WHO制药企业检查暂行指南.docx

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WHO制药企业检查暂行指南

WHO

制药企业检查暂行指南

1992年

本指南是为促进世界卫生组织各成员国间实施制药企业检查取得协调而制订的，是针对政府检查员，尤其对较小国家管理机构中的检查人员，并帮助他们对生产企业是否符合药品生产质量管理规范进行评定。

本指南对制药企业自身在自检或审计时也可借鉴。

本指南包括人用或兽用药物的最终剂型及所用药物（有效成分或原料药）的生产与管理的检查。

联系国家整体，本细则的范围有必要扩展至经常用于管理药品与生化产品、医疗器械、诊断产品、食品及食品添加剂等的同类条例。

这些都适用同—基本原则。

对药品生产设施是否符合药品生产质量管理规范的检查与发证，是药品管理的重要—环，也是实施WHO国际贸易药品质量认证制度的关键。

该制度规定进入国际市场的药品需有出口国主管当局证明该产品是在符合药品生产质量管理规范的厂房与操作下生产的。

本指南也适用于其他与上述有关的各类检查。

包括：

生产厂自检或内部审计或企业人员对其某一部门的检查；

由独立的个人或团体对企业质量体系是否符合国际标准组织（ISO9000—9004），或英国标准局（BS5750），或其他相当的国家标准的评审。

客户委托的专职代理人对生产厂或供应商的审查。

政府检查团是代表国家药品管理机构的执行者。

其任务为确保生产厂遵循所有注册条款及药品生产质量管理规范的规定。

其目的为控制及责成生产的通用标准的实施并批准生产厂生产特定药品。

首先按照WHO颁发的药品生产质量管现规范指南或国家规定要求对生产与质量管理工作进行顺序的考核，其次为证明所用于生产与质量管理的方法与操作都完全正确并符合注册时提供的有关数据。

