血栓的基础与临床.docx

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血栓的基础与临床

血栓是血流在心血管系统血管内面剥落处或修补处的表面所形成的小块。

一般而言，血栓由不溶性纤维蛋白、沉积的血小板、积聚的白细胞和陷入的红细胞组成。

血栓形成是一种涉及许多彼此相互作用的遗传和环境因素的多因素变化的过程。

在临床上常见到血栓性疾病，如冠脉综合征、深静脉血栓等。

临床上常用的抗血栓药可分为抗凝血药、抗血小板聚集药和溶血栓药三大类。

一、血管内的阴阳平衡

（一）体内止血过程

1．血管

收缩：

血管在遭受创伤后自动收缩，以缩小创伤面，减少血液的流失。

2．血小板聚集：

血栓形成在止血过程中发挥重要作用。

血管受创后暴露出胶原组织，血小板在创面上粘附、聚集，形成血小板聚集体。

血管收缩和血小板聚集体形成一期止血，为其后纤维蛋白血栓的形成提供铺垫。

3．纤维蛋白血栓：

在组织受创后，暴露的胶原组织和释放的组织因子启动初步凝血反应。

组织因子和体内Ⅶ因子结合，激活各种凝血因子，形成凝血酶。

凝血酶能催化纤维蛋白原，形成纤维蛋白单体，单体聚合后成为多聚体。

多聚体在XIII因子作用下，交联形成纤维蛋白多聚体，最后形成稳定的纤维蛋白性血栓，发挥二期止血作用。

因此，在血管受创后，通过血管收缩、血小板粘附聚集、凝血酶和纤维蛋白血栓形成共同发挥止血作用。

（二）血栓形成条件

1845年，法国学者Virchow提出血栓形成需要三个条件：

（1）内皮细胞或血管壁损伤：

血管损伤后，通过接触激活和释放组织因子启动凝血级联反应。

（2）血液流变学因素：

主要指血液淤积导致的流速变慢，此时易激活凝血系统，导致血栓形成。

（3）血液成分的变化：

血液成分的变化引起血液高凝状态，易形成血栓，临床上表现为抗凝物质减少或凝血物质增加，以及纤溶物质减少或抗纤溶活性增加，最终导致高凝状态。

在生理情况下，体内凝血系统和抗凝系统如何发挥作用？

其作用及调节机制是什么？

参与这些过程的分子有哪些？

（三）凝血系统

凝血级联反应可分为内源性和外源性两条途径。

一般认为，外源性凝血系统起主要作用。

血管损伤后释放组织因子，在血管内和血液中的Ⅶ因子结合，形成复合物，然后激活Ⅹ因子。

此外，X因子还是内源性凝血系统的作用分子。

血管损伤后，Ⅶ因子和组织因子形成的复合物激活Ⅸ因子，Ⅸ因子和Ⅷ因子募集至血小板表面，并激活Ⅹ因子。

Ⅹ因子激活后，与血液内Ⅴ因子作用，在血小板表面和钙离子参与下，催化凝血酶原转化为有活性的凝血酶。

然后，凝血酶作用于纤维蛋白原，水解为纤维蛋白单体，自动聚合为不稳定的可溶性多聚体，其后在因子XIII的作用下相互交联，最终形成交联形式的纤维蛋白多聚体，即稳定的不溶性纤维蛋白血栓，发挥止血作用，即内源性凝血过程。

