最新一次性使用血液灌流器注册技术审查指导原则.docx

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最新一次性使用血液灌流器注册技术审查指导原则

一次性使用血液灌流器注册

技术审查指导原则

（征求意见稿）

本指导原则旨在指导注册申请人对一次性使用血液灌流器（以下简称灌流器）注册申报资料的准备及撰写，同时也为药品监督管理部门对注册申报资料的技术审评提供技术参考。

本指导原则系对灌流器产品注册申报资料的一般要求，申请人应依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充分说明和细化，并依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需详细阐述理由及相应的科学依据。

本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。

应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。

一、适用范围

本指导原则所涉及的灌流器，是指采用活性炭或吸附树脂等非特异性吸附剂材料，配合血液灌流装置，用于清除病人体内内源性和外源性药物、毒物的产品，但不适用于免疫吸附等其他以特异性吸附方式清除血液中毒性物质的灌流器产品。

其他非特异性吸附血液灌流器产品可参考使用。

二、注册申报资料要求

（一）综述资料

1.概述

灌流器为Ⅲ类医疗器械，分类编码10-04-02。

产品名称应符合《医疗器械通用名称命名规则》（国家食品药品监督管理总局令第19号）的规定，并解释申报产品名称的确定依据。

2.产品描述

说明灌流器适用范围、工作原理、灭菌方式、结构组成、原材料、性能指标、有效期以及区别于其他同类产品的特征等内容。

必要时提供图示。

3.型号规格

对于各种型号规格的结构组成、功能、特征等方面加以描述，且应当明确各型号规格的区别。

4.包装说明

有关灌流器的包装信息，应当说明与灭菌方法相适应的最初包装材料。

5.适用范围和禁忌症

（1）适用范围；

（2）预期使用环境；

（3）适用人群；

（4）禁忌症（如适用）。

6.参考的同类产品或前代产品的情况（如有）

申请者应详细说明同类或前代产品国内外研究及临床使用情况。

描述本次申报器械与已上市器械（包括本企业已上市同类产品或其他企业已上市同类产品）的相同点和不同点，比较的项目包括产品设计、适用范围、工作原理、结构组成、原材料、灭菌方式、性能指标、有效期等，建议以列表方式列出。

对于同类产品，应当说明选择其作为研发参考的原因。

7.原材料控制

提交灌流器所有组件使用的全部组成材料（包括主材及其所有辅材）的化学名称、商品名/材料代号、组成比例、供应商名称、符合的标准等基本信息。

应明确每种原材料，包括添加剂、粘结剂及其他成分、使用量等。

建议提供与血液接触的原材料生物学性能符合GB/T16886.1《医疗器械生物学评价第1部分：

风险管理过程中的评价与试验》（本指导原则中未标明年代号的标准适用最新版本，下同）的生物相容性评价报告。

对于首次用于灌流器的新材料，应提供该材料适合用于与循环血液接触的相关研究资料。

应详细描述吸附剂合成过程，阐明各合成过程中引入的引发剂、交联剂、催化剂、溶剂、包膜材料等组分，列明各组分的化学名称、结构式和分子量、各组分的作用。

描述各组分的来源、毒理学信息、符合的标准、质控要求（包括相关残留控制要求）以及质控要求的确定依据（如允许限量等）。

原材料（含外购组件）应具有稳定的供货渠道，提供原材料（含外购组件）生产厂家的资质证明及外购协议，以及原材料符合的相应标准如：

YY/T0242-2007《医用输液、输血、注射器具用聚丙烯专用料》、YY/T0806-2010《医用输液、输血、注射及其他医疗器械用聚碳酸酯专用料》等要求的检测报告。

（二）研究资料

应当从技术层面论述申报产品性能、生物相容性评价、生物安全性研究、灭菌工艺、有效期和包装等。

至少应包含但不限于以下内容：

1.产品性能研究

（1）设计特征：

列明灌流器各部件的名称、结构、功能和材质信息，其中材质至少应包括化学名称、商品名/代号、组成比例。

提供图样，内容应足够详尽。

如产品具有特殊结构、组件等，应提供相应结构特征、参数和性能，以及针对性设计和验证的内容。

提供图样，内容应足够详尽。

详细描述各部件功能与实现功能的原理、途径与技术指标。

（2）物理特性

灌流器外观、血室容量、微粒脱落、渗磨圆球率、磨后圆球率、密封性能、耐温性能、吸附性能（对戊巴比妥钠吸附、对肌酐吸附、对维生素B12吸附）等指标，如有其他功能性、安全性指标以及与质量控制相关的其它指标应一并提供，并提供其确定依据、所采用的标准或方法、采用的原因及理论基础。