检查规模取决于国家法令、条例及可用资源。

检查员的任务

检查员应经事先培训并对药品的制造及质量管理有实践经验。

有职称的药师、化学师或制药工业出身的科学工作者都可以作为合格人选。

上岗培训应包括随同有经验的检查员进行实地考察，以及参加各种有关专题，如药学新技术、微生物学及质量管理的统计等的课程和研讨会，以取得见习资格。

检查员的首要职责是提出—份详尽的实事求是的对指定产品生产标准及管理标准的报告。

检查应不局限于搜集一些缺点，不规范及不合要求等清单。

只要符合国情政策且不违反商情资料的保密意图时，检查人员可提供生产与管理的改进措施。

检查员常可提供—些诸如在制品测试方法的改进或其他认为有益于公众服务的建议。

一次检查应视作帮助或促进生产厂执行药品生产质量管理规范或改进某种缺点的机会。

检查步骤

检查计划、检查组织、工作方法及检查结果的报告形式视检查的确切目的而决定，目的不同，检查的性质也不同。

常规检查

此为对药品生产质量管理规范条款及许可证批件中所有可行项目的全面检查。

适用于下列情况下的生产厂：

—一新建厂；

——重新发放许可证

—一引进厂新生产线或新产品，或制造方法或生产过程有了明显改进，或关键人员、厂房及设备等有了变化；

—一曾有过不符合药品生产质量管理规范要求的历史；

—一近3—5年内未进行检查；

简要检查

凡过去常规检查的记录经常保持符合药品生产质量管理规范要求的厂可适用简要检查。

简要检查的重点只在药品生产质量管理规范所有规定中选择少数几项作为全面实施药品生产质量管理规范的标志，外加对前次检查以来曾有重大改变的项日的鉴定。

总之所得资料应能说明厂有关药品生产质量管理规范的全貌。

如在简要检查中发现有实施药品生产质量管理规范不足的情况则应促使进行较全面检查。

跟踪检查（复评或复查）

跟踪查访是为监控纠正措施的效果而进行的。

一般视问题的性质与工作量大小而定，在原始检查后6周至6个月内进行。

复查只限于上次漏查或查出实施不当的药品生产质量管理规范规定：

专项检查

如有因产品质量有疑问而提出申诉或退货时就有必要进行专门采访并抽查。

不良药物反应的报告也可能是全批药物问题，所以这类检查可侧重于某—产品，某类相关连产品或特种操作，如混和、灭菌或贴签。

专访也可用于确定某—专项产品的制造方法作为批准上市或签发出口证明的先决条件。

专访的另—要旨是搜集或调查某一专项操作的专业资料并对生产厂在该操作的控制要求上提出建议。

质量体系评审

质量体系的评审是一较新概念。

其目的是为了说明一个实施满意的质量保证体系。

正常可用手册形式叙述质量体系与应遵守标准以及该厂对质量保证政策的说明。

还必须阐明为贯彻上述政策所必需的管理结构，以及每—管区为确保产品达到所订质量标准所必需的工作程序。

生产工艺应制订得正确明了，记录应保存完整，质量控制与其他质量保证措施要严格执行。

检查的频次与时间

查访的频次与时限随检查的类型、工作量及检查人员数而定。

新建厂应在发放许可证前检查，新设施项目应在投产前检查。

所有企业的检查都应按规定的方案进行，以每年—次为限。

对产品范围广的大型企业，其厂区检查可在较长—段时期内分次检查。

例如以5年，即生产许可证或药品生产质量管理规范发证有效期，为—期。

一次检查的时间视企业的规模及检查目的而定，可数天至二周或更长。

检查时间也决定于检查人数。

很多国家检查只由一人（或几人）进行，对生产生物制品、无菌制品区域，或其他特殊设施的检查有时可另邀专家参与。

检查的准备工作

药品检查工作开始于检查员的办公桌。

先查阅所有由药政部门提供的对被查企业的有关档案，包括生产许可证、主要产品的上市许可档案、不良反应报告、投诉信件与退货回收记录、管理监察机构的化验结果及前次检查的报告。

企业档案，包括对股权人的年度报告、投诉档案及自检内部审计报告，都是重要资料其中自检与内部审计报告，按有些国家法律，企业可拒交；在另—些国家有折中办法，企业在检查团完成其自身报告后，再交出内部审计报告给检查团，作为一般资料。

这些资料须能证实企业自检的频次与自查的车间部门范围。

具体做法

对新车间、新生产线的正规检查评审以及决定许可证更新等检查都预先通知。

简化检查、追补检查及专项检查不需预先通知。

有些国家的正规检查也以不预先通知为对策。

检查常以由检查团成员、企业代表或厂方管理部门代表及被查产品或车间负责人参加的一次会议开始，应出示证件，检查授权书并说明这次进行检查的目的与缘由。

企业方面为自身利益应至少选派一名直接参与在检产品制备的“陪同人员”参加，陪同人员应选择熟悉本企业质量体系并曾参与自检者。

会后随即由检查人员细读企业文件或进行初步查访或二者都进行，以助检查员决定检查方案。

该方案宜由检查人员独立制订并执行，不受企业管理部门的干预。

执行检查的基本规则如下：

检查应尽可能遵照原定方案进行，针对工厂某一区域的专门项目，诸如在制品的中间测试和操规记录等都应深入操作现场核对检查。

对用水制备、样品保存及验证等作业尤应注意。

建议按工艺流程，从起始物料的验收至成品装运进行检查，尤其应注意收回退货的频率。

重要文件如主处方、检验标准、标准操作程序及批记录（包括化验报告等及有关印刷品、标签等的管理文件）都应仔细查证。

对文件的查对无疑十分重要，但对基于对生产全过程、全时间观察的检查更为重要。

建议检查员到工厂后随即开始巡回检查。

检查员如能用一简短的检查清单可有利于保证所有操作场所都能查到。

药品生产质量管理规范实施细则上的详细检查单特别用于检查员的培训，但实践证明如单纯机械地按过分详细的清单检查可能忽略了受检企业或车间某些特有质量保证体系的薄弱环节。

