天然药物研究的回顾与展望.ppt

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2010/6/05,天然药物研究的回顾与展望,天然药物研究的回顾与展望,天然药物研究概述,1,天然药物研究的发展历史回顾,2,天然药物的研究现状,3,天然药物研究的展望,4,一、天然药物研究概述,天然药物定义,药物分类合成药物天然药物天然药物定义主要是指来源于动植物及其他生物、具有明确治疗作用的单一成分或多组分药物,包括来源于植物（包括中草药）、微生物、海洋生物、内源性生物活性物质等的药物来源：

植物动物微生物海洋生物内源物质,植物代谢途径,研究对象,研究对象植物、微生物的次级代谢产物一次代谢产物糖、蛋白质、脂肪、核酸等二次代谢产物萜类、生物碱等,主要的生物合成途径,MVA途径,莽草酸途径,醋酸-丙二酸（AA-MA）途径,氨基酸途径,天然药物结构类型,创新药物,1、创新药物的定义创新药物在国际上一般是指新的化学实体或者生物制品中新的物质首次用于药物的天然产物，包括单体化合物和中药、天然药物提取物按照药品注册管理办法：

首次在我国上市的中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂,化合物资源,药物发现DRUGDISCOVERY,药物开发DRUGDEVELOPMENT,1.临床前研究2.临床研究,药物候选化合物,1.药物先导化合物的发现2.药物先导化合物的结构优化,新药研究的两个阶段,选择确定作为开发对象的目标化合物,工业化探讨（大量制备）,临床试验用样品,上市销售（GSP）,现代创新药物研究开发的大致过程,合成,情报,提取、结构测定,活性筛选,药理生化,特殊毒性毒性,药效药理,一般药理,药物动态,吸收排泄,代谢,作用机理,急性毒性,亚急性毒性,慢性毒性,致畸,致癌,致瘾,生殖毒性,理化性质、制定质量标准,稳定性,配伍变化,试验方法,试验规格,工业制备方法探讨合成提取精制发酵,制剂化探讨,III期：

毒性、药效（多数病人，多点观察）II期：

毒性、药效（少数病人）I期：

毒性（健康人群）申请临床试验（GCP）,申请生产许可（GMP）,创新药物源头研究阶段,（GLP）,杂志公开发表接受公众检验,申请专利,天然药物新药的发现过程,文献古籍、民族、民间、临床名方、天然产物、国外天然药物、老药,活性筛选,收集样品提取,粗提物,体外方法体内方法,有活性,无活性,有效部位,有效成分,活性先导化合物,结构优化构效关系研究,活性化合物,新药研发,新药研发,有效部位新药,有效成分新药,新药研发,新化学药,代谢产物,体内代谢研究,活性筛选,活性化合物,活性跟踪,分离结构鉴定,筛选平台,筛选流程简图,初级筛选高通量筛选,二级筛选细胞、组织、器官,吸收、代谢初步评价,毒性初步评价,三级筛选整体动物,两种筛选方法,1分离纯化得到纯品化合物，然后再进行活性测试。

优点：

目标清楚，方法简捷，指标明确，标准同一分得标准品后可进行多种药理活性的测试缺点：

如果如果选择的分离方法不当，活性化合物丢失的可能性极大对于极微量活性化合物，这种方法很容易漏检国内多采用此模式,两种筛选方法,2在活性筛选方法的指导下进行化合物的分离提取（BioassayDirectedSeparation）。

