博纳吐单抗中文说明书之欧阳主创编.docx

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博纳吐单抗中文说明书之欧阳主创编

【药物名】Blinatumomab

【商品名】Blincyto

【中文名】博纳吐单抗

【美国上市时间】12月3日，2014

【类别】蛋白质

【靶点】CD19、CD3

【分子结构】

分子量为：

54KDA

【生产公司】AmgenInc.安进公司

【剂型和规格】

注射用：

一次性用的小瓶盛装35微克的干冻粉。

【本质】

BLINCYTO由504个氨基酸组成。

每个BLINCYTO药包包括一瓶BLINCYTO和一瓶IV溶液稳定剂。

用于制备静脉注射试剂的BLINCYTO存放在一次性小瓶中，无菌、不含防腐剂的白色至米白色冻干粉。

每一小瓶BLINCYTO包含35微克Blinatumomab、3.35毫克一水柠檬酸、23.23毫克盐酸赖氨酸、0.64毫克聚山梨酯80、95.5毫克海藻糖及氢氧化钠，调整PH值到7。

加入3毫升的无防腐剂的蒸馏水，最终浓度为12.5微克/毫升Blinatumomab。

IV溶液稳定剂存放在一次性小瓶中，无菌、无防腐剂、无色至淡黄色的清液。

成分为一水柠檬酸（52.5毫克）、盐酸赖氨酸（2283.8毫克）、聚山梨酯80（10毫克），用氢氧化钠调整PH值到7，加入水。

【作用机理】

Blinatumomab是一种双特异性CD19指向CD3T细胞的衔接器，既可以共价结合B细胞表面表达的CD19，也可以共价结合T细胞表面表达的CD3。

它通过连接T细胞受体（TCR）表面的CD3与恶性或良性B细胞表面的CD19激活内源性T细胞。

Blinatumomab介导了T细胞和肿瘤细胞之间突触的形成、细胞黏附分子的上调、细胞溶解蛋白的形成、细胞炎性因子的释放、T细胞的增殖，可以导致CD19+细胞的重定向裂解。

【适应症和用途】

BLINCYTO适用为费城染色体-阴性复发的或难治性B-细胞前体急性淋巴母细胞白血病的治疗（ALL）。

这个适应证是在加速批准下被批准。

【用法用量】

第一个疗程的前9天和第二个疗程前2天，建议住院。

对所有随后的疗程（治疗被中断超过4小时），建议由卫生保健专业人员护理或住院。

不要冲洗BLINCYTO输注线尤其是当改变输注袋时。

改变袋或完成输注时冲洗可能导致药量过高及其并发症。

曾发生制备和给药失误导致过量。

1剂量BLINCYTO治疗的单个疗程由自由间隔连续静脉输注接着2周治疗4周组成。

患者体重至少45kg：

在疗程1中，在第1–7天给药BLINCYTO9毫克/天和在第8–28天给药28毫克/天。

对随后疗程，在第1–28天给药BLINCYTO28毫克/天。

BLINCYTO疗程间允许至少2周无治疗。

一个治疗疗程由BLINCYTO至2疗程为诱导组成接着为巩固治疗由3个另加疗程（总计5疗程）。

2给药每个BLINCYTO疗程首次剂量前1小时，一步剂量前（例如疗程1第8天），或当中断4或更多小时后再开始一次输注预先给药静脉地塞米松20mg。

恒速用输注泵连续静脉输注给予BLINCYTO。

泵应被可编程，可锁定，非弹性，和有警报。

BLINCYTO输注袋应历时24小时或48小时输注。

输注总计240mLBLINCYTO溶液按照在袋上药标记指袋以乙型恒速速率之一输注：

为时间24小时输注率10毫升/小时，或为24小时时间输注率5毫升/小时。

为输注BLINCYTO溶液必须用含无菌，无热原，低蛋白-结合，0.2毫米在线滤膜IV管。

.重要注释：

不要冲洗输注线，尤其是当改变输注袋时。

当改变袋或在完成输注时冲洗可能导致过量。

BLINCYTO应通过专门管腔输注。

输注结束时，在IV袋和IV线内任何未使用BLINCYTO溶液应按照当地要求遗弃。

3剂量调整如不良事件后中断不长于7天，继续相同疗程至总共28天输注包括在该疗程中断前和后几天。

如由于一个不良事件中断长于7天，开始一个新疗程。

4为重建和输注溶液的制备 在本节中提供对制备指导非常重要（包括混合）和给药是严格地遵循药物错误最小化（包括剂量不足和过量）。

4.1收集供应品 注释：

1个包装BLINCYTO包括1个BLINCYTO小瓶和1个IV溶液稳定剂小瓶。

制备前，确保准备好以下供应品：

 1包装BLINCYTO为制备9毫克/天剂量历时24小时输注在速率10毫升/小时，9毫克/天剂量历时48小时在速率5毫升/小时输注，和28毫克/天剂量历时24小时在速率10毫升/小时输注。

