xxx制剂车间清洁验证方案.docx

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xxx制剂车间清洁验证方案

一、目的--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------2

二、范围--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------2

三、职责--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------2

四、参考依据--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------2

五、内容--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------3

3

3

4

产品共用设备情形-------------------------------------------------------------------------------------------------4

参照产品的选择----------------------------------------------------------------------------------------------------4

清洁距离-------------------------------------------------------------------------------------------------------------5

6

残留量限度成立的原那么------------------------------------------------------------------------------------------6

可同意标准的确信------------------------------------------------------------------------------------------------6

7

9

9

9

10.变更操纵---------------------------------------------------------------------------------------------------------------9

9

六、修订记录--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------10

七、相关记录--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------10

一、目的

通过2年后对设备进行在验证，进一步提供数据，证明设备按现有的清洁方式清洁后产

品、去污剂、微生物的残留能够始终达到可同意水平，批准的清洁规程能够始终有效清洁设备，避免可能发生的污染和交叉污染，能持续知足生产要求。

二、范围

验证范围为XX制剂车间多品种生产线生产公用设备的关键清洁规程，即不同产品批次生产之间的清洁方式。

三、职责

车间相关治理人员、生产部、车间设备治理人员、QA及相关QC负责本验证方案的实施。

有关各部门在各自的职责范围内依照批准的验证方案负责以下工作：

1.验证委员会主任

质量总监，负责审核并批准验证方案和验证报告。

2.验证委员会成员

制剂生产技术、查验、车间等相关部门的负责人任委员会委员。

验证小组组长

一车间主任，负责验证方案的起草；验证方案批准后，负责对验证小组成员培训；负责验证完成后，负责搜集验证进程中的数据和原始记录，并依如实施所产生的验证结果进行总结、评判。

生产部领导

负责清洁验证方案的审核。

质管部副领导

负责清洁验证方案的审核及分析进程的实施监督，并批准清洁规程是不是投入利用。

3.验证小组成员

一车间各职位员工

负责各职位设备清洁规程的起草和车间设备清洁的实施，负责设备清洁记录和请验单的填写。

一车间QA

负责表面化学残留物的取样、负责微生物样品的取样及记录。

确保设备的清洁严格依照清洁程序进行，目测各清洁设备，确保达到目测要求；确保取样、检测程序符合验证要求；负责验证记录的发放和审核，负责整个验证进程的监督。

3.3.QC人员

中心化验室主任

负责编写表面化学残留物分析方式验证方案，取样方式验证方案并组织实施，化验进程的实施监督。

查验员

负责对样品进行查验并记录，填写查验结果汇总表。

微生物查验员

负责微生物样品查验并记录，填写微生物查验结果汇总表。

四、参考依据

1.《药品生产验证指南》（2003），国家食物药品监督治理局药品平安监管、药品认证治理中心编写，化学工业出版社

2《GMP补充认证：

验证》（Supplementaryguideinesongoodmanufacturingpractices:

validation）,世界卫生组织技术报告系列，《中国药典临床用药须知·化学药和生物制品卷》（2005年版）

4.《验证治理规程》（QA/SMP—039,）

5.《清洁验证指导原那么》（QA/SOP-01005,）

6《变更操纵程序》（QA/SMP-026,）

五、内容

1、清洁方式验证原理

依照中国GMP要求，基于风险考虑，我公司对设备清洁成效进行验证，本次验证所涉及的为一般口服固体制剂产品相关关键生产设备。

参照国内《药品生产验证指南》（2003）及世界卫生组织《GMP补充指南：

验证》的指导原那么，对该类产品生产设备选择最难清洁的产品，在“最差条件”下进行清洁验证，合理设计清洁可同意标准，持续三批将所得结果与预定的标准限度进行比较，假设低于可同意限度那么可证明清洁程序的有效性、稳固性及重现性。

本次清洁验证所涉及的设备及容器具见表1.

