临床试验中的偏倚与机遇.docx

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临床试验中的偏倚与机遇

临床试验中的偏倚与机遇

                 在前瞻性的研究中，由于观察、随访时间较长，观察对象可能因各种原因而使随访中断，或退出研究。

各组的失访人群的数量、原因、特征可能不尽相同，尤其是在慢性病临床试验中主动退出研究者，多与药物的疗效不理想或毒副作用难以忍受有关。

如果资料的处理，结论的推断仅来自失访后的研究对象，其产生的偏倚称为失访偏倚。

                 非同期对照偏倚（Non-simultaneouscomparisonbias）

                 由于不是采用同一时期内所获取的资料进行组间比较所产生的偏倚。

                 检出偏倚（DetectionBias或UnmaskingBias）

                 也称检出征候偏倚（DetectionSignal

                 Bias）。

某一因素客观上与一疾病并无因果联系，但这一因素能导致类似该疾病的症状或体征的出现，而使这一部份人群检测的机会增加，提高了该病的检出率，从而错误地得出某因素与这一疾病有因果联系的结论。

                 1975年，美国Ziel等人的病例-对照研究，观察到子宫内膜癌组服用雌激素者明显高于对照组，推断雌激素是子宫内膜癌的危险因素。

但实际上，由于雌激素可以刺激子宫内膜癌的危险因素。

在实际上，由于雌激素可以刺激子宫内膜生长，使子宫容易出血。

子宫出血作为一种诊断信息，使这一部分患者及早求医，从而增加了子宫内膜癌的检出率。

而对于那部分未服雌激素的早期的或静止的子宫内膜癌患者来说，无阴道出血而未引起注意，未能及时就诊，发现疾病。

这样，夸大了雌激素与子宫内膜癌之间的联系。

Horwitz等证实了这一结论。

                 临床研究中，对于研究对象应用不同的诊断标准，或由于未能发现患者的有关信息而错把符合诊断标准的患者予以排除；或对于虽符合诊断而又合并其他病、证者未加以排除，都属于检出偏倚范畴。

                 控制选择性偏倚的方法

                 严谨的科研设计

                 严格遵循设计的随机、对照、盲法和重复的原则

                 设立合理对照

                 明确规定入选条件

                 控制选择性偏倚的方法

                 提高应答率，减少失访率

                 如遇过高的无应答和失访，应研究其原因，如有可能，对无应答者和失访者（或退出者）进行再次调查。

                 失访率控制在多大范围为合适，看法不一。

一般来说，3个月的随访研究不超过10%，大于3个月的随访研究不超过15%。

                 观察性偏倚（Observationbias）

                 定义

                 观察性偏倚又称信息偏倚（Information

                 bias），主要发生在研究的实施观察阶段。

由于比较组间收集资料的方式（方法、广度、深度、频度、强度等）不可比，因而导致研究结果与真实结果之间的系统误差。

                 观察性偏倚种类

                 回忆性偏倚

                 调查者偏倚

                 测量性偏倚

                 回忆性偏倚

                 是指比较组间在回忆过去的病史或生活史以及有关自觉症状时，其完整性与准确性存在系统误差而引起的偏倚。

                 患儿母亲可能由于孩子死于白血病而更容易回忆起过去暴露过Ｘ线的历史，而正常儿母亲则容易遗忘。

                 调查者偏倚（Observator bias）

                 是指调查者由于心理上的偏性或询问不恰当、检测方法不精确所导致的偏倚。

                 调查者在临床研究中往往非常关心试验组的结果，特别关心是否和原设计中的预期结果相一致；如果当调查者已知道对象所属组别，又知道研究目的，而又用许多主观的或不十分明确的观察指标时，则很容易产生偏倚影响调查或试验结果。