在供试样品的活性确定以后，选用简易、灵敏、可靠的活性测试方法作指导；在分离的每一阶段对分离所得的各个组分进行活性定量研究和评价，跟踪其中活性的部分。

缺点：

活性测试的样品及工作量均大大增加；要求分离工作者与活性测试人员两个方面的配合。

优点：

分离过程中没有化合物类型的框框限制，只以活性为指标进行追踪，故发现新化合物的可能性很大。

如果分离过程的某一阶段，如因分离方法或材料选择不当，导致活性化合物的分解变化或流散时，还能迅速查明原因，并可采取相应的措施进行补救。

对天然活性化合物的分离来说，这是一种较好的方法。

二、天然药物研究的发展历史回顾,天然药物研究的发展历史,萌芽阶段（18世纪末）,形成阶段（19世纪）,发展阶段（20世纪）,天然药物识别、使用经验巫术、迷信色彩,以化学成分的发现和分离为主结构鉴定以化学方法为主生源合成途径、本质的揭示,色谱技术用于天然化合物的分离和纯化波谱技术用于天然化合物的结构鉴定研究深度、广度、速度发生了革命性的变化生物活性测试普遍开展,天然药物研究的发展历史,231341，晋，葛洪，抱卜子1575，明，李挺，医学入门，没食子酸1590，明，李时珍，本草纲目，1892种中草药1711,清，洪遵，集验方，樟脑,萌芽阶段（18世纪末）,天然药物研究的发展历史,特点一：

以化学成分的发现和分离为主1806，阿片吗啡（morphine）1820，金鸡纳树皮奎宁（quinine）1828,烟草烟碱（nicotine）1885，麻黄麻黄碱（ephedrine）马钱子碱、吐根碱、士的宁、小檗碱，阿托品、可卡因等,形成阶段（19世纪）,天然药物研究的发展历史,特点二：

结构鉴定以化学方法为主氧化、还原等降解反应推导结构碎片合成、全合成证明结构,天然药物研究的发展历史,特点三：

生源合成途径、本质的揭示生源前体的识别：

萜类MVA、生物碱-Aa生源合成本质的揭示：

生物细胞内多步酶促反应、有机反应理论来解释机制生物合成物质用于结构确定,天然药物研究的发展历史,特点一：

色谱技术用于天然化合物的分离和纯化1906，俄，Tsweet，碳酸钙为吸附剂，石油醚为洗脱剂，1931，德，KuhnandLederer，氧化铝、碳酸钙为吸附剂，1940，提出了液液色谱法，如逆流分配1952，JamesandMartin，提出气液色谱理论20世纪60年代，高效液相色谱出现,发展阶段（20世纪）,天然化合物的分离向高效、快速、微量发展,天然药物研究的发展历史,特点二:

波谱技术用于天然化合物的结构鉴定IR：

1944，Pekin-Elmer公司，第一台红外光谱仪MS：

20世纪，质谱仪EI、CI，FD，FAB，ESI，MALDIESI-TOF，MALDI-TOFNMR：

1953，30MHZ的连续波核磁共振仪70年代，脉冲傅立叶变换核磁共振仪1DNMR2DNMR3060100300MHz400500600800900MHzUV，X-ray，ORD，CD等,发展阶段（20世纪）,天然药物研究的发展历史,特点三：

研究深度、广度、速度发生了革命性的变化深度、广度：

机体内源活性物质微量、水溶性、不稳定、大分子速度：

吗啡1804-1925利血平1952-1956生物碱：

1952前100年，95个1952-1962，1107个1962-1972，3443个,发展阶段（20世纪）,天然药物研究的发展历史,特点四:

生物活性测试普遍开展单纯的化合物分离活性跟踪分离小规模测试高通量筛选HTShighthroungputscreening,发展阶段（20世纪）,“药味”越来越浓,五味子Schisandrachinesis,双环醇片（商品名：

百赛诺）抗肝炎创新药物2001年上市2004年SFDA批准正式生产,薯蓣Dioscoreaopposita,地奥心血康胶囊冠心病心绞痛眩晕、气短、心悸、胸闷,紫杉醇（Taxol）：

今日抗癌之星,主要适用于卵巢癌和乳腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。

紫杉醇注射剂（商品名：

Paclitaxel）Bristol-MyersSquibb,2006年，包括天然原料加工的紫杉醇注射剂和半合成紫杉醇注射剂在内的紫杉醇制剂的国际市场总销售额已达37亿美元，高居世界抗癌药物之首。