表1XX制剂车间设备及容器概况

设备名称

生产厂家

型号

与药品接触面材质

高效湿法制粒机

温州健牌药业机械有限公司

JHZ-250C

304不锈钢

热风循环箱

南京鑫长江制药设备有限公司

CT-C-11

304不锈钢

摇摆式颗粒机

上海远东制药机械总厂

YK-160A

304不锈钢

三维运动混合机

温州健牌药业机械有限公司

JSH-1000B

304不锈钢

旋转式压片机

上海天祥健台制药机械有限公司

ZP35D

304不锈钢

高效智能包衣机

江南制药机械有限公司

BG-80E

304不锈钢

铝塑泡罩包装机

江南制药机械有限公司

DPP-25011

304不锈钢

流化床包衣机

常州一步干燥设备有限公司

LBF

304不锈钢

颗粒灌装机

天津市三桥包装机械股份有限公司

DXDK4011

304不锈钢

干混悬灌装机

北京美中创汇有限公司

美中创汇

304不锈钢

不锈钢盆、桶

浙江绍兴新丰净化设备有限公司

／

304不锈钢

3清洁方式描述

设备清洁的一样通用方式

表2设备清洁的一样方式

可拆卸部分

不可拆卸部分

拆下设备零部件

运至洁具洗涤间用引用水冲洗至无污染物

用纯化水淋洗两次

丝光毛巾擦干

用纯化水擦拭设备外壁至无污染物

用饮用水冲洗设备内壁至无污染物

用定量纯化水淋洗设备内壁两次

丝光毛巾擦干

设备清洁规程

具体清洁操作程序参照个设备清洁SOP

表3清洁规程清单

1

高效湿法制粒机清洁SOP（OS/SOP-02006）

2

热风循环烘箱清洁SOP（OS/SOP-02008）

3

摇摆式颗粒机清洁SOP（OS/SOP-02007）

4

三维运动混合机清洁SOP（OS/SOP-02010）

5

旋转式压片机清洁SOP（OS/SOP-02017）

6

铝塑泡罩包装机（OS/SOP-02031）

7

高效智能包衣机清洁SOP（OS/SOP-02019）

8

洁具的使用、清洁、消毒SOP（PDSOP-02008）

9

LBF旋流流化床制粒包衣机清洁SOP（OS/SOP-02003）

清洁的常规监测要求

清洁程序批准投入利用后，必需予以在线监控，在线监控是对验证后清洁成效的评估。

在后续生产中，对清洁成效进行日常监控并在每一年度对监控结果进行回忆总结。

日常监控结果异样有助于验证部门从头评估清洁状态。

关于某一设备，在验证进程和验证后的清洁成效测试中，若是结果偶有异样，经从头取样后检测达到同意标准，那么仍能够为清洁有效。

4.最差条件的确信

产品共用设备情形

关于相近或相同的设备选择代表性设备进行清洁验证。

表4XX制剂车间直接接触药品设备、工器具一览表

设备/容器具名称

生产剂型

数量

型号

ESA（cm2）

高效湿法制粒机

片剂、颗粒剂

1

JHZ-250C

21000

热风循环烘箱

片剂、颗粒剂

2

CT-C-Ⅱ

180000

摇摆式颗粒机

片剂、颗粒剂

1

YK-160A

5700

三维运动混合机

片剂、颗粒剂

1

JSH-1000B

51600

旋转式压片机

片剂

3

ZP35D

5600

高效智能包衣机

片剂

1

BG-80E

21500

流化床包衣机

颗粒剂

1

LBF

9500

颗粒灌封机

颗粒剂

5

DXDK40Ⅱ

4900

不锈钢盆、桶