 2包装BLINCYTO为制备28毫克/天剂量历时48小时在速率5毫升/小时输注还需要以下供应品，但不包括在包装内：

 无菌，一次用可遗弃注射器 21-至23-号针头（建议） 无防腐剂注射液无菌水，USP 250mL0.9%氯化钠IV袋 为最小化无菌转移数目，建议使用250mL-预装IV袋。

250mL-预装IV袋典型地含总装填总容积265至275mL。

在4.4节提供BLINCYTO剂量计算是根据开始容积的mL至275mL0.9%氯化钠。

只使用聚烯烃，PVC非二异壬酯（非-DEHP），或乙基乙烯醋酸（EVA）输注袋/泵匣子。

 聚烯烃，PVC非-DEHP，或EVAIV管与一个无菌，无-热原，低蛋白-结合0.2毫米在线滤膜确保IV管与输注泵兼容。

 4.2无菌制备 当制备溶液为输注必须严格地观察无菌术因为BLINCYTO小瓶不含抗微生物防腐剂。

防止意外污染，按照无菌标准制备BLINCYTO，包括但不限于：

必须在一个USP<797>兼容设备进行制备。

 必须在一个ISO5级或更好层流罩进行制备。

 混合区域应具备适当环境规范，通过定期监测确证。

 操作人员应经无菌操作和肿瘤药物混合的适当训练。

 操作人员应穿戴适当防护衣和手套。

 手套和表面应进行消毒。

4.3对支持准确制备特殊考虑⑴与BLINCYTO包装提供IV溶液稳定剂和在加入重建BLINCYTO前被用于涂层预装IV袋以防止BLINCYTO黏附至IV袋和IV线。

