第十五章甾体药物.docx

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第十五章甾体药物

第十五章甾体药物

激素是在中枢神经系统的调控下由内分泌腺分泌的一类活性物质，在维持人体正常生理功能和内环境稳定方面起重要作用。

甾类激素主要有性激素和肾上腺皮质激素两大类，它们通常都具有环戊烷并多氢菲的母核结构，基本骨架如下：

各种甾类激素药物在结构上的差异主要在于取代基的种类、位置和数目，双键的位置和数目，以及C10上有无角甲基、C17上有无侧链基等。

第一节甾类激素药物概述

一、甾类激素药物的分类和命名

（一）甾类激素药物的分类甾类药物按化学结构可分为雌甾烷、雄甾烷和孕甾烷三大类。

它们的主要区别在C10，C17位上。

（二）甾类激素药物的命名甾体化合物的命名主要有下列规定：

①处于甾环平面上方的原子或基团称β-构型，用实线表示；处于甾环平面下方的原子或基团称α-构型，用虚线表示；构型未定者，用波纹线表示。

②用“去甲基”或“降”表示与原化合物相比少一个甲基或环缩小一个碳原子；用“高”表示与原化合物相比增多一个碳原子或环扩大一个碳原子；③双键可用“烯”或“△（读Delta）”表示，如4，5位双键可用4-烯或“△4”表示，而5，10位双键用5（10）-烯或△5（10）表示。

④有些甾体药物要用类似的甾核作母体，命名时用氢化表示增加两个氢原子；去氢表示减少二个氢原子。

甾类药物命名时，首先选择一个适当的母体，然后在母核名称的前后分别加上取代基的名称、位置及构型即可。

例如：

二、甾类激素药物的一般性质

（一）官能团的反应

1．羰基的反应含C3和C20酮基的甾类激素药物能与2，4—二硝基苯肼，硫酸苯肼，异烟肼等反应，生成有色的腙类衍生物。

甾类药物的成腙反应中，C3羰基的空间位阻最小，最易其反应，室温下先生成单腙，C20羰基因受C18甲基的位阻影响，反应较慢，需要加热或较长时间放置，才完成反应。

C11羰基由于C18和C19两个甲基的阻碍，一般情况下不发生反应。

2．α—醇酮基的还原性肾上腺皮质激素类药物的分子中C17位上连有α-醇酮基，具有还原性，能与氧化剂，如斐林试剂反应显色。

在强碱性溶液中能将2，3，5-三苯氯化四氮唑（17-1）还原为深红色的三苯甲（17-2）。

3．甲基酮的反应分子中含有甲基酮结构的甾类激素能与亚硝基铁氰化钠反应，生成蓝色复合物，用于定性鉴别（参见黄体酮）。

4．羟基反应甾类药物中含有的羟基可与有机酸或酰氯等形成酯。

利用生成的酯具有一定熔点，可通过熔点测定作鉴定。

如炔雌醇的鉴定，使其与苯甲酰氯在碱性条件下反应，生成炔雌醇苯甲酸酯，熔点为210℃

甾类分子中羟基与醋酸等有机酸生成酯，该酯在碱性条件下与羟胺作用，生成异羟肟酸，并与高铁离子在酸性条件下配合，呈现紫红色，此反应可用于定性鉴别。

（二）与强酸的显色反应甾类药物与硫酸、磷酸、高氯酸等作用可显色，尤其是与硫酸的显色反应应用较广。

甾类药物与硫酸显色的同时，产生荧光，加水稀释后，颜色和荧光可发生变化。

现将一些甾类药物与硫酸的显色反应列于表17—1。

表17—1某些甾体激素与硫酸显色及荧光

药名

浓硫酸

加水稀释

颜色荧光

醋酸可的松黄—颜色消失

氢化可的松棕黄→红绿黄→橙黄，微带绿色荧光

醋酸氢化可的松黄→棕黄绿—

氢化泼尼松红—红色消失，产生灰色絮状沉淀

醋酸氢化泼尼松红—红色消失，产生灰色沉淀

地塞米松淡红棕—颜色消失

甲基睾丸素黄黄绿—

炔诺酮红褐黄绿黄褐色沉淀

炔雌醇橙红黄绿（反射光）玫瑰红絮状沉淀

甾体激素与硫酸的显色反应操作简便，并因药物结构上的差异，呈现不同的颜色和荧光，可供药物的鉴别或区别之用。

但操作条件不易掌握，不是一个理想鉴别方法。

（三）红外分光光度法红外分光光度法鉴别甾类激素药物较传统的鉴别法和紫外分光光度法专属性都高，因为许多甾类激素药物分子结构中都存在C=C—C=O和C=C—C=C共轭系统，所以它们的紫外吸收光谱图非常相似，专属性差。