片剂、颗粒剂

20

／

190000

由表4可知：

片剂生产线所用设备内表面积总和为：

颗粒剂生产线所用设备内表面积总和为m2

表5普药一线生产品种相关参数一览表

产品

MTDD*（mg/d）

FB（kg）

BS（units）

MDD*（units）

A产品片（50mg）

100

750000

4

A产品片（100mg）

100

750000

2

A产品片（200mg）

200

600000

1

盐酸B产品片（300mg）

300

450000

2

盐酸B产品片600mg）

600

270000

1

A产品颗粒（25mg）

25

580000

2

A产品颗粒（50mg）

25

210000

2

B产品颗粒（75mg）

75

580000

2

B产品颗粒（150mg）

75

210000

2

C产品颗粒

60000

*MTDD及MDD啊护具来自《中国药典临床用药须知·化学药和生物制品卷》2005年版及药品说明书

参照产品的选择

在众多和该设备接触的产品选择要验证的产品，考虑三个标准：

（1）清洁难易程度，因为制剂物料的黏性、颜色等方面不同，表现为不同的清洁难易程度。

（2）溶解性，API的在清洗介质中的溶解度大小。

（3）活性/毒性，以最大许诺残留（MaximumAllowableCarryOver,MACO）的倒数来表示活性/毒性的大小，MACO的计算方式见“表面残留物限度”。

对以上三个标准进行打分，分值别离为1分~4分，三个标准的分值相乘取得的最大数值的产品确实是要验证的产品。

表6清洁难易程度、溶解性及活性/毒性的分值标准

分值

清洁难易程度

溶解性

活性/毒性（MACO的倒数）

1分

很容易清洁

易溶

≤

2分

容易清洁

溶解

1~

3分

较难清洁

微溶

10~99

4分

很难清洁

难溶

≥100

表7活性成份溶解度及分值一览表

活性成分

水中溶解度

分值

A产品

极微溶解

3

B产品

几乎不溶

4

盐酸B产品

溶解

2

C产品

略溶

3

E产品

易溶

1

数据来自《国际药典》第四版200六、《美国药典》30版及《中国药典》2005版。

表8制剂清洁难易程度及分值一览表

活性成分

物料特点

清洁难易程度

分值

A产品片

白色、粘附性一般

容易清洁

2

盐酸B产品片

淡黄色、粘附性一般

容易清洁

2

A产品颗粒

白色、无粘附性

很容易清洁

1

B产品颗粒

土黄色、无粘附性

很容易清洁

1

C产品颗粒

淡黄色、无粘附性

很容易清洁

1

表9高效湿法制粒机生物活性（剂量）标准MACO一览表

产品名称

MACO

1/MACO

分值

A产品片

2

盐酸B产品片

1

A产品颗粒

2

B产品颗粒

2

C产品颗粒

1

表10制剂清洁难易程度的综合评判

品种

API溶解度

清洁难易程度

活性/毒性

分值

A产品片

3

2

2

12

盐酸B产品片

2

2

1

4

A产品颗粒

3

1

2

6

B产品颗粒

4

1

2

8

C产品颗粒

原料

3

1

1

3

原料

1

1

1

1

综上所述，片剂生产线清洁验证品种为A产品片50mg，颗粒机生产线清洁验证品种为B产品颗粒75mg.

