过敏原IgE检测试剂技术审查指导原则.docx

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过敏原IgE检测试剂技术审查指导原则

过敏原IgE检测试剂技术审查指导原则

（征求意见稿）

一、前言

本指导原则旨在指导注册申请人对过敏原特异性抗体IgE和总IgE（Allergen-specificIgEandtotalIgE）检测试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对注册申报资料的技术审评提供参考。

本指导原则是对过敏原特异性抗体IgE和总IgE（Allergen-specificIgEandtotalIgE）检测试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

如申请人认为有必要增加本指导原则不包含的研究内容，可自行补充。

本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其它方法，也可以采用，但需要提供详细的研究资料和验证资料，相关人员应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。

二、适用范围

IgE抗体介导的I型过敏反应性疾病相当普遍，世界各国变态反应疾病的总发病率约为15%-30%，我国大约有5-10%的人受过敏原的袭扰,是当前世界性的重大卫生学问题，被世界卫生组织（WHO）列为二十一世纪重点防治的三大疾病之一。

过敏性疾病是患者吸入、摄食入或者注入含有致敏成分的物质（称为过敏原或变应原，Allergen）后触发机体的B细胞产生特异性免疫球蛋白E（ImmunoglobulinE,IgE），IgE以其Fc段与肥大细胞或嗜碱性粒细胞的表面相应的FcεRI结合，使机体处于对该过敏原的致敏状态。

当相同过敏原再次或多次进入致敏机体时，可与肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面的IgE发生特异性结合，当过敏原与致敏细胞表面的两个或两个以上相邻的IgE结合时，发生FcεRI交联，使肥大细胞和嗜碱性粒细胞活化，导致细胞脱颗粒并释放储存在细胞浆颗粒里的炎性介质——组胺，并通过花生四烯酸途径合成新介质——白三烯、免疫反应性前列腺素和IL4、IL5等细胞因子及趋化因子，从而引发过敏反应（或称变态反应，Allergy）的疾病及相关症状，如过敏性哮喘、枯草热、荨麻疹、过敏性鼻炎、湿疹、结膜炎及胃肠道I型过敏性疾病及严重过敏反应等。

上述过敏性疾病的发生，IgE抗体起关键作用。

I型过敏反应性疾病的特征是患者体内循环血液中的过敏原特异性IgE抗体浓度较正常状况下高，且特异性IgE抗体浓度越高，诊断过敏性疾病的概率越高。

本指导原则适用于过敏原特异性抗体IgE和总IgE检测试剂，同时适用于不同的检测方法（原理）。

本指导原则适用于进行首次注册申报和相关许可事项变更的产品。

三、基本要求

（一）综述资料

综述资料主要包括产品预期用途、产品描述、有关生物安全性的说明、研究结果的总结评价以及同类产品上市情况介绍等内容，其中同类产品上市情况介绍部分应着重从原材料、检出限、参考值等方面写明拟申报产品与目前市场上已获批准的同类产品之间的主要区别，同时应对申报的每一个过敏原具体项目进行详尽的阐述，分别阐述每个过敏原的生物学主要特征及相关信息。

应符合《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》（以下简称《办法》）和《体外诊断试剂注册申报资料基本要求》（国食药监械[2007]609号）的相关要求。

（二）产品说明书

说明书承载了产品预期用途、试验原理、试验方法、检测结果解释以及注意事项等重要信息，是指导实验室工作人员正确操作、临床医生针对检验结果给出合理医学解释的重要依据，因此，产品说明书是体外诊断试剂注册申报最重要的文件之一。

产品说明书的格式应符合《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求，境外产品的中文说明书除格式要求外，其内容应尽量保持与原文说明书的一致性，翻译力求准确且符合中文表达习惯。

产品说明书的所有内容均应与申请人提交的注册申报资料中的相关研究结果保持一致，如某些内容引用自参考文献，则应以规范格式对此内容进行标注，并单独列明参考文献的相关信息。

结合《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求，下面对过敏原特异性抗体IgE和总IgE（Allergen-specificIgEandtotalIgE）检测试剂说明书的重点内容进行详细说明，以指导注册申报人员更合理地制定产品说明书。