但结构上存在较小的差异都能在红外吸收图谱上反映出来，所以红外分光光度法则成为鉴别甾类激素药物的一种重要而可靠的方法。

各国药典对收载的甾类激素药物几乎都采用了红外分光光度法进行鉴别。

鉴别时，将供试品的红外吸收光谱图与对照品的图谱比较，二者应一致。

第二节甾类激素药物

一、雄激素类药物

雄激素主要由睾丸产生，具有促进男性性器官发育成熟和维持男性第二性征的作用，又有促进蛋白质合成及减少分解的蛋白同化作用。

结构改造可使其蛋白同化作用增强，雄性作用降低，成为一类蛋白同化激素。

雄激素类药物主要包括雄性激素和蛋白同化激素，均属雄甾烷的衍生物，在结构上C3位有酮基，C4位上有双键，C17位上有β-羟基，此羟基如与酸形成酯，可以延长在体内的作用时间。

目前临床应用的雄甾烷类结构的药物有20多种。

甲睾酮Methyltestosterone

本品为17α-甲基-17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮，又名甲基睾丸素。

本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭，无味；微有引湿性；遇光易变质。

易溶于乙醇、丙酮或氯仿，微溶于植物油中，不溶于水。

熔点163℃～167℃。

比旋度为+79°至+85°（1%乙醇溶液）。

本品溶于硫酸—乙醇（2﹕1）溶液后，即显黄色，并带有黄绿色荧光；遇硫酸铁铵溶液显橙红色，继而变为樱红色。

本品为雄性激素类药。

本品应遮光密封保存。

苯丙酸诺龙NandrolonePhenylpropionate

本品为-17β-羟基雌甾-4-烯-3-酮-3-苯丙酸酯。

本品为白色或类白色结晶性粉末；有特殊臭。

溶于乙醇，略溶于植物油，几乎不溶于水。

熔点93℃～99℃。

比旋度为+48°至+5１°（1%二氧六环溶液）。

本品甲醇液与盐酸氨基脲缩合，生成缩氨脲衍生物（17-3），熔点约182℃，熔融时分解。

本品为同化激素类药，可促进体内蛋白质的合成代谢及骨钙积蓄，临床用于治疗慢性消耗性疾病、严重灼伤、骨质疏松、骨折后不愈合，发育不良等。

本品应遮光，密封保存。

达那唑Danazol

本品为17α-孕甾-2，4-二烯-20炔并[2，3-d]异噁唑-17β-醇。

本品为白色或白色结晶或结晶性粉末。

易溶于氯仿，溶于丙酮，略溶于乙醇，不溶于水。

熔点223℃~230℃，熔融时同时分解。

比旋度为+21°至27°（1%氯仿溶液）

本品加乙醇溶解后，与硝酸银试剂即生成白色沉淀。

本品属于A环改造的雄激素药物。

因雄性活性的结构专一性很高，A环变动使活性明显下降，故本品为一弱雄性激素，兼有蛋白同化作用和抗孕激素作用。

临床为治疗子宫内膜异位症的首选药物，并能预防纤维性乳腺炎结节，可使肿块消失、软化。

本品应遮光，密封保存。

双炔失碳酯AnorethidraneDipropionate

本品为2α，17α-二乙炔基-2β，17β-二羟基-A-降雄甾烷-2，17-二丙酸酯，又名抗孕53号。

本品为白色结晶性粉末。

溶于乙醚，略溶于乙醇，不溶于水。

本品遇硫酸显红棕色，加水变淡紫色，在荧光灯下略带荧光。

本品结构中的双乙炔基遇硝酸银试剂产生白色的双炔银盐沉淀。

本品为A环失碳雄甾烷二醇的酯衍生物，具有抗着床和抗早孕作用，是我国首创制的避孕药。

本品应遮光，密闭保存。

二、雌激素类药物

雌激素主要由卵巢分泌，其作用为促进女性性器官的发育成熟和维持第二性征。

雌激素类药物属雌甾烷的衍生物，在结构上，A环为苯环，C3位有酚羟基或与酸形成的酯，C17位上有羟基或酮基，羟基常与酸形成酯。

20世纪30年代先后从孕妇尿中分离得到雌酚酮（17-4）和雌三醇（17-5），从卵巢分离得到雌二醇（17-6），它们均为天然激素，其中以雌二醇活性最强，是传统的雌激素类药物。