（四

）抗凝系统

与凝血系统相反，体内亦存在抗凝系统，将凝血级联反应限制在局部，避免其他部位形成血栓。

抗凝系统主要分为三部分：

（1）组织因子途径抑制物

在体内，天然存在组织因子途径抑制物，能与活化的Ⅹ因子结合，形成复合物，从而灭活Ⅶ因子与组织因子复合物，因此主要对外源性凝血系统发挥作用。

（2）抗凝血酶：

抗凝血酶能灭活凝血因子II、IX、X、XI、XII，激活过程主要依赖于肝素或低分子肝素类，因此主要对内源性系统发挥作用。

（3）蛋

白C和蛋白S系统

由于凝血酶可将纤维蛋白原转变为纤维蛋白，因此在某种意义而言，也属于抗凝因子。

凝血酶可与内皮细胞表面的凝血酶调节蛋白或血栓调节蛋白结合，激活无活性的蛋白C，后者在蛋白S辅助下，灭活血液中的凝血因子V和VIII，即体内抗凝系统。

（五）纤溶系统

在生理情况下

，血栓主要发挥止血作用，但在形成血栓以后如果不能够及时有效地清除，则将长期存留体内，对机体产生危害。

在人体内含有清除血栓的体系，即纤溶系统。

在正常情况下，纤溶系统没有活性，纤溶酶原以无活性形式存在。

在凝血系统启动后，纤溶系统随之启动。

例如，蛋白C和活化的因子XII能激活纤溶酶原，转变成有活性的纤溶酶。

此外，体内还存在其他纤溶激活物，包括组织型纤溶酶原激活剂（tPA）和尿激酶型纤溶酶原激活剂（uPA），目前常作为溶栓药物应用于临床。

纤溶酶还具有降解酶活性，可非选择性降解各种纤维蛋白原，包括纤维蛋白单体、纤维蛋白多聚体、交联的多聚体，以及许多其他因子。

（六）抗纤溶系统

纤溶系统主要清除体内已形成的血栓，即止血血栓，保持适当的纤溶活性对于维持体内血液系统平衡有重要意义。

如果纤溶系统过度活跃，则将快速清除体内形成的止血血栓，从而失去止血作用，甚至造成出血。

因此，体内还存在纤溶调节系统，使其作用限制在一定范围、一定时间内，即抗纤溶系统。

抗纤溶系统主要包括纤溶酶原激活剂和抑制剂。

例如，PAI能与纤溶激活物，即尿激酶型和组织型纤溶酶原激活剂，以1：

1比例结合，使其灭活，从而发挥纤溶调节作用。

如果抗纤溶系统过度活跃，则出现纤溶不足表现，止血血栓不能被及时有效地清除，长期存留于体内，造成危害。

（七

）血栓形成和血栓溶解

凝血系统和抗凝系统是血栓形成相关的两个方面。

此外，纤溶系统和抗纤溶系统是血栓溶解相关的两个方面，综合构成那么血栓形成和血栓溶解的正负或阴阳两面。

体内血栓形成和血栓溶解的平衡，有3层含义：

（1）保证体内血液的正常流动，既不形成过多的血栓，也不导致出血。

（2）有效止血，形成的血栓局限在损伤部位，而不扩展到全身。

（3）血栓形成后，纤溶系统激活，保证在适当止血后及时有效地清除血栓，避免长期存留体内造成危害，同时也避免血栓过早溶解。

二、凝血酶与生理性抗凝

（一）凝血酶

1．液相和固相凝血酶

凝血酶是纤维蛋白形成的重要催化剂，在体内有两种形式：

液相和固相。

液相是指在血液中以游离形式存在的凝血酶；固相是指凝血酶催化纤维蛋白原形成纤维蛋白后，与其结合的形式。

在临床上溶栓时，与纤维蛋白结合的大量固相凝血酶释放到血液中，转变成液相形式，因此溶栓会造成高凝状态，溶栓后需要抗凝治疗。

2．凝血

酶分子模式图

根据凝血酶的结构，可分为三个区域：

（1）活性部位：

催化纤维蛋白原，形成纤维蛋白单体；

（2）底物识别位点：

识别纤维蛋白原的部位；

（3）纤维蛋白结合位点：

即固相凝血酶与纤维蛋白结合的部位。

3．凝血酶功能

（1）凝血酶与止血：

众所周知，凝血酶具有止血作用。

它能裂解纤维蛋白原变成纤维蛋白单体，激活因子XIII，形成交联的纤维蛋白多聚体，激活V和VIII因子，灭活蛋白C，并对凝血酶有正反馈调节作用。

此外，凝血酶还能激活XI因子，启动凝血级联反应。

（2）凝血酶与炎症和增殖：

凝血酶是一种白细胞趋化因子，能诱导白细胞向炎症部位迁移，介导炎症反应。

此外，凝血酶还是一种增殖因子，能直接刺激平滑肌细胞增殖。

同时，凝血酶还可通过刺激其它生长因子PDGF、b-FGF的释放或原癌基因c-fos的表达来进一步地刺激平滑肌细胞增殖。

（3）凝血酶与血小板：

在体内，凝血酶通过血小板受体激活血小板，使血小板表达GPIIb/IIIa，诱发血小板聚集，合成TXA2。

（4）凝血酶产生与活性标志物：

凝血酶和抗凝血酶复合物（TAT或F1+2），是凝血酶产生的标志物，而纤维蛋白肽A是凝血酶产生和活性凝血酶的标志物。

另一标志物是D-二聚体。

交联的纤维蛋白多聚体是由纤维蛋白单体上的两个D片段通过共价键结合而形成，而纤溶酶降解纤维蛋白的过程则是从D和E片段中间切开，形成D-二聚体和E片段等降解产物，因此，D-二聚体是体内血栓形成和纤溶反应的标志。