（3）化学性能要求

还原物质、金属离子、酸碱度、蒸发残渣、紫外吸光度等。

采用环氧乙烷灭菌产品，需对环氧乙烷残留量进行监控。

2.生物相容性评价研究

应根据灌流器临床接触途径及累积接触时间，并参考GB/T16886.1提供完整的生物相容性评价报告。

报告应包括：

●生物相容性评价的依据、项目和方法。

●产品所用材料的描述及与人体接触的性质。

●实施或豁免生物学试验的理由和论证。

●对于现有数据或试验结果的评价。

3.灭菌工艺研究

明确产品灭菌方法的选择理由，明确灭菌工艺和无菌保证水平，并提供灭菌确认报告。

灭菌过程还应开展以下方面的确认：

（1）产品与灭菌过程的适应性：

应考察灭菌/灭菌方法等工艺过程对于血液灌流器产品的影响。

（2）初包装与灭菌过程的适应性。

（3）应明确灭菌工艺（方法和参数）和无菌保证水平（SAL），并提供灭菌确认报告。

无菌保证水平（SAL）应不低于1×10-6。

（4）残留毒性：

若灭菌使用的方法容易出现残留，应当明确残留物信息及采取的处理方法，并提供研究资料。

4.有效期和包装研究

有效期验证项目包括产品使用性能和包装完整性。

可采用加速老化或实时老化的研究。

实时老化的研究，应从产品定型后即开始进行。

加速老化研究的具体要求可参考ASTMF1980《医疗装置用无菌阻隔系统加速老化的标准指南》和YY/T0681.1《无菌医疗器械包装试验方法第1部分：

加速老化试验指南》。

产品包装验证可根据有关国内、国际标准进行，提交产品的包装验证报告。

5.动物试验研究

对于宣称用于清除蛋白结合率较高的外源性毒物的产品，或采用了新的吸附材料的灌流器产品，应在相关临床研究前进行动物试验研究，以评估产品的安全有效性。

6.其他资料：

证明产品安全性、有效性的其他研究资料。

灌流器中的吸附剂在加工过程中一般会引入一些化学物质，如单体、溶剂、催化剂、交联剂等，如二甲醚、甲醇、甲苯等，这些物质具有一定潜在毒性并应限量使用。

为保证产品使用安全性，申请人应选择相关化学物质在临床上暴露量最大的产品，参考《已知可沥滤物测定方法验证及确认技术审查指导原则》《已知可沥滤物允许限值确定技术审查指导原则》等指导原则提交其模拟临床最恶劣环境下的溶出并参考其临床可接受限度并根据不同体重适用人群的生理特点分别进行安全性评价。

企业还应针对产品适用范围宣称，选取典型性物质进行体外试验研究，证明其对宣称的物质的清除效果，如尿毒症相关的高蛋白结合率的内源性毒素、尿毒症相关的中大分子、高蛋白结合率的外源性毒物等。

（三）生产制造信息

应当明确产品生产加工工艺，注明关键工艺和特殊工艺，并说明其过程控制点。

明确生产过程中各种加工助剂的使用情况及对杂质（如残留单体、小分子残留物等）的控制情况。

有多个研制、生产场地的，应当概述每个研制、生产场地的实际情况。

（四）临床评价资料

申请人应按《医疗器械注册管理办法》《医疗器械临床评价技术指导原则》选择合理的临床评价方式，提交临床评价资料。

如开展临床试验，应符合国家药品监督管理局相关规定，按照《医疗器械临床试验质量管理规范》（国家食品药品监督管理总局中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会令第25号）的要求实施。