天然药物研究的发展历史,发展模式受到挑战传统天然药物化学的研究程序一般是：

化学预试、分离纯化、结构鉴定、化学合成或结构改造等存在以下问题：

样品用量大周期长，耗资大盲目性大新技术的冲击高通量筛选技术（HighThroughputScreening，HTS）组合化学（CombinatorialChemistry）,发展阶段（20世纪90年代开始冷落）,高通量筛选,快速每天筛选数万药次微量筛选样品需要量为微克级灵敏准确判断筛选样品的活性和选择性经济筛选费用低,三、天然药物的研究现状,天然药物研究的现状,据统计美国当今120种流行药物中，90%直接或间接来源于天然药物，市场上47%的抗癌药物来源于天然药物或天然药物类似物1981-2006年间，大约有100种抗癌药物问世，其中非生物药品88种，而这88种小分子药物中有77.8%直接或间接来源于天然药物天然产物在某些治疗领域的出现率非常之高:

78%的抗菌化合物和74%的抗肿瘤化合物都是天然产物，或从某个天然产物衍生而来，或自某个天然产物给予的灵感,FromJ.Nat.Prod,2003,66,1022.D.J.Newmanetc,天然药物研究的现状,Chart1.SmallMoleculeNewChemicalEntities01/1981-10/2008,BySource（N）1024）,FromChem.Rev.,2009,109（7）,pp30123043.DavidJ.Newmanetc,四、天然药物研究的展望,天然药物研究的展望,在过去十年中新药申报的数量逐步下降。

有人提出若干原因来解释新药研发数量的降低增加的疾病靶目标的复杂性新药更高的进入标准，因为他们不得不与已经提高的健康标准竞争，以及提高的法规要求但在药物发现研究中天然产物研究的逐步衰退是另一个主要因素,天然药物研究的展望,实践表明，组合化学作为药物发现工具还有待进一步完善，天然药物在药物发现中的独特作用，近年来重新引起关注组合化学重新合成小分子候选药物，补充药物开发管线的愿望未能实现能解决化合物的数量问题，但解决不了化合物的结构多样性问题。

由于反应的局限而导致合成产物的结构骨架缺乏分子多样性，而骨架多样性正是天然药物的特点。

目前，组合化学只有一个成功的例子应用天然产物作为药物先导化合物的实例不断出现,天然药物研究的展望,天然药物发现的实际困难，正在为分离技术的进步和结构测定速度与灵敏度的提高所克服高通量平行多通道制备技术Micro-NMR后基因组时代为药物研究提供更多的新靶点,基因组学蛋白组学代谢组学结构生物学系统生物学,哈佛大学的Kishi小组于1994年最终完成。

这是迄今为止通过全合成获得的具有最大分子量、最多手性中心的次生代谢产物，堪称有机合成历史上最浩大的工程之一，也是天然产物合成的一个里程碑。

现代有机合成化学的进步,天然药物的展望,创新药物研究关键切入点和前提是发现活性先导物，也是影响创新药物周期的决定性因素从天然产物中发现生物活性先导物必须更新观念，用创新思维改革传统天然产物研究模式类天然产物库的构建组合思想多样性导向合成（DiversityOrientedSynthesis,DOS）多组分合成,药物研究的再思考,1、天然药物活性成分发现新技术,基于高通量活性筛选跟踪的活性成分研究,细胞、靶酶水平的高通量筛选,亲和色谱技术,生物芯片技术,中药样品,粗提物,分离部位,单体化合物,分子烙印技术,LC-MS-DS/HPLC/HTS快速分离、结构鉴定、活性筛选技术体系,Rhein-8-O-D-glucopyranoside,一级色谱,二级色谱,三级色谱,高通量筛选,LC-MS、LC-NMR,多维色谱高通量筛选快速结构鉴定（LC-MS、LC-NMR）联用技术,流份,2、寻找天然药物活性成分的新领域、新途径,高大乔木海洋生物低等生物、植物共生菌鲜活动物的内源性物质中药复方天然产物体内代谢物极端环境生物,3、天然产物结构优化新技术,化学优化土壤微生物转化肠内菌转化动植物反应器转化化学方法结合生物方法联合转化,4、组合生物合成,定义所谓组合生物合成，一个比较直接的定义就是在解析了某些天然产物的生物合成机制基础上，通过采取各种生物技术手段，比如基因的置换和倍增、异源途径的表达、前体喂养等，对该产生宿主的某些代谢途径进行改造以获得预期的结果，包括化合物产量的增加和纯度的提高，新型结构类似物的获得等（图1）,5、组合生物合成,天然产物的来源及