1.【产品名称】可以根据产品的具体特点增加描述性语言，如吸入性（1或2）、食物性（1或2）、综合组（1或2）等以更好的区分不同的产品。

2.【预期用途】应至少包括以下几部分内容：

（1）试剂盒用于定性、半定量、定量检测人血清、血浆、全血等样本中的过敏原特异性IgE抗体、总IgE抗体。

对于总IgE抗体不建议进行定性检测，对于过敏原特异性IgE抗体必须列出具体的过敏原项目，适用的样本类型以及定性还是定量检测应依据申报产品的分析性能评估和临床研究情况进行确认。

（2）待测人群特征介绍：

应分不同的年龄段、性别进行简单介绍，对于总IgE抗体应根据不同年龄阶段进行详细描述，详细分析不同年龄段存在的差异，并对检测结果及患者临床症状之间的关系进行描述。

（3）对过敏反应的机理进行简单的介绍。

（4）临床用途：

说明与预期用途相关的临床适应症背景情况，说明相关的临床或实验室诊断方法，应对每个过敏原分别进行编写。

（5）应当说明该试剂不建议用于健康人群体检，检测结果阳性或者阴性仅代表IgE抗体检测结果阳性或阴性，与患者是否患病的相关性不确定，不得作为患者病情评价的唯一指标，必须结合患者临床症状、病史其它实验室检测等对病情进行综合分析。

3.【储存条件及有效期】

说明试剂盒的效期稳定性、开封稳定性、运输稳定性等，应标明具体的储存条件及效期。

4.【参考值】

（1）明确产品的溯源情况，无论定量或是定性产品检测结果均须溯源至国际或国家标准品，应以IU/ml（或kIU/L）作为单位。

（2）分别列出总IgE抗体（建议进行定量检测）和过敏原特异性IgE抗体的最低检出限（如小于0.35IU/ml）和参考范围，总IgE抗体参考范围建议根据不同年龄阶段确定（1-3岁、4-6岁、7-12岁、13-18岁、19-44岁、45-60岁、>60岁七个组）。

（3）对于特异性IgE抗体检测产品，可列出现行的国际或国家的定级标准与特异性IgE抗体浓度之间的关系。

（4）如适用应明确检测信号值与特异性IgE抗体浓度之间的关系及标准曲线的制定方法。

5.【检验结果的解释】

（1）如适用应明确检测结果是否成立的判定标准，如阴、阳性对照品的检测要求。

（2）如不同过敏原存在差异，应对每一个过敏原特异性IgE抗体及总IgE抗体的检测结果分别进行阐述，如产品最低检出限、参考值以及检测结果之间的关系和相关性，同时对检测结果与临床诊断、患者临床症状之间可能存在的关系进行详细描述。

6.【检验方法的局限性】

（1）本试剂盒的检测结果仅供临床参考，对患者的临床诊治应结合其症状/体征、病史、其它实验室检查及治疗反应等情况综合考虑。

（2）不合理的样本采集、转运、储存及处理过程均有可能导致错误的检测结果。

（3）明确该试剂仅限于规定的样本类型及适用机型。

（4）不能混用不同批次试剂盒中的组分。

9.【产品性能指标】

（1）参考品（国家参考品、企业参考品）的检测情况。

（2）最低检出限：

应采用国际单位，如不同的检测项目最低检出限不同（建议特异性IgE抗体的检出限定为0.35IU/ml，总IgE抗体应给出具体的检测范围，并明确最低检出限如3-5IU/ml），应分别列出。

（3）精密度：

精密度检测参考品（样本）的组分、浓度及评价标准、评价结果。

（4）线性范围：

确定线性范围的方法、浓度范围、相关系数等信息。

（5）准确性：

详细描述准确性的研究方法（与国家/国际参考品的偏差，回收试验，方法学比对等）及结果，详细描述研究用样本的确定方法，建议提供至少50例与临床诊断比对的研究资料。

（6）特异性：

交叉反应：

以列表的方式详细描述可能与每一过敏原产生交叉反应的过敏原种类，对于每种过敏原至少提供3-5个可能产生交叉反应的过敏原，并详细介绍导致产生交叉反应的过敏原蛋白情况,说明交叉反应的试验研究数据或相应的权威性参考文献。