申报资料中应提交伦理委员会批件、试验方案、临床试验报告和统计分析报告等文件。

临床试验根据产品申报用途、试验目的考虑纳入病种和严重程度，在试验方案中应详细说明入选/排除标准以及中止试验标准。

建议对用于清除肾衰竭患者体内高蛋白结合的内源性毒素（蛋白结合率大于60%，下同）或药物中毒患者体内高蛋白结合药物、用于清除肾衰竭患者体内中大分子毒素两种不同治疗用途分别进行临床验证。

1.临床试验基本要求

试验方案应明确研究目的、研究人群、观察指标、评价方法、对照选择及研究设计类型等。

可采用两中心或多中心完成临床试验，其中多中心试验的各参试单位应按照同一个试验方案完成临床试验。

分中心报告以统计描述为主。

分析受试者退出或脱落的严重程度和产生原因，并估计可能对结果造成的影响。

其他临床试验设计方案要求可参考《医疗器械临床试验设计指导原则》要求。

2.试验品和对照品选择原则

申报产品选择试验品时，建议选择原材料和组件最全，经过全项目注册检测的型号进行临床试验。

对照器械应与拟申报器械采用相同或类似的材料制成且具有相似的预期用途。

对照品的适用范围和使用方式应尽量与申报产品一致，应选择已获得医疗器械注册证的产品。

3.入选和排除标准

根据研究产品的预期用途确定目标人群，制定具体的入选和排除标准。

入选标准：

需要接受血液灌流治疗的患者。

试验对象应具有代表性：

1.对于用于清除肾衰竭患者体内蛋白结合较高水平的内源性毒素或中毒患者外源性毒物血液灌流，受试者应为尿毒症患者中需要使用血液灌流进行清除体内与蛋白结合较高水平的内源性（大于60%）毒素或需要清除高蛋白结合的外源性药物中毒患者。

2.对于用于清除尿毒症体内蓄积的中大分子的血液灌流，受试者的选择原则上应为需要通过血液灌流清除尿毒症患者体内蓄积的中大分子或蛋白结合率大于60%的内源性毒素患者，比如常规血液透析无法有效清除体内蓄积的中大分子内源性毒素的患者等。

具体以企业产品申报实际决定。

排除标准：

①需同时使用其他血液净化治疗，如CRRT/血浆置换/血浆吸附/白蛋白透析等；

②既往对体外循环管路、血液净化器械有过敏史者；

③凝血功能异常且伴有严重出血倾向、急性或活动性出血的患者；

④严重贫血及严重的心肺功能不全患者；

⑤急性感染或恶性肿瘤；

⑥精神性疾病患者；

⑦正在或一个月内参加过其他临床试验者；

⑧妊娠及哺乳期妇女，以及近期准备怀孕者；

⑨难以纠正的严重休克患者；

⑩依从性差的患者或其他研究者认为不适合入组者。

4.研究设计和研究假设

建议申请人采用平行、前瞻、随机对照设计，将拟申报器械与已获准上市器械进行对比。

对照器械应与拟申报器械采用相同或类似的材料制成且具有相似的预期用途。

试验组应单独使用或与低通量透析器联合使用，对照品的适用范围和使用方式应尽量与申报产品一致，应选择已获得医疗器械注册证的产品。

试验组和对照组的试验条件、方法步骤、临床观察项目、评价依据及术后随访时间应一致，对照组与试验组应按随机原则分配。

采用多中心研究时各中心方案应一致。

应详细描述试验用血液灌流器及对照品的规格型号、生产厂家和批号、对照品选择依据等信息。

5.比较的类型

如优效性检验、非劣效性检验、等效性检验，申请人应说明选择的依据。

6.临床操作

临床操作应符合《血液净化标准操作规程》（最新版）等临床操作规范。

7.评价指标设定举例

明确临床性能评价指标，评价的指标应合理并便于临床观察，评价指标应包括有效性指标、安全性指标及术中操作性能评估指标。

（1）预期用于清除尿毒症患者体内蛋白结合水平较高的内源性毒素或中毒患者体内蛋白结合水平较高的外源性毒物的血液灌流

①有效性指标

主要疗效指标：

灌流前后目标物质清除效果，如灌流前后规定目标物质浓度的下降率。

②安全性指标

观察时间点：

应分别观察治疗前后相关指标

临床指标：

治疗前后的受试者生命体征、血生化指标（肝功能、肾功能、溶血试验等），治疗前、治