（四）纤维蛋白多聚的形成

纤维蛋白

原由2个D片段和中间的E片段组成，E片段上有纤维蛋白肽A和B。

在凝血酶作用下，纤维蛋白原上的纤维蛋白肽A和B被剪切掉，形成纤维蛋白单体。

纤维蛋白单体自动聚合，形成不稳定的可溶性多聚体，止血作用较差。

在活化的XIII因子作用下，纤维蛋白多聚体相互交联，形成稳定的纤维蛋白多聚体，发挥有效止血作用。

（五）抗凝血酶

在正常情况下，体内抗凝酶活性较弱，当存在低分子肝素或肝素时，能与抗凝血酶结合，使其活性增强几百倍甚至几千倍，继而灭活凝血因子II、IX、X、XI、XII。

因此，在临床上应用肝素和低分子肝素时，其直接抗血栓作用并不强，而是通过与抗凝血酶作用而间接发挥抗凝作用，故也称为“间接凝血酶抑制剂”。

（六）组织因子途径抑制物

（七）蛋白C和蛋白S

三、血小板的结构和功能

（一）血小板的超微结构

循环血中正常状态的血小板呈两面微凹、椭圆形或圆盘形，叫做循环型血小板。

人的血小板平均直径约2～4微米，厚0.5～1.5微米，平均体积7立方微米。

血小板虽无细胞核，但有细胞器，此外，内部还有散在分布的颗粒成分。

血小板一旦与创伤面或玻璃等非血管内膜表面接触，即迅速扩展，颗粒向中央集中，并伸出多个伪足，变成树突型血小板，大部分颗粒随即释放，血小板之间融合，成为粘性变形血小板。

树突型血小板如及时消除其刺激因素还能变成循环型血小板，粘性变形的血小板则为不可逆转的改变。

血小板有复

杂的结构和组成。

血小板膜是附着或镶嵌有蛋白质双分子层的脂膜，膜中含有多种糖蛋白，已知糖蛋白Ⅰb与粘附作用有关，糖蛋白Ⅱb／Ⅲa与聚集作用有关，糖蛋白Ⅴ是凝血酶的受体。

血小板膜外附有由血浆蛋白、凝血因子和与纤维蛋白溶解系统有关分子组成的血浆层（血小板的外覆被）。

血小板胞浆中有两种管道系统：

与表面相连的开放管道系统和致密管系统。

前者是血小板膜内陷在胞浆中形成的错综分布的管道系统，管道的膜与血小板膜相连续，管道膜内表面也有与血小板膜一样的外覆层，通过此管道系统，血浆可以进入血小板内部，从而扩大了血小板与血浆的接触面积，由于存在这套与表面相连的发达的管道系统，使血小板形成与海绵相似的结构；后者即致密管系统的管道细而短，与外界不通，相当内质网。