因此，加入IV溶液稳定剂至含0.9%氯化钠IV袋。

为重建BLINCYTO不要使用IV溶液稳定剂。

⑵混合的BLINCYTO的整个容积将超过给予患者（240mL）容积计算为启动静脉线和确保患者将接受完全剂量BLINCYTO。

⑶当制备一个IV袋时，从IV袋去除空气。

与一个走动输注泵使用时这尤为重要。

 ⑷在混合指导中描述特异性容积，使计算中错误最小化。

4.4为输注BLINCYTO溶液的制备利用一个预装250mL0.9%氯化钠IV袋提供对每个剂量和输注时间特异性混合指导。

确证BLINCYTO处方剂量和输注时间和确定下面列出适当给药制备节。

遵照重建BLINCYTO和制备IV袋的步骤. 见节4.4.1为9毫克/天历时24小时速率10毫升/小时输注。

见节4.4.2为9毫克/天历时48小时在速率5毫升/小时输注。

. 见节4.4.3为28毫克/天历时24小时速率10毫升/小时输注。

见节4.4.4为28毫克/天历时48小时在速率5毫升/小时输注。

 4.4.1BLINCYTO9毫克/天的制备历时24小时在速率10毫升/小时输注 ⑴使用一个预装250mL0.9%氯化钠IV袋。

250mL-预装袋典型地含过满总容积265至275mL。

如需要调整IV袋容积通过加入或去除0.9%氯化钠实现开始容积在265和275mL间。

⑵用一个10mL注射器，无菌地转移5.5mL的IV溶液稳定剂至有0.9%氯化钠IV袋。

轻轻混合袋内容物避免起泡。

遗弃剩余IV溶液稳定剂小瓶。

 ⑶用一个5mL注射器，用3mL无防腐剂注射液无菌水，USP重建一个BLINCYTO小瓶。

重建期间注射用无防腐剂无菌水，USP，指向小瓶壁。

轻轻旋转内容物避免起泡。

不要摇动。

不要用IV溶液稳定剂重建BLINCYTO。

注射用无防腐剂无菌水，USP加入至冰冻干燥粉导致最终BLINCYTO浓度12.5毫克/mL。

⑷重建期间和输注前肉眼观察重建溶液有无颗粒物质和变色。

得到溶液应是清澈至微乳白色，无色至微黄色。

如溶液呈云雾状或有沉淀不要使用。

⑸用一个1mL注射器，无菌转移0.83mL重建BLINCYTO至IV袋。

轻轻混合袋内容物避免起泡。

 ⑹在无菌条件下，有0.2毫米在线滤膜IV管附着至IV袋。

⑺从IV袋去除空气和只用制备的溶液装填为输注IV线。

不要用0.9%氯化钠装填。

⑻如不立即使用贮存在2°C至8°C。

 4.4.2BLINCYTO9毫克/天历时48小时在速率5毫升/小时输注的制备 ⑴使用一个预装250mL0.9%氯化钠IV袋。

250mL-预装袋典型地含过满至总容积265至275mL。

如需要时通过加入或去除0.9%氯化钠实现开始容积265和275mL间。

 ⑵用一个10mL注射器，无菌地转移5.5mL的IV溶液稳定剂至有0.9%氯化钠IV袋。

轻轻混合袋内容物避免起泡。

遗弃剩余IV溶液稳定剂小瓶。

⑶用一个5mL注射器，用3mL注射用无防腐剂无菌水，USP重建1个BLINCYTO小瓶。

重建期间注射用无防腐剂无菌水，USP，指向小瓶壁。

轻轻旋转内容物避免过量起泡。

不要摇动。

不要用IV溶液稳定剂重建BLINCYTO。

 加入注射用无防腐剂无菌水，USP，至冰冻干燥粉导致最终BLINCYTO浓度12.5毫克/毫升。

 ⑷重建期间和输注前肉眼观察重建溶液有无颗粒物质和变色。

得到溶液应是清澈至微乳白色，无色至微黄色⑷。

如溶液呈云雾状或有沉淀不要使用。

⑸用一个3mL注射器，无菌转移1.7mL重建BLINCYTO至IV袋。

轻轻混合袋内容物避免起泡。

 ⑹在无菌条件下，有0.2毫米在线滤膜IV管附着至IV袋。

⑺从IV袋去除空气和只用制备的溶液装填为输注IV线。

不要用0.9%氯化钠装填。

⑻如不立即使用贮存在2°C至8°C。

 4.4.3BLINCYTO28毫克/天历时24小时输注在速率10毫升/小时的制备 ⑴使用一个预装250mL0.9%氯化钠IV袋。

250mL-预装袋典型地含过满至总容积265至275mL。

如需要时通过加入或去除0.9%氯化钠实现开始容积265和275mL间。

 ⑵用一个10mL注射器，无菌转移5.6mLIV溶液稳定剂至有0.9%氯化钠IV袋。

轻轻混合袋内容物避免起泡。

遗弃剩余IV溶液稳定剂小瓶。

⑶用一个5mL注射器，用3mL注射用无防腐剂无菌水，USP重建一个BLINCYTO小瓶。

重建期间注射用无防腐剂无菌水USP，指向小瓶壁。

轻轻旋转内容物避免过度起泡。

不要摇动。

不要用IV溶液稳定剂重建BLINCYTO。

加入注射用无防腐剂无菌水USP至冰冻干燥粉导致最终BLINCYTO浓度12.5毫克/毫升。

⑷重建期间和输注前肉眼观察重建溶液有无颗粒物质和变色。

得到的溶液应是清澈至微乳白色，无色至微黄色。

如溶液呈云雾状或有沉淀不要使用。

⑸用一个3mL注射器，无菌转移2.6mL重建BLINCYTO至IV袋。

轻轻混合袋内容物避免起泡。

 ⑹在无菌条件下，有0.2毫米在线滤膜IV管附着至IV袋。