                 这种偏倚如果发生在观察阶段，调查者会受期望结果的影响而不由自主地提出带倾向性或暗示性的询问。

                 上述行为造成偏倚也称作期望性偏倚（Expectationbias）。

同样，预期希望也在病人脑子里存在。

                 与期望性偏倚有关的还有

                 诊断怀疑偏倚（DiagnosticSuspicion

                 bias）：

当研究者已经知道被观察者的某些暴露因素或有另一可能相关的疾病存在，因而会在疾病的诊断过程中，采取一切可能获得诊断的手段，或由于“先入为主”主观地判断疾病的存在，导致对疾病诊断结论的影响，由此而产生的偏倚。

                 暴露怀疑偏倚（Exposuresuspicion

                 bias）：

由于研究者已知被调查者的患病情况，且某些可疑危险因素已被公众所注意，因而在进行病例－对照研究的病因探索中，常采用不同的方式或在两组中搜集资料，由此引起偏倚。

                 测量性偏倚

                 调查者视觉、听觉、嗅觉和触觉等感官测量某项指标所引起的偏倚。

常见原因有

                 技术不过硬，不熟练

                 标志不明确或内容复杂

                 数量大，判断速度过快

                 两位放射学医生独立判读X线胸片的符合率

                 同一发射科医生自身观察的不一致性

                 此外，观察资料的遗漏造成的偏倚称资料偏倚遗漏（Missing Data Bias），也属测量偏倚的范畴。

                 实验条件偏倚

                 没有制订或执行SOP，实验条件不稳定

                 控制观察性偏倚的主要方法

                 以相同的方法从各组对象中获取资料

                 即调查者对被纳入研究的不同组别的研究对象要同等对待，以可比的方式，相同的广度，相同的深度，相同的频率，相同的强度收集资料。

                 盲法调查有可能达到这一目的，但有时不如培训可靠的访员交叉分配任务效果好。

                 有关调查、检测项目应有明确的定义/标准，以期客观地获取和分析资料。

                 控制观察性偏倚的主要方法

                 研究者应持严谨的科学态度，力求避免主观因素的干扰，并做好研究方法、检测技术的质量控制。

                 在进入正式调查之前，均需做预先调查，以初步了解数据的可靠性，产生偏倚的可能原因，以采取相应的措施防止。

                 混杂性偏倚（ConfoundingBias）

                 定义

                 当进行因果推断时，如该因素与另一因素总是相互伴随或互有联系，且这两因素与所研究的疾病都有联系时，由于没有控制或排除这另一因素对疾病的影响，因而导致被研究的因素与疾病联系强度的歪曲，称之为混杂性偏倚。

