝大多数高分子材料一样，这类材料的分子量分布比较宽，由此导致不同批次制备的纳米药物的一致性难以完全解决。
但是由于其良好的生物相容性、可降解的特性、以及相对简单的纳米化技术，在纳米药物领域还是有相当大的吸引力。
与此同时，可以注意到“纳米颗粒（nanoparticle）”也处于第二梯次中。
“纳米颗粒”实际上包括了各种材料制成的颗粒，因此，其中应包括了非高分子材料的纳米颗粒，如碳纳米材料、金属和金属氧化物、半导体类纳米材料等。
这个现象提示，非高分子类的纳米颗粒在生物医药方面有其独特和不可替代的优势，也是值得重视的一个研究方向。
图2-3-1纳米药物领域研究热点和发展趋势（2000-2011年SCI论文数据聚类模型）.在聚类图中最显著的聚类代表了热点研究方向。
聚类由各研究论文及其引文的共被引轨迹生成。
图中每一节点代表一篇研究论文，该节点周围的环状结构反映该论文的被引历史，光谱颜色越红表征越近期的引用。
爆发性研究热点表示成红色节点。
其中，dendrimer,micelle,nanogel为最显著的聚类，代表了热点研究方向，这些研究热点基本兴起于1990s，在2000年前后形成爆发性研究热点，并一直持续至今，形成纳米药物重要研究领域。
表2-3-1纳米药物领域重要研究工作代表性研究论文*
论文标题
作者
国家
发表年代
Currentstate,achievements,andfutureprospectsofpolymericmicellesasnanocarriersfordrugandgenedelivery
N.Nishiyama,etc.
日本
2006
Introductionto"Dendrimersanddendriticpolymers"
Birthofanewmacromoleculararchitecture:
dendrimersasquantizedbuildingblocksfornanoscalesyntheticpolymerchemistry
D.A.Tomalia,etc.
美国
2005
Blockcopolymermicelles
J.F.Gohy,etc.
比利时
2005
Invivocancertargetingandimagingwithsemiconductorquantumdots
X.H.Gao,etc.
美国
2004
Micellizationofblockcopolymers
G.Riess,etc.
法国
2003
Blockcopolymermicellesfordrugdelivery:
design,characterizationandbiologicalsignificance
K.Kataoka,etc.
日本
2001
Dendrimer-encapsulatedmetalnanoparticles:
Synthesis,characterization,andapplicationstocatalysis
R.M.Crooks,etc.
美国
2001
Clickchemistry:
Diversechemicalfunctionfromafewgoodreactions
H.C.Kolb,etc.
美国
2001
Asaxsstudyoftheinternalstructureofdendriticpolymersystems
T.J.Prosa,etc.
美国
1997
Preparationofpolymerswithcontrolledmoleculararchitecture-anewconvergentapproachtodendriticmacromolecules
C.J.Hawker,etc.
美国
1990
Starburstdendrimers-molecular-levelcontrolofsize,shape,surface-chemistry,topology,andflexibilityfromatomstomacroscopicmatter
D.A.Tomalia,etc.
美国
1990
Theoryofself-assemblyofhydrocarbonamphiphilesintomicellesandbilayers
J.N.Israelachvili,etc.
澳大利亚
1976
*注:
对应于图2-3-1显著聚类中的代表性论文,根据被引频次以及聚类中心性模型.
3纳米药物领域专利分析
3.1纳米药物领域专利申请时序分析
3.1.1纳米药物领域专利逐年申请量
纳米药物领域的专利申请量呈现出逐年增长的态势（图3-1-1）。
20世纪90年代的专利申请量基本稳定在年均几十件至二百件以内。
2000年之后，增速明显加快，2006年突破1000件，2010年达到1680件，成为申请量的高峰期。
考虑到专利申请有18个月的公开滞后性，2011年的数据并不完全。
从申请量的趋势来看，该加速增长的态势仍将持续。
图3-1-1纳米药物领域专利年度申请趋势（数据:
1980-2011年）.
3.1.2纳米药物领域专利在各国家/地区或组织的受理量分布
纳米药物领域专利受理量排名第一位的是中国，其次是美国、日本和韩国等（图3-1-2）。
其中，中国在该领域中的专利受理量最高，为3326件；其次为美国，为2678件；日本为1454件，排名第三；韩国的受理量为529件，排名第四；其余国家或地区的受理量均在500件以内。
图3-1-2专利申请量国家排名（前10位,数据:
1980-2011年）.
对专利受理量前10位的国家进行逐年统计分析的结果显示（图3-1-3），中国的专利受理从1994年开始起步，并在2001年达到第一次受理高峰，自2007年开始呈现出急剧增长的趋势，年度专利受理量远高于其它国家。
美国、日本的专利受理时间较早，其中美国近几年的受理量呈现平稳的趋势，年均受理量一般在250件以内；日本的专利受理量在2004年达到高峰，近几年呈现出下降的趋势。
图3-1-3专利申请量排名前10位国家年度受理趋势（数据:
1980-2011年）.
3.2纳米药物专利重要申请机构
图3-2-1A和图3-2-1B显示出纳米药物领域专利申请量位居前列的研发机构。
从科研机构和大学的研发能力来看（图3-2-1A），专利申请量排名第1位的是中国科学院，专利申请量为162件；其次为美国加州大学，专利申请量为92件；排名第三的是浙江大学，专利申请量为81件；美国NIH和麻省理工学院，专利申请量分别为74件和71件，位居第四和第五位。
图3-2-1纳米药物专利重要研发机构排名.A）科研机构和大学排名（TOP5）.B）研发企业排名（TOP5）.