⑺从IV袋去除空气和只用制备的溶液装填为输注IV线。

不要用0.9%氯化钠装填。

⑻如不立即使用贮存在2°C至8°C。

 4.4.4BLINCYTO28毫克/天历时48小时输注速率5毫升/小时的制备 ⑴使用一个预装250mL0.9%氯化钠IV袋。

250mL-预装袋典型地含过满至总容积265至275mL。

如需要时通过加入或去除0.9%氯化钠实现开始容积265和275mL间。

 ⑵用一个10mL注射器，无菌转移5.6mLIV溶液稳定剂至有0.9%氯化钠IV袋。

轻轻混合袋内容物避免起泡。

遗弃剩余IV溶液稳定剂小瓶。

⑶使用两个BLINCYTO小瓶。

用一个5mL注射器，用3mL注射用无防腐剂无菌水USP重建每个BLINCYTO小瓶。

重建期间注射用无防腐剂无菌水USP指向小瓶壁。

轻轻旋转内容物避免过量起泡。

不要摇动。

不要用IV溶液稳定剂重建BLINCYTO。

 加入注射用无防腐剂无菌水，USP至冰冻干燥粉导致最终BLINCYTO浓度12.5毫克/毫升。

⑷重建期间和输注前肉眼观察重建溶液有无颗粒物质和变色。

得到的溶液应是清澈至微乳白色，无色至微黄色。

如溶液呈云雾状或有沉淀不要使用。

⑸用一个3mL注射器，无菌转移5.2Ml重建BLINCYTO到IV袋（2.7mL从一个小瓶和剩余2.5mL来自第二个小瓶）。

轻轻混合袋内容物避免起泡。

 ⑹在无菌条件下，有0.2毫米在线滤膜IV管附着至IV袋。

⑺从IV袋去除空气和只用制备的溶液装填为输注IV线。

不要用0.9%氯化钠装填。

⑻如不立即使用贮存在2°C至8°C。

【储存方法】

在表1中的信息表明对重建BLINCYTO小瓶贮存时间和含为输注BLINCYTO溶液制备后IV袋。

在室温冰冻干燥BLINCYTO小瓶和IV溶液稳定剂可被贮存可被贮存最长8小时。

1如何供应

每个BLINCYTO包装（NDC55513-160-01）含：

一个BLINCYTO35克一次性使用小瓶含一个无菌，无防腐剂，白色至米白色冰冻干燥粉和一个IV溶液稳定剂10毫升一次用玻璃小瓶含一个无菌，无防腐剂，无色至微黄色，清澈溶液。

不要使用IV溶液稳定剂重建BLINCYTO。

2贮存和处置

贮存BLINCYTO和IV溶液稳定剂小瓶在原包装冰箱在2°C至8°C（36°F至46°F）和用前避光保护。

不要冻结。

贮存和运输为输注含BLINCYTO溶液制备好的IV袋在2°C至8°C（36°F至46°F）条件。

运输包装已被确证保持内容物温度在2°C至8°C（36°F至46°F）。

不要冻结。

【禁忌症】

有已知对Blinatumomab或对产品制剂的任何组分过敏的患者禁忌使用BLINCYTO。

【警告和注意事项】

时间：

2021.02.17

创作：

欧阳主

1细胞因子释放综合征

接受BLINCYTO患者发生细胞因子释放综合征（CRS），可能是危及生命或致命性。

用BLINCYTO输注曾发生输注反应和在临床上与CRS表现不能区分。

伴随CRS严重不良事件包括发热，头痛，恶心，乏力，低血压，谷丙转氨酶增加，谷草转氨酶增加，和总胆红素增加；这些事件不频繁地导致BLINCYTO终止。

不频繁地报道危及生命或致命性CRS和在CRS情况中曾报道噬血细胞性淋巴组织细胞增生/巨噬细胞活化综合征（HLH/MAS）。

患者应被密切地监视这些事件的体征或症状。

可能需要处理这些事件或短暂中断或终止BLINCYTO。

2神经学毒性在临床试验中接受BLINCYTO患者，约50%患者曾发生神经学毒性。

任何神经学毒性发作的中位时间是7天。

3级或更高（严重，危及生命，或致命性）神经学毒性BLINCYTO给予开始后约15%患者发生和包括脑病，抽搐，言语障碍，意识障碍，混乱和迷失方向，和协调和平衡失调。

事件的多数在中断BLINCYTO后解决，但有些导致治疗终止。

监视接受BLINCYTO患者对神经学毒性体征和症状，和如图建议中断或终止BLINCYTO。

3感染在临床试验中接受BLINCYTO患者，在约25%患者观察到严重感染例如脓毒血症，肺炎，菌血症，机遇性感染，和导管部位感染，其中有些是危及生命或致命性。

如适当时，给予预防性抗菌素和用BLINCYTO治疗期间应用监察测试。

监视患者感染体征和症状适当时治疗。

4肿瘤溶解综合征接受BLINCYTO患者曾观察到肿瘤溶解综合征（TLS），可能是危及生命或致命性。

BLINCYTO治疗期间应适当使用预防措施，包括预治疗非毒性减灭细胞术和水化处理，预防肿瘤细胞溶解综合症[TLS]。

监视TLS体征或症状。

这些事件处理可能需要或短暂中断或终止BLINCYTO。

5中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少接受BLINCYTO患者中曾观察到中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少，包括危及生命病例。