雌二醇在消化道迅速被破坏，作用时间短，故不能口服，对其进行结构改造，制备了一些长效、高效或可口服的衍生物。

如将C17β羟基酯化，制成戊酸雌二醇（17-7），可以延长作用时间，但仍不能口服，若在C17位引入乙炔基，使仲醇变为叔醇，增加了位阻，也增加了稳定性，可制成口服制剂。

如炔雌醇-3-甲醚（17-8）等。

由于雌二醇及其衍生物仍不够稳定或制备复杂，研究工作转向寻找其合成代用品，发现了己烯雌酚，虽然它不是甾体，但它的反式立体结构（17-9）的两个官能团间的距离为0.855nm与雌二醇（17-10）相同，可以看作是开环的甾体结构。

己烯雌酚的药理作用与雌二醇相似，但活性更强，可以口服，特别是制备方便，已经在临床广泛应用。

己烯雌酚Diethylstilbestrolum

本品为（E）-4，4’-（1，2-二乙基-1，2-亚乙烯基）双苯酚。

本品为无色结晶或白色结晶性粉末；几乎无臭。

溶于乙醇、乙醚或脂肪油，微溶于氯仿，几乎不溶水，在稀氢氧化钠溶液中溶解。

熔点169℃～172℃。

本品分子中具有酚羟基，因此遇光易氧化变质。

本品加硫酸溶解后显橙黄色，加水稀释颜色即消失。

本品用稀乙醇溶解后，加1%三氯化铁溶液一滴，生成绿色配合物后缓缓变成黄色。

本品与吡啶和醋酐一起加热反应，生成二乙酰已烯雌酚（17-11），干燥后，熔点为121℃～124℃。

本品为人工合成雌激素代用品。

临床用于治疗闭经，更年期综合症、阴道炎及减少乳汁分泌，大剂量可用于前列腺癌，还可作为应急事后避孕药。

本品应遮光，密封保存。

炔雌醇Ethinylestradiol

本品为3-羟基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5（10）-三烯-20-炔-17-醇。

本品为白色或白色结晶性粉末；无臭。

易溶于乙醇、丙醇或乙醚，溶于氯仿，不溶于水。

熔点180℃~186℃。

比旋度为-26°至-31°（1%吡啶溶液）。

本品的乙醇溶液加硝酸银生成白色炔雌醇银盐沉淀。

本品在硫酸中显橙红色，在反射光照射下出现黄绿色荧光，加水稀释后呈现玫瑰红色絮状沉淀。

本品为雌激素类药。

与孕激素类药物合用有抑制排卵的协同作用，如与炔诺酮或甲地孕酮配伍可作口服避孕药。

还可用于闭经、绝经期综合症及前列腺癌等。

本品应遮光，密封保存。

尼尔雌醇Nilestriol

本品为3-（环戊基氧基）-19-去甲-17-孕甾-1，3，5（10）-三烯-20-炔-16α，17β-二醇。

本品为白色或类白色结晶性粉末。

易溶于氯仿，可溶于丙酮，略溶于乙醇，几乎不溶于水。

熔点为160℃～165℃。

比旋度为+2º至+10º（1%乙醇溶液）。

本品加浓硫酸即显玫瑰红色，加水稀释显蓝紫色。

本品为雌激素类药。

临床用于雌激素缺乏引起的绝经期或更年期综合症。

本品应遮光，密封保存。

三、孕激素类药物

孕激素是雌性动物卵泡排卵后形成的黄体所分泌的激素，故又称黄体激素。

孕激素类药物属孕甾烷的衍生物，其结构特征为A环上具有4-烯-3-酮基，17位有甲酮基。

黄体酮Progesterone

本品为孕甾-4-烯-3，20-二酮。

本品为白色或几乎白色结晶性粉末；无臭，无味。

极易溶于氯仿，可溶于乙醇、乙醚或植物油中，不溶于水。

熔点128℃～131℃。

比旋度为+186º至+198º（1%乙醇溶液）。

本品分子中的C3和C20位上的两个羰基都能与盐酸羟胺反应，生成黄体酮二肟，熔点238℃～240℃。

但与分子量较大的异烟肼反应时，只有位阻较小的C3-羰基形成浅黄色异烟腙（17-12）。

本品C17位上的甲基酮在碳酸钠及醋酸铵存在下，与亚硝基铁氰化钠反应，生成蓝紫色阴离子复合物。

