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硫辛酸对重要脏器缺血再灌注损伤保护作用的研究进展图文XX

广东药学院学报

JournalofGuangdongPharmaceuticalCollegeJun.2010。

26（3

硫辛酸对重要脏器缺血再灌注损伤保护作用的研究进展

杜斌1,邱丽颖1,范红斌1,杨志勇2

（1.江南大学医药学院,江苏无锡214122;2.阜阳市人民医院特需病房,安徽阜阳236004

摘要:

硫辛酸（O/.1ipoicacid,a.LA是一种在酵母、菠菜及肉类中发现的生物因子,其主要生物活性是抗氧化,是目前已知的唯一具备脂、水兼容性的抗氧化剂。

近年来,硫辛酸在抗氧化及治疗糖代谢、糖尿病并发症和其他多种疾病方面的作用已受到关注,其医用价值正在得到认可。

现就硫辛酸在重要脏器缺血再灌注损伤保护作用的研究进行综述。

关键词:

硫辛酸;脏器;缺血再灌注;保护作用

中图分类号:

R94文献标识码:

Adoi:

10.3969/j.issn.1006—8783.2010.03.028

文章编号:

1006—8783（201002一0326一04

Progressesinthestudyprotectiveeffectsoflipoicacidagainstischemia-reperfnsion|njuryinmajororgans

DUBinl,QIULi—ying。

FANHong-bin。

YANGZhi—yon92

（1.SchoolofMedicineandPharmaceuticals,JiangnanUniversity,Wuxi,Jiangsu214122,China;

2.VIPWard,FuyangPeople'sHospital,Fuyang,Anhui236004,China

Abstract:

Lipoicacid（a-lipoicacid,a・LAisakindofbiologicalfactorsfoundinyeast,spinachandmeat,withthemainbiologicalactivityofanti-oxidation,andisonlyknownaqueousandlipid-compatibleantioxidant.Inrecentyears,thetherapeuticeffectsoflipeicacidinanti—oxidation,shco眈metabolism,diabeticcomplications,andotherdiseasehaddrawnattentionsanditsmedicalvaluehasbeenrecognized.Andprogressesinthestudyprotectiveeffectsoflipoicacidagainstischemia—repeffusioninjuryinmajororgansarereviewedinthepaper.

Keywords:

iipoicacid;organ8,ischemia-reperfusion;protectiveeffects

硫辛酸（ot—lipoicacid,a-LC学名为6,8一二硫辛酸（6,8-thiocticacid,其分子内含双硫键。

在二氢硫辛酸脱氢酶等的作用下,能还原成二氢硫辛酸

（dihydrolipoicacid,DHLA。

硫辛酸能保护机体所有组织,既能抵抗多种氧自由基,又能与金属离子（如铁、铜、镉、铅、汞等金属离子螯合‘lj。

它能促进线粒体的葡萄糖代谢循环、增加能量产生、影响新

收稿日期:

20lO一04—22

作者简介:

杜斌（1983一,男,助理实验师,主要从事药理学实验及教学。

E.mail:

dubin_41@126.eom;通讯作者:

邱丽颖（1965一,女,博士,教授,硕士生导师,主要从事心脑血管病病因学与药物治疗和中药药理研究,E-mail:

qiulydoe@sina.corn。

陈代谢、缓解炎症、增强免疫系统,还能启动细胞的修复机制‘2。

’。

1缺血再灌注损伤机制

造成缺血再灌注损伤的重要因素很多,已知有氧自由基产生、细胞内钙超载、兴奋性氨基酸毒性、单胺神经递质毒性等。

1.1氧自由基损伤是缺血再灌注损伤的关键因素自由基介导的脂质过氧化（1ipidperoxidation是最常见的氧化应激性损伤[4】。

氧自由基引发的脂质过氧化损伤,脂质过氧化使膜表面蛋白质和脂肪酸的比例失调,膜通透性下降,脆性增加。

脂质过氧化物在降解过程中产生丙二醛（malondialdehyde,

万方数据

第3期杜斌,等.硫辛酸对重要脏器缺血再灌注损伤保护作用的研究进展327

MDA,MDA性质活泼可诱发突变,抑制酶活性,并可降低线粒体膜流动性。

同时氧自由基可使酶的巯基氧化,形成二硫键,也可使氨基酸残基氧化直接损伤蛋白质的功能;还可使氨基酸残基氧化,胞浆及膜蛋白和某些酶交联形成二聚体或更大的复合物,直接损伤蛋白质的功能。