清洁距离

设备持续生产周期为5天。

生产终止后24小时内必需清洁，清洁后至利用前的时刻距离（即设备闲置时刻）清洁有限期设定为7天，超过有效期时按清洁SOP规定对设备进行简易程序的清洁。

5.清洗可同意标准的成立

残留量限度成立的原那么

目前普遍同意的最经常使用的三个标准时

标准

（1）：

10ppm限度标准，即在另一个产品中显现时不得过10ppm/kg；

标准

（2）：

生物活性（剂量）限度标准，即在其随后产品的极限日剂量中的量，应不得超过其正常医治剂量的%，即最低日医治量的1/1000；

标准（3）：

目视清洁标准，即不得有可见的残留量，白布擦拭无污迹或漂洗液澄清。

备注：

标准（3）是限度标准的补充，如清洁度不合格，即判定清洁不合格。

可同意标准的确信

表面残留物限度

依据三个标准别离计算最大许诺残留（MaximumAllowableCarryOver,MACO），以棉签擦拭法为例，计算公式如下：

（1）10ppm限度标准的MACO（mg/25cm2）计算

MACO=10*FB*SA/ESA

其中

10即10ppm，相当于每kg后续产品（产品B）中许诺存在10mg待清洁产品（产品A）的活性成份

FB为最小批量产品B的总混量（FinalBlend），单位为kg，

ESA为产品A与B的共用设备表面积（EquipmentShareArea），以cm2表示

SA为棉签擦拭面积（SwabArea），25cm2/个

表1110ppm标准计算的设备表面积残留限度值一览表（单位：

mg/25cm2）

设备名称

MACO

片剂生产设备

颗粒机生产设备

二剂型均共用的设备*

取最小值

（2）生物活性（剂量）限度标准的MACO（mg/25cm2计算）

MACO=

其中，ADI为待清洁产品（产品A）的日许诺摄入量（AcceptableDailyIntake,单位为mg/天），一样为最低日医治量（MinimumTherapeuticDailyDose,MTDD,单位为mg/天）的1/1000（平安系数，即ADI=MTDD*SF；

MDD为后续产品（产品B）的最大日服剂量单元（MaximumDailyDose），单位为剂量单元/天；

BS为产品B批总混的剂量单元（BatchSize）,单位为剂量单元；

ESA为产品A与B的共用设备表面积（EquipmentShareArea），以cm2表示，

SA为棉签擦拭面积（SwabArea），25cm2/个

因此

MACO=

其中，SF为平安系数（SaftyFactor），口服制剂的平安系数一样为~.但普遍采纳的平安系数仍为1/1000，因为它综合考虑了调整医治成效剂量的系数10，个体不同系数10和清洁验证研究稳健性系数10。