从企业研发能力看（图3-2-1B），法国欧莱雅在纳米药物领域的专利申请量为157件，排名第1位。
美国默克公司的专利申请量为115件，排名第2。
爱尔兰Elan生物科技公司排名第3位，专利申请量93件，该公司于20世纪90年代初，首次将介质碾磨法用于纳米药物晶体的制备并申请专利进行保护，称之为“纳米晶技术”（NanoCrystaltechnology）。
美国陶氏公司和日本三菱化学株式会社，专利申请量分别为81件和70件，分别位列第四和第五位。
另外，从上述10个重要研发机构的来源国可以看出，美国在前10位研发机构中占据5个席位；中国占据2个席位；法国、爱尔兰和日本各占1个席位。
同时，美国企业界在纳米药物领域的优势地位值得重点关注，而中国企业未进入前10，在一定程度上反映出中国企业界在该领域的研发投入相对比较薄弱。
图3-2-2A和图3-2-2B显示出上述重要研发机构逐年专利申请趋势。
企业的专利申请起步早于科研机构和大学，其中，美国默克公司于20世纪80年代初即开始申请纳米药物相关专利；企业的专利申请高峰期平均在2002-2006年期间，而科研机构和大学则在近几年发展迅速，专利申请也在近期表现活跃。
图3-2-2纳米药物专利重要研发机构逐年申请趋势.A）科研机构和大学B）研发企业.
3.3纳米药物重点技术领域分析
3.3.1纳米药物领域专利申请IPC分类
国际专利分类（IPC）反映出专利技术所属技术领域。
通过对纳米药物专利申请的IPC分类统计分析其研发重点领域。
表3-3-1列出纳米药物领域专利申请所属重要技术分类情况。
纳米药物专利的重点研发领域有以下：
（1）以细粒状、脂质体、乳剂、毫微胶囊以及以所用的非有效成分为特征的医药配制品；
（2）含有插入到活体细胞中的遗传物质以治疗遗传病的配制品；
（3）具有抗肿瘤功能的化合物或药物制剂；
（4）通过操纵单个原子、分子或作为孤立单元的极少量原子或分子的集合而形成的纳米结构。
表3-3-1纳米药物专利申请重要技术分类（前10位的IPC专利技术分类）
序号
IPC分类号
专利申请量（项）
技术领域
1
A61K9/14
1098
以细粒状为特征的医药配制品
2
A61P35/00
875
具有抗肿瘤功能的化合物或药物制剂
3
A61K9/127
840
以脂质体为特征的医药配制品
4
A61K47/48
748
以所用的非有效成分为特征的医用配制品，在该类中非有效成分被化学键键合到有效成分上
5
A61K9/00
685
以特殊物理形状为特征的医药配制品
6
A61K47/34
655
以所用的非有效成分为特征的医用配制品中由涉及碳—碳不饱和键以外的反应获得的高分子化合物
7
A61K9/107
646
以乳剂为特征的医药配制品
8
B82B1/00
586
通过操纵单个原子、分子或作为孤立单元的极少量原子或分子的集合而形成的纳米结构
9
A61K9/51
540
以毫微胶囊为特征的医药配制品
10
A61K48/00
350
含有插入到活体细胞中的遗传物质以治疗遗传病的医药配制品；基因治疗
图3-3-1显示出主要研发国家在纳米药物领域专利技术布局策略。
中国专利申请主要集中在纳米粒医药配制品（IPC技术分类：
A61K9/14）、抗肿瘤药物（IPC技术分类：
A61P35/00）、纳米结构（IPC技术分类：
B82B1/00）以及胶囊类医药配制品（IPC技术分类：
A61K47/34）等技术领域。
美国专利申请与中国相似的技术布局领域为纳米粒医药配制品以及抗肿瘤药物；美国在脂质体医药配制品（IPC技术分类：
A61K9/127）以及具有特殊物理形状的医药配制品（IPC技术分类：
A61K9/00）技术领域的研发布局高于中国。
日本专利申请主要布局在抗肿瘤药物、脂质体医药配制品以及高分子化合物（IPC技术分类：
A61K47/34）技术领域。
韩国专利布局主要集中在脂质体医药配制品等技术领域。
图3-3-1主要研发国家在纳米药物领域专利技术布局差异.
3.3.2纳米药物领域重点技术布局
专利地图是反映技术研发布局的全景图。
纳米药物领域专利地图（图3-3-2）显示出该领域的热点研发方向：
超音速喷雾干燥技术（SupersonicjetSprayDrying）、药物靶向递送（DrugTargetingDelivery）、共聚物药物（CopolymerDrug）、多肽（Peptide）、抗原（Antigen）、树枝状大分子（Dendrimers）、成像检测技术（ImageDetection）、细胞-靶向-基因（Cell；Targeting；Gene）等。
图3-3-2纳米药物领域专利技术地图.点代表专利，等高线分布反映专利技术相似度，高“海拔”区域代表热点研发技术，如，超音速喷雾干燥技术、药物靶向递送、树枝状大分子、成像检测技术等.
3.3.3纳米药物领域核心技术追踪与演进分析
专利引用是指其它专利将其作为现有技术引用。
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