泛发性脓疱性银屑病发病机制及诱因的研究进展.docx
《泛发性脓疱性银屑病发病机制及诱因的研究进展.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《泛发性脓疱性银屑病发病机制及诱因的研究进展.docx（12页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。
泛发性脓疱性银屑病发病机制及诱因的研究进展
泛发性脓疱性银屑病发病机制及诱因的研究进展
实用预防医学2007年8月第14卷第4期PracticalPreventiveMedicine,Aug.2007,Vol14,No.41323
文章编号:
1006—3110（2007）04—1323—03
泛发性脓疱性银屑病发病机制及诱因的研究进展
金彩云
摘要:
GPP的发病机理复杂,目前较重视的是免疫机制,且PMN在GPP的发病中的重要作用;GPP诱发的原因很
多,感染,各种药物,低钙,妊娠等,其诱因的多样性提醒临床工作中要注意合理用药,避免历发GPP.
关键词:
银屑病;免疫;发病机制
中图分类号:
R758.63文献标识码:
A
AdvancesinResearchonGeneralizedPustularPsoriasisJZNCai—yun（TaizhouUniversity,Taizhou318000,Zhejiang,
China）
Abstract:
GPPhascomplexpathogenicmechanisms.Atpresent,attentionisattachedtoimmunologicmechanismand
PMN,whichplaythemajorrolesinpredisposingtoGPP.Besides,therearemanyotherfactorsinducingGPP,includingin—
fection,drugs,lowcalcium,pregnancyandsoon.Thediversityofinducingfactorsremindschlnicaldoctorsofrationaladmin—
istrationofdrugsinclinicaltreatmentinordertoavoidinducingGPP.
Keywords:
Psoriasis;Immunization;Pathogenicmechanism
泛发性脓疱性银屑病（GenealizedPustularPsoriasis,GPP）
以急性泛发全身的无菌性脓疱伴有明显的全身症状为特点,病
情重,常出现红皮病,关节和指（趾）甲损害,有一定的死亡
率'.GPP发病率低,仅为银屑病的1%左右,而银屑病的
发病率为1%～3%_4,因此对GPP的研究仅限于少量的样本,
其发病机制和病因仍然不清楚,临床治疗也很棘手,现将有关
GPP的发病机制,诱因作综述如下.
1GPP的发病机制
作者单位:
台州学院（浙江台州318000）
作者简介:
金彩云（1972一）,女,浙江临海人,硕士,主要从事皮肤性病学
临床和教学工作.
1.1遗传背景Ozawa等对日本26例GPP（16例无PV病
史,1O例有PV病史）进行了HLA血清学和基因分型的研究.
血清学研究发现,HLA—Cwl和HLA—DQ3在GPP中发生频
率增高,但只有HLA—Cwl与正常健康人比较有显着性差异
（=8.28,RR=3.01,P=00040,Pc=0.0415）.16例无PV
病史的GPP与1O例有PV病史的GPP进行比较时无差异性,
提示HLA—Cwl与有无PV病史无关,可能是一个独立决定
PP易感性的原发关联成分.另外HLA—A2,B4N在有PV病
史的GPP中显着性增高;而HLA—A11,A26,Cw9在无PV病
史的GPP中增高.表明有PV病史的GPP与无PV病史的
GPP在遗传上的异质性.基因分型研究发现,HLA—DQB1*
03（0301,0302,0303）在26例GPP中发生比是76.9%,与健康
[19]KnipperM,BerzaghiMP,BlochlA,eta1.Positivefeedbackbetween
acetylcholineandtheneurotrophinsnervegrowthfactorandbrainde
rivedneurotrophlcfactorintherathippocampus[J]EurJNeuroci,
1994.6
（2）:
668—671
[20]MessaoudiE,BarsenK,SrebroB,etalAcuteintrahippocampalinfu
sionofBDNFinduceslastingpotentiationofsynaptictransmissionin
theratdentategyrus[J].JNeurophysiol,1998,79
（1）:
496—499.
[21]DragunowM,HughesP,Mason—ParkerSE,eta1.TrkBexpression
indentategranulecellsisassociatedwithalatephaseoflongtermpo—
tentiation[J].MolBrainRes,1997,64
（1）:
274—280.
[22]MaYL,WangHL,WuHC,eta1.Brain—derivedneurotrophlcfactor
antisenseohgonucleoudeimpairsmemoryretentionandinhibitslong—
termpotentiationinrats[J]Neurosci,1998,82
（2）:
957—967.
[23]YingSW,FutterM,RosenblumK,etalBrain—deriverneurotrophic
factorinduceslong—termpotentiationinintactadulthippocampus:
requirementforERKactivationcoupledtoCREBandUpregulationof
ARCsynthesis[J].JNeurosci,2002,22（17）:
1532—1540.