羟自由基可使体内含半胱胺酸的硫氧化生成sO:

造成神经损伤。

因为体内存在着清除自由基的酶与非酶系统,前者包括SOD、GSH2Px、过氧化氢酶及磷脂酶等;后者主要指维生素A、C、E和黄酮等。

在许多病理条件下,机体内自由基的产生与清除失去平衡,造成氧化损伤。

由于氧自由基的活性很高,半衰期短,在生理状态下浓度低,其检测手段尚很落后,影响了对其进行深入研究。

所以,随着检测手段的不断改进或更直接和先进方法的出现,人们对氧自由基在缺血再灌注损伤中病理生理作用的认识可望取得新的进展。

1.2细胞内钙超载

正常细胞内游离Ca2+浓度为0.1×103nmol/L,胞外Ca2+浓度为1.2×106—1.3×106nmol/L,相差达10000倍。

胞外钙内流和胞内钙库动员形成的钙震荡在各种生理过程中起重要作用;病理状态下细胞内钙超负荷将造成一系列代谢紊乱,直至细胞坏死或凋亡。

细胞内Ca2+超载是缺氧/复氧损害的重要原因和机制之一。

细胞缺氧时,ATP生成减少,内质网和肌浆网中钙泵功能障碍,ca2+排出和摄取紊乱;此外,细胞膜通透性增加,细胞外Ca2+顺浓度梯度向细胞内流。

细胞内Ca2+显著升高。

随着细胞的复氧,大量自由基产生,破坏细胞膜,加速了钙内流。

持续的Ca2+超载又损害细胞膜,如此恶性循环,最终可导致细胞的死亡【5J。

钙网蛋白是内质网和肌浆网中主要的ca2+结合蛋白,在细胞内Ca2+稳态调节中发挥着重要作用。

钙网蛋白可通过与钙泵SERCA2相互作用来调控胞内钙库的释放及胞外钙内流【6】。

有研究表明,钙网蛋白过表达可抑制内质网ca2+释放,减轻胞浆ca2+超载,增强细胞对NO诱导凋亡的抵抗力H-。

1.3兴奋性氨基酸毒性

兴奋性氨基酸以谷氨酸（glutamate,Glu和天门冬氨酸（asparticacid,Asp为主,是哺乳动物中枢神经系统内重要的兴奋性神经递质,也是脑内含量最高的氨基酸,其中Glu含量最丰富,以大脑皮层和海马含量最高,Glu是不能通过血脑屏障的非必需氨基酸,不通过血液供给脑,必须由葡萄糖和其他前体经不同化学途径在脑内合成。

研究表明谷氨酸及受体参与从神经元信息传递到神经可塑性及神经营养、发育等一系列生命过程,与学习、记忆形成机制密切相关,而且还影响认知功能【8J。

病理情况下,细胞外间隙中Glu浓度增高,过度刺激其受体对中枢神经系统有明显的毒性作用即兴奋性神经毒性作用【9。

10I。

Glu主要作用于细胞膜上二的AMPA和K受体,使其过度兴奋对Na+的通透性增加,Na+的大量内流,膜电位发生变化,Cl一顺着电位差大量内流,导致H:

O大量内流,造成神经元的急性肿胀,甚至死亡。

这一过程可在数小时内发生。

此过程在刺激因素去除后可以恢复正常。

1.4单胺神经递质毒性

单胺类神经递质是中枢神经系统的重要递质,具有多方面生理功能。

在正常情况下与睡眠、体温调节、精神活动及情绪反应等有关。

病理状态下单胺类神经递质的生成、代谢发生紊乱,发挥其兴奋性毒性作用。

当组织能量耗竭,Na+-K+一ATP酶活性降低,神经元去极化,促使单胺递质释放增加。

单胺类神经递质的兴奋性毒性表现为直接损害。

Globus【11]等研究发现用5-HT2受体阻滞剂ratanserin预处理动物,海马CA。

区神经元的缺血性损伤显著低于未处理动物,也证明5一HT可通过5一HT2受体介导神经兴奋毒性作用。

2硫辛酸对重要脏器缺血再灌注损伤的保护作用

硫辛酸不仅对长时间的氧化损伤有较强抵抗作用,而且对维生素C和维生素E不能修复的、较严重的细胞氧化损伤也可进行有效修复¨引。

并且由于硫辛酸具有脂溶性,二氢硫辛酸具有水溶性,二者结合可以深入到细胞中的各个部位而起作用,而只具有脂溶性或水溶性的抗氧化剂却没有这一功能。

2.1硫辛酸对脑缺血再灌注损伤的保护

自由基连锁反应是脑缺血损伤的主要原因。

因此,脑缺血疾病早期抗自由基治疗是非常必要的。

硫辛酸能捕捉羟自由基、次氯酸和单线态氧（singletoxygen,10:

;二氢硫辛酸能捕捉过氧自由基、羟自由基和次氯酸。

在体内,a一硫辛酸和二氢硫辛酸同时存在,因此大部分氧自由基均可被有效清除,再加上二氢硫辛酸能激活体内维生素E、维生素c和谷胱甘肽,更能发挥其强大的捕捉氧自由基的功能。

此外,某些过渡金属,尤其是Fe2+和Cu“,在脂质过氧化中起催化剂作用,硫辛酸可以通过络合金属降

万方数据

328广东药学院学报第26卷

低过氧化程度。

尹志奎等¨副研究表明,硫辛酸可使脑缺血再灌注后大脑GSH-Px、SOD活力显著升高,MDA含量显著降低。

提示硫辛酸作可能通过增强氧自由基清除剂的活性减弱氧自由基、脂质过氧化反应的损害,从而对脑缺血再灌注引起的神经细胞凋亡起保护作用。

缺血10min再灌注24h时TUNNEL海马CA.区凋亡阳性细胞数明显增多,用ALA预防治疗可以明显减少凋亡细胞数。

电镜结果也表明硫辛酸预防性治疗后,细胞器的损伤明显减轻,说明硫辛酸对自由基具有清除作用,对由于自由基引起的细胞器以及由此引起的DNA的损伤有预防作用。

刘学忠等【14o研究证实,硫辛酸对脑缺血-再灌注损伤有较好的预防和治疗作用,对硫辛酸进一步开展深入研究将为临床防治脑缺血一再灌注损伤提供新的可能性。

另外,硫辛酸的抗氧化能力以及容易透过血脑屏障的特性显示出它作为神经保护剂的潜能¨引。

2.2硫辛酸对心肌缺血再灌注损伤的保护

硫辛酸可使心肌缺血再灌注后血清及组织中的SOD活力升高程度减缓,说明硫辛酸可以减少超氧化物的生成,使GSH消耗量减少,MDA含量显著降低,相应的再灌注组织及血清中CK活性亦呈现降低趋势。

MDA是生物膜发生脂质过氧化反应的代谢终产物,其含量的变化间接反映了组织中氧自由基含量及机体内环境的氧化应激程度¨引。

SOD广泛存在于需氧代谢细胞中,能够清除氧自由基保护细胞免受损害,其活性变化与机体氧化损伤程度密切相关。

而GSH含量可以间接反映体内过氧化物的产生情况。

CK是心脏生物化学的标志物,是心肌损伤早期即可出现的一个较敏感标志。

于洋等Ⅲ1研究得出硫辛酸可以减轻缺血再灌注心肌氧化应激程度的结论。

可见,硫辛酸可以保护和促进相关的抗氧化剂的活性,并减少氧化终产物的生成,具有降低缺血再灌注心肌组织氧化损伤的作用。

2.3硫辛酸对肺缺血再灌注损伤的保护

硫辛酸可减少机体氧化对肺内皮细胞和上皮细胞的损伤,有效维持内皮细胞和上皮细胞完整性,形成屏障,减少血管内液体及溶质从血管内渗到血管外及肺泡间质内,改善肺的顺应性,有利于氧合。