但结合本公司对A产品、B产品碱的实际检测方式、检测限度，为保证可操作性，咱们取平安系数，并以此基础上形成的生物活性限度为咱们的操纵标准。

表12参照产品生物活性限度标准计算的设备表面积残留限度值一览表（单位：

mg/25cm2）

设备名称

MACO

片剂生产设备

颗粒机生产设备

三剂型均共用的设备*

比较表11与表12，取最小限度值作为可同意的残留物限度标准。

表13参照产品设备清洁验证可同意表面残留限度值（单位：

mg/25cm2）

设备名称

MACO

片剂生产设备

颗粒机生产设备

三剂型均共用的设备*

因此，能够确信各设备的可同意的表面化学残留限度值，见下表。

表14为口服固体（一线）设备可同意残留物限度（单位：

mg/25cm2）

设备/容器具名称

API

MACO

设备/容器具名称

API

MACO

高效湿法制粒机

B产品碱

高效智能包衣机

A产品

热风循环烘箱

B产品碱

铝塑泡罩包装机

A产品

摇摆式颗粒机

B产品碱

颗粒灌封机

B产品碱

三维运动混合机

B产品碱

不锈钢盆、桶

B产品碱

旋转式压片机

A产品

／

／

／

微生物污染操纵标准

直接接触药物设备表面：

细菌数≤70CFU/25cm2；霉菌数≤10CFU/25cm2（平安系数：

）。

若是发觉其他微生物的存在，需进一步做微生物辨别实验，确信其种类和风险程度。

6取样方式及取样方案

取样方式

关于设备表面化学残留采纳擦拭取样法。

擦拭取样法为直接表面取样的方式。

（1）取样工具

选择机械强度较好、吸附性较好的医用棉签作为擦拭工具，表面微生物取样时应利用无菌棉签。

（2）溶剂

化学残留为A产品时，选择乙醇为润湿、萃取溶剂

化学残留为B产品碱时，选择乙醇为润湿、萃取溶剂

考察微生物污染取样时用无菌生理盐水。

（3）取样操作

用规定溶剂润湿药用棉签，并将其靠在溶剂瓶上挤压至无滴落。

将药用棉签头部按在取样表面，使劲使其微弯曲，平稳而缓慢的擦拭取样表面。

在向前移动的同时也从一边移动到另一边。

擦拭进程应覆盖整个表面。

翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭。

但与前次擦拭移动的方向垂直（见图1）。

除还有规定外，每支棉签擦拭25cm2，擦拭完成后将棉签放入备用的试管，并用螺旋盖旋紧密封并标明相关信息。

图1棉签擦拭取样示用意

各设备的取样方案

验证对设备采取擦拭取样法。

设备预定取样部位均为有代表性的最难清洁部位，下表列出了设备、容器具取样点、取样量及取样方式。

对化学残留取样棉签，每一取样点的棉签作为一个混合样。

设备及容器具名称

取样部位

取样方法

取样量

检测项目

高效湿法制粒机

罐底部中心搅拌轴周围

棉签擦拭法

25cm2*2棉签

化学残留物

罐内壁

棉签擦拭法

25cm2*3棉签

化学残留物

出料口放料管内*

棉签擦拭法

25cm2*1棉签

微生物

热封循环烘箱

烘盘

棉签擦拭法

25cm2*3棉签

化学残留物

烘箱侧壁

棉签擦拭法

25cm2*2棉签

微生物

摇摆式颗粒机

密封盖

棉签擦拭法

25cm2*1棉签

化学残留物

轴承盖*

棉签擦拭法

25cm2*1棉签

微生物

内壁夹缝

棉签擦拭法

25cm2*1棉签

化学残留物

三维运动混合机

罐内壁

棉签擦拭法

25cm2*3棉签

化学残留物

进料口

棉签擦拭法

25cm2*1棉签

化学残留物

放料口*

棉签擦拭法

25cm2*1棉签

微生物

旋转式压片机

漏斗

棉签擦拭法

25cm2*1棉签

化学残留物

转台

棉签擦拭法

25cm2*1棉签

化学残留物

冲头

棉签擦拭法

25cm2*1棉签

化学残留物

高效智能包衣机

包衣锅内壁（120o）

棉签擦拭法

25cm2*1棉签

化学残留物

包衣锅内壁（240o）

棉签擦拭法

25cm2*1棉签

微生物

包衣锅内壁（360o）

棉签擦拭法

25cm2*1棉签

化学残留物

不锈钢盆、桶

容器1内壁

棉签擦拭法

25cm2*2棉签

化学残留物

容器2内壁

棉签擦拭法

25cm2*2棉签

微生物

容器3内壁

棉签擦拭法

25cm2*2棉签

化学残留物

颗粒灌封机

加料斗口*

棉签擦拭法

25cm2*1棉签

微生物

轮盘

棉签擦拭法

25cm2*1棉签

化学残留物

模具内壁

棉签擦拭法

25cm2*1棉签

化学残留物

流化床包衣机

包衣锅内壁

棉签擦拭法

25cm2*2棉签

微生物

包衣锅锅底*

棉签擦拭法

25cm2*2棉签

微生物

选择上述打*取样点，做为生产最长持续时刻、清洁后清洁有效期和待清洁设备最大许诺保留时刻的清洁成效的考察点。

7.相关方式及验证要求

表面化学残留的查验方式

A产品残留及B产品残留的查验方式见《口服固体制剂清洁验证查验方式验证方案》（QC/WP-AMV09001）

取样方式的回收率实验

取样方式回收率实验见《口服固体制剂清洁验证取样方式回收率实验方案》（QC/WP-TST09001）

8清洁成效评判

（1）清洁后设备表面必需目测清洁。

关于擦拭取样的样品检测，设备表面残留量及微生物限度检测应不得过所设定的可同意限度。

（2）生产终止至开始清洁的最大时刻距离内设备表面残留量及微生物限度检查应不得过所设定的可同意限度。

（3）设备清洁后至利用前的最大时刻距离内，设备表面的微生物污染程度应符合规定。

（4）设备持续生产的最长时刻内，设备表面的微生物污染程度应符合规定。

（5）清洁验证期间及常规监测期间，设备清洁的常规监测应符合要求。

9验证安排及时刻进度

人员培训

验证组长在验证方案批准后，于验证明施前对验证小组成员进行验证明施培训。

验证明施

依照车间A产品片50mg、B产品颗粒25mg的生产日期确信，每批生产终止后当即对设备进行清洁，并做好设备清洁记录及清洁常规监测记录，并通知质量人员取样监测。

依照车间生产进度，合理安排对生产终止至开始清洁最长时刻的验证；安排对设备干净保留时刻的验证及持续生产的最长时刻的验证；安排好设备持续生产的最长时刻的验证。

认真安排好清洁后清洁有效期内清洁成效的取样监测工作。

数据整理分析及报告

验证组长负责搜集相