对经验丰富的检查者来说，熟悉生产企业的弱点再加观察印象较之检查清单更为有用。

附录1所列出版物及文件中例举有各种不同清单。

稳定性试验项目：

检查团应能满意地检查到企业有成文的且现行的程序规定，对所有产品都从生产线上定期抽取样品进行稳定性试验。

留样测试方案应规定采用适当的温度与光照条件贮放并规定稳定性测试方法，使结论与所订货架寿命相一致。

这一测试制度也可允许对生产方法或处方有任何变动后产品进行复评。

对上次检查以后设施条件、设备、产品及高级人员如有明显变动都应引起注意。

这里的原则是任何变动都可成为一种薄弱环节或不符合药品生产质量管理规范的导因。

例如新设备可能需要改变操作以适应需要；新生产线有可能更新工艺规程的必要；高级人员如质监主任的调离可能导致行为上或程序上的改变。

偶然检查员会要求了解企业的其他厂房、文件或资料等，这最好由检查员的主管机关依法作出决定。

如无明确条文可引用时，也可用药品生产质量管理规范法典作为实施法则，检查员有权解说法典条文以说明其符合条文规定。

检查员不应涉及药品生产质量管理规范范围以外的资料，例如只要企业未违反应尽职责或员工培训等规定，检查团不得干预企业的财政或人事等问题。

在检查中的摄影或录像可作为检查报告的很好的说明材料。

国家法律应支持检查员有权在检查过程中取得形象化记录以说明生产厂房或实验室情况。

在很多情况下，企业可提供生产场地及周围环境的鸟瞰摄影片，连同其他有关资料作为检查报告的部分内容。

收集样品：

在查访中收取样品交法定质监试验所化验为检查员的正常工作。

样品通常取自出厂成品（如成品库房），但也可从原料或在制品中间材料仓库中抽取。

为了保证样品的完整性，任何强制或法律意义的协定书中都应列出样品的收集、分析与报告等的程序。

以下内容应予说明：

一一样品名称、批号、日期、来源、样品数量及关于包装类型、贮藏条件等的备注；

—一抽样缘由，如对质量缺点有疑问、常规监测、为证明是否符合药品生产质量管理规范的抽验；

——对样品容器封口的说明；

一一检查员收到样品（包括厂方化验合格证或其他有关文件）的签收。

厂方，以所派陪同人员为代表，可在抽样时批样品加取—份，备在以后发生疑问时自行复试。

检查结束在检查员离厂前，建议与企业管理部门进行一次最后座谈讨论。

检查员应尽可能列举所查出的缺点并简要提出不合规定或其他看到的管理部门希望答复的问题。

报告

报告可分为四部分：

企业或生产设施的概况、检查过程实况、检查到的问题及结论。

附件可用确能说明问题的具体资料（如产品目录、组织系统图表、企业的年报、照片等）。

第三、四部分可合并。

附录2为从药品检查公约，按1辑（PIC）所备文件中抽取，提供一种检查报告格式与内容的样本。

为节省检查员的时间，报告第一部分中的基本数据可由企业事先提供，只要在报告中如实说明并且所提供的资料在查访中都经检查人员核实。

一项应考虑收入报告的实例“现场工艺档案”见附录2．C节。

第二部分应按厂的受检部门，仓库、实验室、记录、档案文件等按步叙述这次检查的全部过程。

第三部分专写检查观察所得情况。

检查员应注意上次检查以来的变化、进步及倒退实例。

积极方面应以叙述方式说明该企业执行得特别好的进程并可考虑作为执行药品生产质量管理规范特好的榜样。

消极方面（即不符药品生产质量管理规范要求）应区别是由于体制本身的不足或是由于执行不当所造成，例如清洁工作未达要求，则必先弄清是否所规定的标准操作程序不妥或根本未规定操作法，还是虽订有妥善的书面操作程序而未遵照执行。