[24]YamadaK,MizunoM,NabeshimaT.RoleforBrain—deriverNeuro—
trophicfactorinlearningandmemory[J].LifeSei,2002,70（7）:
735
—
744.
[25]LuB,ChowA.Neurotrophinsandhippocampalsynaptictransmission
andplasticity[j].jNeurosclRes,1999,58:
76—87.
[26]ScharfmanHE,GoodmanJH,SollasAL,eta1.Spontaneouslimbicsei—
zuresafterintrahippocampalinfusionofbrainderivedneurotrophic
factor[J]ExpNeurol,2002,174:
201—214.
127JAndoS,KobayashiS,WakiH,eta1.Anima1mode1ofdementiain—
ducedbyentorhinalsynapticdamageandpartialrestorationofcogni—
tiredeficitsbyBDNFandcarnitine[J].JNeurosciRes,2002,70:
519—527.（收稿日期:
2007—06—13）
1324实用预防医学2007年8月第14卷第4期PracticalPreventiveMedicine,Aug.2007,Vol14,No4
对照组相比,HLA—DQB1*0303在无PV病史的GPP中显着
性增高（=10.25,RR=4.98,P=0.0014,Pc=0.034）;而在
有Pv病史的GPP中无显着性差异.提示HLA—DQB1*0303
可能是无Pv病史GPP的一个易感基因.研究还发现,HLA—
DQB1*0303与HLA—Cwl不连锁,说明它们各自独立地决定
着GPP的易感性.国内付军洪等运用聚合酶链反应一序列
特异性引物（PCR—SSP）法,对38例山东汉族人GPP与94例
健康对照进行HLA—DQB1等位基因分型,结果GPP患者组
HLA—DOB1*0201,0603基因频率较对照组显着升高（OR=
8.10.Pc=0.005:
OR=5.06,Pc=0.013）,而HLA—DQB1*
0604基因频率较对照组明显降低（OR=0.008,Pc=0.039）.
原有寻常性银屑病病史的GPP与HLA—DQB1*0201,0603强
相关（0R=3231,Pc=0.005;OR=12.42,Pc=0.005）;而原无
寻常性银屑病病史的GPP与HLA—DQB1*0602相关（OR=
5.60,Pc=0.039）,认为山东汉族GPP与HLA—DQB1*0201,
0603等位基因高度关联,原有寻常性银屑病病史的GPP与原
无寻常性银屑病病史的GPP具有遗传异质性.
TNF—a基因位于HLA一Ⅲ类基因区内,是银屑病的一个
重要候选基因.TNF—a基因启动子有好几个多态性,尤其在
238和308位置上G一一A的转换与银屑病明显相关.最近
Nishibu等研究了H本人银屑病患者的TNF—a启动子的单
核昔酸多态性（SNP）,这其中包括l8例PV,l1例关节型银屑
病,2例GPP,6例GPP伴关节型银屑病.结果只在1例GPP
伴关节型银屑病患者中发现有TNF—a基因,但作者仍认为
TNF—a启动子的多态性与GPP关联,进一步的研究需要扩大
样本量.
以上资料表明,GPP的发病机理和HLA有相关性,且与寻
常型银屑病的免疫反应机制有不同遗传背景,但需完善研究获
取大量的证据阐明GPP和HLA的关系.
1,2免疫学机制GPP的病理学特征是表皮部位出现典型
的海绵状脓疱,脓疱内大量的PMN浸润,真皮中也有大量的炎
症细胞浸润,包括淋巴细胞,单核巨噬细胞及PMN等.Ka—
washima等的研究发现:
（1）GPP患者血清中含有大量的炎症
细胞因子;
（2）外周血单核细胞（PBMC）对细菌超抗原有高度增
生反应;（3）致裂原刺激患者PBMC产生大量的细胞网子;（4）
患者皮损的内皮细胞有粘附分子的表达增强;（5）内皮细胞表
达的粘附分子被几个不同的细胞因子调节.故推测:
细菌超抗
原一PBMC一产生细胞因子一粘附分子表达一形成GPP的特
征性临床表现的途径.鉴于PMN在GPP发病中的重要作用,
有作者提出"中性白细胞相关的炎症放大环"的假说,即在
GPP的皮损中PMN的聚集不是被动的,而可以通过进一步增
强T细胞的活化状态来影响T细胞的活化,随后这些T细胞又
可以释放某些淋巴因子以刺激角质形成细胞产生IL一8和C3,
这又可激活补体系统和加剧PMN的聚集,以至于产生GPP的
典型临床症状.虽然PMN在GPP的发病中有独特的地位,但
是其他免疫细胞与GPP的关系也值得我们关注,Takahashi
等报道,通过分离链球菌制剂OK一432刺激增殖的T细胞
TCR,发现OK一432能刺激TCRVB2阳性的T细胞,可视为超
抗原.为了比较在不同的无菌性脓疱病中单核细胞在体外反
应的不同,他们对寻常型银屑病,掌跖脓疱病,连续性肢端皮炎
和GPP的单核细胞在体外经OK～432刺激后的增殖反应进行
比较,发现寻常型银屑病,GPP,连续性肢端皮炎患者的单核细
胞对OK一432的反应较正常人降低,而掌跖脓疱病却正常,提
出它们可能有不同的发病机制.