血小板周缘的血小板膜下有十几层平行作环状排列的微管，近血小板膜处还有较密的微丝（肌动蛋白）和肌球蛋白，它们与血小板的形态的维持及变形运动有关。

血小板内散在着两种颗粒：

α颗粒和致密体。

α颗粒内容物是中等电子密度，有的颗粒中央还有电子密度较高的

芯。

α颗粒中含纤维蛋白原、血小板第4因子、组织蛋白酶A、组织蛋白酶D、酸性水解酶等。

致密颗粒内容物电子密度极高，含有5－羟色胺、ADP、ATP、钙离子、肾上腺素、抗血纤维蛋白酶、焦磷酸等。

另外，在血小板中还存在有线粒体、糖原颗粒等。

（二）激动剂的受体

在临床上，血小板聚集试验常用的受体激动剂是ADP或胶原，通过作用于血小板表面的受体，使血小板活化和聚集。

除凝血酶、胶原、血栓素A2、ADP这些激动剂外，血小板还有一些其他激动剂，如5-羟色氨、血清素、血小板活化因子、血管加压素等。

（三）血小板生理

血小板的生理功能包括粘附、聚集、释放和合成四方面：

（1）粘附：

在组织损伤后，最先发生血小板粘附，在创面上形成单层结构。

参与粘附的受体有GPIb/IX、GPIa/IIa、GPIV、GPVI。

（2）聚集：

血小板粘附后被活化，标志是GPⅡb/Ⅲa受体由非活性形式转变为活化状态，活化的GPⅡb/Ⅲa受体与其配体结合，并借此发生血小板聚集，同时为凝血级联反应提供基础。

（3）释放：

血小板聚集后，释放颗粒物质，如a-颗粒和致密体。

（4）合成：

在血小板释放颗粒的过程中，同时合成某些物质，如血栓素A2等。

血小板的粘附、激活和聚集示意图

（四）血小板在血栓与止血中的作用

（1）止血功能：

血管受损后，形成血小板血栓，对于有效的一期止血有重要作用。

（2）凝血功能：

通过PF3为凝血反应提供表面。

（3）释放血管活性物质：

如TXA2、PAF、5-HT等。

（4）表达和释放生长因子：

PDGF、PGF等。

（5）释放促凝因子：

如PAI-1具有抗纤溶作用，PF4则是一种天然的肝素灭活剂。

（6）血块收缩功能：

血小板释放血栓收缩蛋白，使血块进一步收缩、稳定。

（五）血小板与凝血酶

血小板是白色血栓的主要成分，在一期止血中有重要作用。

凝血酶主要参与二期止血，形成以纤维蛋白为主的红色血栓。

在临床上应用抗血栓治疗时，应考虑其作用位点是凝血酶还是血小板，依此分为抗血小板药物和抗凝血酶的药物。

四、血栓结构与抗栓

（一）血栓的构成

1．动脉闭塞性血栓

动脉闭塞

性血栓的形成主要与创伤有关，如动脉粥样硬化斑块破裂，在破损局部可形成闭塞性血栓，使血流完全中断。

这种血栓以纤维蛋白为主，分为血栓头、血栓体和血栓尾。

血栓头是以血小板成分为主的白色或灰色血栓；血栓体以纤维蛋白为主，含有部分红细胞，构成混合血栓；血栓尾的纤维蛋白成分较少，以红细胞为主，即红色血栓。

2．动脉非闭塞性血栓

动脉非闭塞性血栓成分以血小板为主，多为白色血栓，有少量混合血栓，纤维蛋白成分较少，因此在临床上治疗时不考虑溶栓治疗。

3．静脉血栓

混合血栓或者红色血栓

与动脉非闭塞性血栓相反，静脉血栓以纤维蛋白成分为主，伴有部分红细胞，形成混合血栓或红色血栓，而血小板成分则较少。

（二）动脉血栓与静脉血栓的特点

动脉血栓

静脉血栓

血栓形成条件

管腔窄，压力高，血液流速快，剪切应力高

管腔大，压力低，血液流速慢，剪切应力小

血小板

血小板易于聚集，形成血小板血栓

血小板不易聚集

凝血系统

凝血系统的启动以管壁损伤为主要原因，激活外源性凝血系统

易于接触激活，启动内源性凝血系统

治疗

应加强抗血小板作用

形成的血栓血小板成分少，抗栓治疗应主要针对凝血酶

正如前面介绍，血栓形成主要通过血管收缩、血小板粘附聚集和凝血酶产生及纤维蛋白血栓形成三个过程完成。

在临床上，抑制血栓形成主要针对凝血酶和血小板两方面发挥作用，即抗凝血酶药物和抗血小板药物，这两类药物都有哪些？

其特点和临床用法是什么？

（三）抗栓药物

临床上常用的抗栓药物可分为：

抗凝（血酶）药物和抗血小板药物。

1．主要的抗凝（血酶）药物

分类

举例

作用机制

间接凝血酶抑制剂

肝素类、LMWH

无直接抗凝活性，而是通过与抗凝血酶作用灭活其他凝血因子而发挥作用。

因子IIa抑制剂

（直接凝血酶抑制剂）

静脉：

水蛭素及其衍生物

口服：