报告的最后部分，检查员应归纳所有缺点、不足等（按重要性排列次序），提出纠正措施和建议意见。

这一部分，连同第三部分，应与企业管理部门及指定的负责人员在检查结束时讨论。

一份完整的报告复印件经主管批准后连同说明信递交企业管理部门。

同时将应采取的纠正措施及完成时限通知企业管理部门。

检查报告按各国法律可作为保密文件处理。

在某些国际协议下，这类报告可在药品主管当局间相互交换。

管理工作

依国家法律，立法主管当局有权采取行动以纠正不规范行为，并阻止有质量疑问的产品或在不符药品生产质量竹理规范条件下制成的产品上市．在严重情况下尚可责令停产。

实际上，这些措施仅在危害使用者健康的特殊情况下采取。

很多国家的药政主管当局有权在药厂不符合药品生产质量管理规范规定时暂停或吊销对某—产品的销售许可。

此外，生产或销售的许可（许可证），产品的注册登记与变更许可证或药品生产质量管理规范认证证书等的发放都可延迟至企业采取相应措施并经复检认可之后企业也有权提出申诉。

参考资料

附录2检查员报告的格式与内容①

A.检查员资料

1．检查日期与检查人员名单。

2．检查活动简要报告。

3.抽查样品及化验结果。

4．对现场总档案的评价。

5．最近2年内产品涉及药品生产质量管理规范的市场退货记录。

B.总结与结论

1．检查员对该企业的总印象及对有关产品的药品生产质量管理规范状况认可程度的评价

2．不符合药品检查会PIG自勺药品生产质量管理规范指南的项目（按重要性排列）并责令厂方纠正的时限。

C．现场工艺档案

这是生产厂自备的内部文件，内容为本工区及邻近与整体生产关连工段的生产操作及管理工作的确切专用的药品生产质量管理规范资料。

如这—现场只进行整个操作的一部分，则这一文件：

只需包括这部分操作，如分析、包装等。

现场工艺档案要尽可能简洁明了，纸—般不超过A4大小，25页。

1．概况

1.1企业单位的简要情况（包括名称和地址），与其它厂区的关系。

，特别是有关了解生产操作的资料。

1.2政府批准的药品生产范围。

1.3在此现场进行的其他生产业务。

1.4本工区的名称、确切地址、电话、电传及日夜电话。

1.5本工区所制造的产品类型及所操作物料的特殊：

毒性或危害性，说明所用制备方式（用专用设施或轮换式）。

1.6工区现场的简单描述（大小、地置、毗邻环境及在本区的其他生产：

业务）

1.7生产员工、质控人员、储运及销售人员等人数。

1.8采用与生产和化验有关的外部技术，分析及其他技术辅助设施。

1.9企业生产的质量管理体系的简介。

2.人员

2.1说明质量保证工作，包括生产与质量控制的组织体系表。

2.2关键人员的资历、经历及职责。

2.3基础培训与在职进修的安排概要及记录保存。

2.4从事生产的人员的健康要求

2.5个人卫生要求，包括衣着。

3.厂房与设备

厂房

3．1具有比例尺的生产区的简单平面图或示意图（毋须建筑图或工程图）。

3.2建材及涂料的性质。

3.3通风系统简述，关键区要详细，尤其要注重空气污染的隐患（附风道布局图）。

应明确说明用于灭菌产品生产室的级别。

3.4处理剧毒、有害及过敏性物料的专用场所。

3.5供水系统简述，附示意图及清洁制度。

3.6厂房维护保养计划及其记录系统的说明，

设备

3.7生产与监控实验室所用主要设备的简要说明（毋须设备清单）。

3.8设备维护保养计划及其记录系统的说明。

3.9设备、包括记录系统的校验、校正、评定以及电脑系统验证的安排。

清洁工作

3.10对生产场地与生产设备应有成文的清洁标准与清洁方法的规定。

4．档案文件

4.1生产所需文件的编写、审查及发布等的安排。

4.2有关产品质量的其他文件，不适于在别处提及者（例如，空气与水的微生物控制等）。

5.生产

5.1尽可能用流程图或示意图方式，注明重要参数以简要说明生产操作。

5.2说明起始原料、包装材料、待包装品及最终成品等的管理，包括抽样、隔离待验、发放及储运等操作的安排。

5.3废弃材料及废剔成品处理的安排。

5.4生产过程验证的一般方针的简要说明。

6．质量控制

6.1质量控制体系及质量控制部门工作的简述，成品出厂手续概况。

7.合同生产及检验

7.1说明对合同受托方遵循药品生产质量管理规范自勺评估方法。

8．销售、客户投诉及产品收回

8.1销售的安排与记录体系。

8.2客户投诉与产品收回等处理的安排。

9．自检

9.1自检制度的简单说明

（译自世界卫生组织1992年文件之附件2．世界卫生组织药品规格专家委员会第32号报告技术报道823号）