干扰物质：

样本中常见干扰物质对检测结果的影响，如血红蛋白、甘油三酯、胆红素等，应注明可接受的最高限值。

与人IgA、IgG、IgM、IgD等的交叉反应。

（7）钩状（HOOK）效应：

对高浓度的IgE抗体的钩状效应验证情况。

（三）拟定产品标准及编制说明

拟定产品标准应符合《办法》和《体外诊断试剂注册申报资料基本要求》的相关规定。

另外，对于国产试剂，应参考《中国生物制品规程》（2000年版），将拟申报产品的主要原材料、生产工艺及半成品检定等内容作为附录附于标准正文后，并在正文的“产品分类”项中引出该附录内容。

定性产品应进行参考品的检测，定量产品除进行参考品的检测外还应进行线性的评价。

每个项目均须进行最低检出限和阳性参考品符合率的检测。

标准要求及试验方法中应明确阳性参考品的检测项目。

如果拟申报试剂已有相应的国家/行业标准发布，则企业标准的要求不得低于上述标准要求。

（四）注册检测

根据《办法》要求，首次申请注册的第三类产品应在国家食品药品监督管理局认可的、具有相应承检范围的医疗器械检测机构进行连续三个生产批次样品的注册检测。

过敏原产品尚无国家参考品，可采用企业参考品进行注册检测，但企业参考品的具体信息应明确，如IgE抗体浓度（包括定值方法）、过敏原检测项目的确定方法等。

（五）主要原材料研究资料

若主要原材料为企业自己生产，其生产工艺必须稳定；如主要原材料源于外购，应提供的资料包括：

供货方提供的质量标准、出厂检定报告，以及该原材料到货后的质量检验资料。

1.企业内部参考品的制备、定值过程。

详细阐述参考品中过敏原特异性IgE抗体的鉴定方法和浓度确认方法，鉴定方法应科学合理并采用国际公认的方法、金标准方法或临床诊断等方法综合进行确认。

浓度确认应采用国家或国际标准品进行溯源。

应分别对每一个过敏原项目进行研究。

2.质控品的制备、定值过程应参照企业参考品的方法进行。

3.过敏原主要原材料的研究资料。

（1）无论是全天然复合抗原、特异性过敏原蛋白还是混合过敏原蛋白均应对原料进行详细分析研究，至少包括主要过敏原蛋白的名称、专属性（特异性）、分子量、纯度、蛋白含量、反应性（生物活性）等内容。

（2）对于以上要求的指标应给出具体的研究方案、研究方法、实验过程、试验数据、相关图谱等内容。

（3）如为自制抗原，须提供详细的抗原鉴定、提取、制备、生产等的研究资料。

同时出具检测报告，至少包括主要过敏原蛋白、分子量、纯度、蛋白含量、生物活性等内容。

（4）对于其他主要原材料如二抗、工具酶、包被载体等原材料应提供主要原材料的选择、制备及质量标准等内容的详细研究资料及试验数据。

（5）如为外购原材料，提供过敏原等主要原材料的出厂报告及进货检验报告。

过敏原试剂生产企业应对外购的原材料进行检测，检测内容至少包括主要过敏原蛋白、分子量、蛋白含量、纯度、生物活性等内容。

（六）主要生产工艺及反应体系的研究资料

1.主要生产工艺介绍，可用流程图方式表示，并简要说明主要生产工艺的确定依据。

2.产品基本反应原理介绍。

3.主要生产工艺过程的研究资料、每一步生产工艺的确认资料及试验数据。

4.主要反应体系的研究资料、每一步反应体系的确认资料及试验数据。

（七）分析性能评估资料

申请人应提交生产者在产品研制或成品验证阶段对试剂盒进行的所有性能验证的研究资料，对于每项分析性能的评价都应包括具体研究目的、实验设计、研究方法、可接受标准、实验数据、统计方法等详细资料。

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