其他常用甾类药物仅呈浅橙色或无色。

本品为孕激素类药。

常用于先兆流产和习惯性流产，与雌激素类药物合用，能抑制排卵，可作避孕药。

本品对光和碱敏感，应遮光，密封保存。

炔诺孕酮Norgestrel

本品为13-乙基-17-羟基-18，19-二去甲-17α-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮。

本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭，无味。

溶于氯仿，微溶于甲醇，不溶于水。

熔点204℃～212℃，熔距在5℃以内。

本品C3位羰基与盐酸羟胺及醋酸钠的醇溶液共热生成的18-甲基炔诺酮肟（17-13），熔点195℃（分解）。

本品的乙醇液与硝酸银试液作用生成白色甲基炔诺酮银盐沉淀（17-14）。

本品为孕激素类药。

有较强的抑制排卵作用，本品和炔雌醇配伍组成的复方制剂为口服避孕药。

本品应避光，密封保存。

炔诺酮Norethisterone

本品为17β-羟基-19-去甲-17α-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮。

本品为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，味微苦。

可溶于氯仿，微溶于乙醇，略溶于丙酮，不溶于水。

熔点202℃～208℃。

比旋度为-22º至-28º（1%氯仿溶液）。

本品的乙醇溶液遇硝酸银试剂即生成白色沉淀。

本品为孕激素类药。

临床用于治疗功能性子宫出血，妇女不育症，子宫内膜异位等。

本品应遮光，密封保存。

四、肾上腺皮质激素类药物

肾上腺皮质激素是肾上腺皮质所分泌的甾体激素的总称，分为盐皮质激素和糖皮质激素两大类。

盐皮质激素主要调节机体的水，盐代谢和维持电解质平衡。

糖皮质激素主要与糖、脂肪、蛋白质的代谢及生长发育有关，大剂量应用时，可产生抗炎，抗毒，抗休克和抗过敏等作用，故又称为抗炎激素。

其共同的结构特征为：

属孕甾烷衍生物，含4-烯-3-酮，C17位上具有还原性的α-醇酮基，C11位上有羟基或羰基，多数皮质激素在C17还有α-羟基。

因临床常用糖皮质激素，故仅介绍糖皮质激素。

醋酸地塞米松DexamethasoneAcetate

本品为16α-甲基-11β，17α，21-三羟基-9α-氟孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯，又名醋酸氟美松。

本品为白色或类白色结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦。

可溶于甲醇，无水乙醇，略溶于乙醇或氯仿，不溶于水。

熔点223℃～225℃（分解）。

比旋度为+82º至+88º（1%二氧六环溶液）。

本品的甲醇溶液，加碱性酒石酸铜试液即生成红色沉淀。

本品与乙醇制氢氧化钾醇试液共热后，C21位上的酯键可水解，与硫酸煮沸，即产生乙酸乙酯的香味。

本品少量与0.01mol/L氢氧化钠溶液在氧瓶中燃烧后，显氟化物反应的鉴别。

本品为肾上腺皮质激素类药。

临床用于风湿性及类风湿性关节炎，全身性红斑狼疮，支气管哮喘，皮炎和某些感染性疾病的综合治疗。

本品应遮光，密封保存。

思考题

1．写出甾体激素药物基本母核的结构。

2．甾类激素药物常分为哪几类？

每一类的结构特点是什么？

3．肾上腺皮质激素类药物有哪些共同的结构特征？

4．甾类药物的鉴别常用哪些方法？

5．为什么药典常用红外分光光度法鉴别甾类激素药物，而不用紫外分光光度法？

6．选择适当的化学方法鉴别下列药物：

⑴黄体酮⑵己烯雌酚

⑶甲睾酮⑷醋酸地塞米松