达比加群等

通过直接抑制IIa因子，产生抗凝作用。

因子Xa抑制剂

直接：

DX-9065a（静脉）；利伐沙班等（口服）

间接：

戊糖（皮下、静脉）

灭活X因子有显著抗栓作用。

戊糖的抗凝作用依赖于抗凝血酶。

VKA（OAC）

华法林（口服）

抑制肝脏合成凝血因子

2．主要的抗血小板药物

分类

举例

备注

环氧化酶

（COX）抑制剂

阿司匹林

迄今为止，阿司匹林是询证医学证据最多，临床应用最为广泛的抗血小板药物。

5-羟色胺2A

受体拮抗剂

沙格雷酯

阻断血小板激动剂的受体可抑制血小板聚集。

磷酸二脂酶

（PDE）抑制剂

双密哒嗼

西洛他唑

通过抑制血小板表面PDE而增加血小板内cAMP浓度，抑制血小板聚集。

ADP受体拮抗剂（噻吩吡啶类）

抵克力得

氯吡格雷

临床上，这类药物主要用于介入治疗的患者以及心脑血管病的二级预防，效果优于阿司匹林。

血小板GPIIb/IIIa

受体拮抗剂

抗体类：

阿西单抗

非肽类：

替罗非班

口服：

现在主要用于PCI手术的患者；

目前，口服药物疗效不佳，或常伴有出血的不良反应，有淘汰趋势。

五、血栓防治相关的概念

在临床学习和实践中，应注意区分血栓和止血这两个概念，血栓多指病理性，一般发生于血管内，在缺血或回流障碍时发生，属于血管事件的范畴。

而止血多指生理性，一般发生于血管外，以减少血液益处，属于体内的保护机制。

（一）血管血栓性疾病

1．动脉粥样血栓形成：

如急性冠状动脉综合征，脑梗死和TIA，急性下肢缺血、坏死等，是导致心脑血管事件和血管性死亡的主要疾病，致死致残率居世界第一位。

2．动脉栓塞：

如左心源性、动脉源性和反常栓塞等，发生率也相当高。

3．静脉血栓栓塞：

如深静脉血栓和肺栓塞，在西方国家是第三位的致死原因，一旦发病，危害极为严重，具有不可挽救性。

因此在处理上，预防重于治疗。

4．全身的血栓形成：

如弥散性血管内凝血。

（二）血栓形成与栓塞

血栓形成（thrombosis）是指血管局部血凝块形成的过程，而血栓（thrombus）是指在此过程中形成的血凝块。

栓塞（embolism）是指局部形成的血栓随血流堵塞其他部位，而栓子（embolus）是指导致栓塞的血凝块。

（三）抗栓与溶栓

抗栓（antithrombosis）是指抗凝（血酶）和抗血小板的过程，前者指抑制凝血酶的产生和活性，后者指抑制血小板的粘附和聚集。

溶栓（thrombolysis）/纤溶（fibrinolysis）是指清除已形成的血栓，即降解纤维蛋白血栓的过程。

（四）动脉粥样血栓形成

动脉粥样血栓形成是指在动脉粥样硬化血管内，在斑块破裂的基础上形成富含血小板的血栓，一般累及多处动脉血管床，导致心肌梗死、缺血性脑卒中、血管性死亡。

（五）脑卒中

脑卒中分为缺血性和出血性。

缺血性脑卒中的原因有脑血栓形成和脑栓塞。

缺血性脑卒中的临床表现为脑梗死和短暂脑缺血发作。

（六）急性冠状动脉综合征

急性冠脉综合征可分为ST段抬高的急性冠状动脉综合征（如，ST段抬高的心肌梗死）和非ST抬高的急性冠状动脉综合征（如，非ST段抬高的心肌梗死、不稳定性心绞痛）。

（七）动脉栓塞

常见的动脉栓塞有：

（1）心源性栓塞：

如左心房、左心室、二尖瓣病变产生的栓塞；

（2）血管源性栓塞：

如近端向远端的血栓栓塞

；（3）反常栓塞：

如异常通道、卵圆孔开放情况下，血液动力血异常导致血栓形成，而发生栓塞；

（八）静脉血栓栓塞

肺栓塞的血栓栓子通常来自深静脉血栓，血栓脱落后可随体循环进入肺静脉，形成栓塞。

肺栓塞是深静脉血栓形成的临床表现之一或并发症，通常将肺栓塞和深静脉血栓形成合称为静脉血栓栓塞。

（九）肺栓塞

肺栓塞，或称为“肺动脉栓塞”，是血栓性或其它性质栓子，如气体、羊水、脂肪，顺血流堵塞肺动脉的临床综合征。

注意不要将肺栓塞与肺梗塞或肺梗死相混淆，因为肺梗死是肺组织因缺血发生坏死的结果。

抗血栓疗法是指运用溶栓药物、抗血小板药物和抗凝剂处理血栓栓塞性疾病的治疗方式。

在制定抗血栓形成的治疗策略时，首先应考虑到溶栓药物治疗，用于去除已形成的血栓。

同时，抗血栓形成治疗要多样化，主要取决于受累部位是静脉或动脉循环系统，血管受累程度与部位，血栓形成的扩展，栓塞或复发的危险性，以及抗血栓形成治疗与出血的相对利弊。