                 由于混杂因素的存在使研究因素与疾病的联系强度增强，称为正混杂。

                 由于混杂因素的存在使研究因素与疾病的联系强度减弱，称为负混杂。

                 下面是几种常见的混杂情况

                 在临床研究中，最常碰到的也是最应引起注意的偏倚因素还有

                 沾染

                 干扰

                 误判 

                 沾染

                 是对照组内的个体接受了试验组的试验措施。

                 当对照组个体接受了试验措施或与之相似的措施，则两比较组间的结果差异就会减小。

                 干扰

                 是试验组内的个体额外接受了与试验措施相类似的措施。

                 试验组额外接受了与试验措施相类似的措施时，则两组结果差异就会增大。

                 误判

                 指试验措施任意改变致使结果判断受到影响而被歪曲。

这常发生在一些经验不足的研究者中。

                 充分周密的科研设计和严谨的科学态度是避免误判出现的前提。

                 控制混杂性偏倚的方法

                 限制

                 在设计过程中，对研究对象的选择条件加以限制，认为某因素可能是潜在混杂因素，我们在选择研究对象时对此可以加以限制。

                 配比

                 对混杂因素作配比设计和收集资料。

根据某个或几个可能的混杂因素在病例组分布情况，选择一对照组，使该组中混杂因素的分布与病例组相同或相似。

例如：

在性别和年龄方面的配比。

                 控制混杂性偏倚的方法

                 随机化

                 在研究中应用随机化的分配原则，有可能使潜在的混杂因素均匀分布在各组。

                 分层

                 按混杂因素分层，作出分层的资料收集和统计分析。

                 多因素分析

                 生物医学中客观现象的变化是多样性的，变化的原因也是多因素的。

因此，要比较科学地解释医学中的现象，就有必要应用多因素分析方法，其中包括用来处理混杂因素的影响。

                 机遇（Chance）

                 造成科研结果被歪曲的另一原因就是机遇。

                 由于机遇所带来的误差称随机误差，是非人为因素造成的。

                 由于抽样研究的偶然性即机遇的影响，即使每次以同样严格的随机方法抽取同样大小的样本进行观察，所得的数据结果也不可能恰恰相等。

                 举例

                 治疗1例病人，碰巧这人有效的可能性多大？

（1/2=0.5）

                          有效   无效

                 连续治疗2例病人，碰巧2人全部有效的可能性多大？

（1/4=0.25）

                         有效有效      无效无效

                         有效无效      无效有效

                 连续治疗3例病人，碰巧3人全部有效的可能性多大？

（1/8=0.125）

                 连续治疗4例病人，碰巧4人全部有效的可能性多大？

（1/16=0.0625）

                 有有有有 无无无无

                 有无无无 无有无无 无无有无 无无无有

                 有有无无 无有有无 无无有有 有无有无

                 无有无有 有无无有

                 有有有无 无有有有 有无有有 有有无有

                 1954年小儿麻痹症疫苗的临床试验

                 双盲随机对照试验

                 接着疫苗者 200745，发病例数57

                 注射安慰剂者201229，发病例数142

                    X2=32.12，P=0.000000002（2×10-9）

                 显著性检验——逻辑推断过程

                 假设药物无效

                 观察到的疗效归于机遇（偶然性）

                 计算机遇的可能性（概率P）

                 根据机遇的概率作出推断

                 P≥0.05，机遇所致

                 P＜0.05，非机遇所致

                 由于所研究的各组都存在随机变异，故单凭数据上的不同或大小来判别各组的真正差别或优劣是不恰当的（这种数据上的差异是在控制了偏倚的影响后）。

存在

                 由于抽样误差引起（即机遇造成）而不是真正的差别。

                 两组确实存在差别，即这种数据差异确实反映了两组存在的真实差别。

                 只能通过统计学分析才能加以判别这两种本质不同的差别。

                 偏倚与机遇都能使结果被歪曲，偏倚是人为的，从理论上说，是完全可以避免的；而机遇是客观存在，不可能消除的。

                 准确度（Validity）与可靠度（Reliability）

                 结果的真实性

                 准确度

                 研究结果与真实情况相符合的程度，即准确度。

                 可靠度

                 可靠度是指重复观测某一相对稳定的事物或现象时，其多次测定结果彼此相接近的程度。

                 衡量研究结论真实性的两个指标

                 准确度

                 可靠度

                 准确度

                 研究结果与真实情况相符合的程度，即准确度。

                 就某一项具体观察来说，准确度是指观察值与真实值相接近的程度。

也就是说，准确度是测定正确性的量度。

                 准确度可分为

                 内部准确度（InternalValidity）

                 内部准确度是指研究结果推及所研究人群时其正确的程度，即是它仅是衡量该结果对于某特定状况下特定人群的价值。

                 外部准确度（ExternalValidity）

                 外部准确度则是指研究结果应用于与其相似的一般人群时的正确程度即外推程度，故又称为普遍性或外推性。

                 研究对象的纳入标准越严格则内部准确性越好，同时，外部准确度却相对地越难以达到理想。

                 一般来说，内部准确度比外部准确度更易得到。

                 根据研究目的，加以合理调整。

                 可靠度

                 可靠度是指重复观测某一相对稳定的事物或现象时，其多次测定结果彼此相接近的程度，又称重复度或精密度。

                 可靠度是测定值与均数关系的指标，它并不能说明测定值与真实值的关系。

                 可靠度高的测定不一定是准确的，因为它可以存在测定值远离真实值的误差。

                 准确度与可靠度是代表了不同的方面，两者不一定是彼此相关的。

                 准确度是评价观测结果的首要指标，因为观察测量的结果只有与客观实际相符合才是有意义的。

不然，可靠度再高也是无价值的。