边巍等¨卜驯实验研究表明硫辛酸干预后,血清和BALF中TNF-仅水平显著下降,从而减轻TNF-a抑制PtdCho合成的效应,使肺表面活性物质相对增加,减少肺水肿的程度,改善肺的顺应性。

张伟等旧¨研究发现,给予外源性硫辛酸干预组的大鼠IR后肺组织ICAM一表达下调,外周血中CDl8阳性PMN数减少,同时肺组织的损伤性变化减轻。

提示硫辛酸除了可通过抗氧化等作用来减轻肾缺血再灌注性肺损伤外,还可通过下调ICAM-l及CDl8的表达来抑制PMN与血管内皮细胞的黏附,进而减轻肺损伤。

白杰等陋。

研究表明硫辛酸可通过提高抗炎因子IL-10水平,抑制炎症反应,减轻肺损伤。

2.4硫辛酸对肾缺血再灌注损伤的保护

刘燕等旧1实验研究,夹闭双侧肾动、静脉45min后恢复血流复制肾缺血再灌注损伤模型,观察再灌6h和24h的肾功能等指标,结果显示,肾缺血再灌注损伤后肾功能明显受损,血清肌酐（Scr、尿NAG酶（UNAG含量及丙二醛（MDA水平均明显高于假手术组,应用硫辛酸后Scr、UNAG及MDA水平均较缺血再灌注组明显降低。

其机制可能为:

①消除由再灌注时重新激活的氧族所引起的脂质过氧化损伤,增加血流量,增强ATP合成;②通过减弱NF—KB和AP.1的活性,提高巯基的抗氧化性,减轻肾组织损伤。

硫辛酸可明显降低肾皮质内皮素.1含量,减少。

肾小管上皮细胞内皮素-l免疫反应阳性颗粒的表达,减轻肾损伤,改善肾功能旧J。

此作用可能与LA直接拮抗内皮素的生物学效应;提高NO合酶活性,增加NO合成,从而间接拮抗ET的生物学效应有关。

2.5硫辛酸对肝脏缺血再灌注损伤的保护

葡萄糖激酶（GK是葡萄糖代谢的关键酶Ⅲ】,间接影响胰岛素的分泌。

研究结果显示,硫辛酸可能通过提高GK含量,刺激肝糖原合成,对肝缺血再灌注损伤有保护作用。

硫辛酸能明显减轻大鼠肝脏缺血再灌注损伤,可能与直接清除氧自由基、增加谷胱甘肽产生以及减少肝脏组织中核转录因子.KB的活化和谷胱甘肽的消耗有关。

周书川等Ⅲ1研究表明,硫辛酸能够降低肝脏细胞中脂质过氧化物（MDA含量,抑制大鼠肝细胞在H:

O:

作用下所产生的脂质过氧化反应,对H:

O:

造成的大鼠肝细胞的氧化损伤具有一定的保护作用。

3结语

硫辛酸作为一种“万能抗氧化剂”,目前在欧美主要用于肝功能障碍、亚急性坏死性脑病和毒蘑菇中毒的解毒;在日本和亚洲其他国家,用于亚急性坏死性脑病、链霉素和卡那霉素解毒以及噪声造成的

万方数据

第3期杜斌,等。

硫辛酸对重要脏器缺血再灌注损伤保护作用的研究进展329

内耳功能障碍。

在我国用于急慢性肝炎、肝硬化、肝

性脑病和脂肪肝等肝病的治疗。

近几年来的研究表

明,硫辛酸对缺血再灌注损伤有较好的预防和治疗

作用。

值得注意的是,高剂量的硫辛酸在机体内能

产生毒性。

因此,有待研究者对硫辛酸作更实质而

深入的研究。

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