BLINCYTO输注期间监视实验室参数（包括，不限于，白细胞计数和嗜中性绝对计数）。

如发生延长的中性粒细胞减少中断BLINCYTO。

6对驾驶和使用机械能力的影响由于存在神经副作用风险，包括癫痫发作，接受BLINCYTO患者有意识丧失的可能。

忠告患者在用药期间，不要驾驶或从事危险性操作或操作有潜在危险的机械。

7升高的肝酶用BLINCYTO治疗伴随暂时肝酶升高。

虽然这些事件多数是在细胞因子释放综合征CRS情况中观察到，有些是在这个情况外观察到。

对这些事件，至发作中位时间为15天。

在临床试验中接受BLINCYTO患者中，约6%患者肝酶3级或更高升高发生在CRS情况外和导致治疗终止小于1%患者。

BLINCYTO治疗开始前和期间监视谷丙转氨酶（ALT），谷草转氨酶（AST），γ-谷氨酰转移酶（GGT），和总学胆红素。

中断BLINCYTO如转氨酶升高至大于正常上限5倍或如胆红素升高超过正常上限3倍。

8白质脑病接受BLINCYTO患者中曾观察到颅核磁共振影像（MRI）变化显示白质脑病，尤其是治疗前患者有颅辐照和抗白血病化疗（包括全身高-剂量氨甲喋呤或鞘内阿糖胞苷[cytarabine]）。

不知道这些影像变化的临床意义。

9制备和给药错误用BLINCYTO治疗曾发生制备和给药错误。

遵循制备指导（包括混合）和给药严格地最小药物错误（包括药量不足和过量）。

【不良反应】

最常见不良反应（≥20%）为发热，头痛，周边水肿，发热性中性粒细胞减少，恶心，低钾血症，颤抖，皮疹，和便秘。

【在特殊人群中的使用】1妊娠妊娠类别C风险总结在妊娠妇女中没有BLINCYTO的适当和对照良好研究。

根据其作用机制，妊娠妇女给药BLINCYTO可能致胎儿毒性作用，如B细胞淋巴细胞减少。

妊娠期间，只有当用药潜在获益胜过对胎儿潜在风险时，才应使用BLINCYTO。

动物数据未曾用Blinatumomab进行动物生殖研究。

在胚胎-胎儿发育毒性研究中，在器官形成期，一个鼠类替代分子被静脉给予妊娠小鼠。

这个替代分子跨越胎盘屏障和没有引起胚胎-胎儿毒性或致畸胎性。

将妊娠小鼠观察到衰竭期，但没有对胚胎小鼠评估血液学效应。

3哺乳不知道Blinatumomab是否排泄在人乳汁中。

因为许多药物被释放到人乳汁中，所以哺乳婴儿会有来自Blinatumomab不良反应的可能，考虑药物对母亲的重要性，应决定是否终止哺乳或终止药物。

4儿童使用在儿童患者经验有限。

在41例有复发的或难治性B-前体ALL儿童患者中剂量递增研究评价BLINCYTO。

中位年龄为6岁（范围：

2至17岁）。

BLINCYTO是被给予剂量5至30毫克/平方米/天。

推荐的2期方案是对疗程1的第1-7天5毫克/平方米/天和在第8-28天15毫克/平方米/天，和对随后疗程第1-28天15毫克/平方米/天。

在较高剂量，危及生命细胞因子释放综合征情况中（CRS）发生一个致命性心力衰竭事件。

在成年和儿童患者中根据体表面积（BSA）-基础方案在等同剂量水平Blinatumomab的稳态浓度有可比性。

5老年人使用有复发的或难治性ALL患者总数中，约13%是65岁和以上。

一般说来，老年患者（≥65岁）和低于65岁用BLINCYTO治疗患者间安全性和疗效相似。

老年患者经受较高率的神经学毒性，包括认知疾病，脑病，混乱，和严重感染。

6肝受损未曾在有肝受损患者中用BLINCYTO进行正式药代动力学研究。

7肾受损未曾在有肾受损患者中用BLINCYTO进行正式药代动力学研究。

对有基线肌酐清除率（CrCL）等于或大于30mL/min患者无需剂量调整。

在有CrCL低于30mL/min或用血液透析患者中没有可供利用的信息。

【药物过量】

曾观察到过量，包括一例患者接受历时短时间输送推荐治疗剂量BLINCYTO。

过量导致不良反应与推荐治疗剂量一致和包括发热，震颤，和头痛。

在过量事件中，中断输注，监视患者毒性体征，和提供支持护理。

当所有毒性已解决考虑在正确治疗剂量和输注中断后不早于12小时再开始BLINCYTO。

【药物相互作用】未进行用BLINCYTO正式药物相互作用研究。

BLINCYTO治疗的开始致短暂细胞因子释放可能抑制CYP450酶。

在同时接受CYP450底物患者中，尤其是有狭窄治疗指数患者，在第一个疗程的第一个9天和第二疗程头2天期间药物-药物相互作用风险最高。

在这些患者中，监视毒性（如，华法林[warfarin]）或药物浓度（如，环孢霉素[cyclosporine]）。

需要时调整同时药物剂量。

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时间：

2021.02.17

创作：

欧阳主