粘附分子（AdhesionMolecules;AM）是指介导细胞和细胞或
细胞和基质之间相互接触和结合的一类分子,大多为糖蛋白,
分布于细胞表面和细胞外的基质中,以配体一受体对应式的形
式发挥作用,导致细胞和细胞间或细胞一基质一细胞的粘附,
参与一系列重要的生理病理过程,中性粒细胞在炎症局部的聚
集,主要与三个家族的粘附分子有关:
（1）整合素p2家族;
（2）免
疫球蛋白超家族;（3）选择素家族.1999年Sjogren等报道,
GPP的单核细胞及多形核粒细胞表面整合素CD11b/CD18
表达比寻常型银屑病多,而正常人与活动的寻常型银屑病无差
别,3例GPP经阿维A酯治疗后PMN及单核细胞表面CD11b
的表达与皮损消退同时减少,因此GPP的CD1lb表达增高可
能是形成脓疱的一个激发因素.以后他们叉报告证实,阿维A
酯可使PMN表面的整合素和选择素表达下降,影响炎症过程
的早期几步.
2GPP的诱发因素
促发GPP的因素很多,有感染,药物,妊娠,低钙血症,紧张
等.
2.1感染诱发GPP临床上常见到上呼吸道金黄色葡萄球
菌和（或）链球菌感染能诱发和加重PP的临床症状,Ohkawara
等"对日本541例GPP的流行病学和病因学的研究发现,上
呼吸道感染是无PV病史的GPP最常见的诱发因素,而且发病
年龄明显偏早.现已公认金黄色葡萄球菌和链球菌本身的超
抗原成分（葡萄球菌肠毒素B,A,链球菌致热外毒素和表面M
蛋白）与CD+T细胞的V口结合,诱导了T细胞活化,从而启动
银屑病,Tunusll等则认为这是一种由金黄色葡萄球菌超抗原
激活T细胞而诱发的全身性的同形反应.Brook等研究发
现PP皮损（包括红斑,渗液和脓疱）继发感染的情况,对1983—
1993年10年期间,记录并证实存在皮损继发感染,对保存的28
个标本重新进行细菌培养,结果23个标本培养分离出36个不
同的菌株,最多见的是金黄色葡萄球菌,皮损的继发感染是那
些临床上找不到原因的复发病例的主要原因.美国的Cassan—
dra等报道一位10岁男孩感染A族B一溶血性链球菌诱发
GPP,血浆中抗链球菌滴度升高.
2.2药物诱发GPP药物诱发GPP的报道很多,主要触发
的药物有抗生素（主要是B一内酰胺类）,另外还有抗真菌药,非
甾体消炎药,镇痛药,抗心率不齐药,抗惊厥药和抗抑郁药
等.Reich_l等报道一位23岁妊娠妇女因为咽炎使用500
mg阿莫西林和125mg克拉维酸后诱发GPP,用氢化可的松治
疗后改善,于37周分娩出一健康婴儿.Belda"等报道一白种
实用预防医学2007年8月第14卷第4期PracticalPreventiveMedicine,Aug2007,Vo114,No4
女人因为泌尿系统感染服用头孢菌素后出现GPP;2000年Hal
la等报告一例口服特比奈芬引起GPP发作的病例.
Augey等报告一例局部大剂量使用丙酸倍他米松（90g）后,
出现医源性的肾上腺素轴抑制而由斑块状银屑病转变成GPP,
检查血中氢化可的松水平很低,氢化可的松补充治疗后完全痊
愈.Isogai.等报导一位45岁的日本妇女,在使用巴氨西林后
出现由寻常型银屑病转变成脓疱型银屑病,伴发热和肝脏损
害,停用巴氨西林后,红斑和脓疱消失,转氨酶正常,巴氨西林
斑贴实验阳性.此外,皮质类固醇激素和环孢菌素在治疗过程
中突然停药或快速减量可引起GPP,国内晋红中"等对84例
GPP回顾性研究中表明74.1%的具有银屑病史的患者可能和
药物诱发有关,以激素类为主,还可与治疗银屑病的阿维A,甲
氨蝶呤等有关.中药诱发GPP也可出现.
2.3甲状旁腺,低钙诱发GPPSt.John,s医院在57例有住
院记录的病例中发现5例有低血钙,其中4例暂时性发生于病
情严重时,1例出现于起病时.KawamuraAl2等报导一例36
岁女患者,因患有甲状旁腺功能减退相关性GPP,补充钙和维
生素D3,血钙正常后,脓疱和红斑完会消退.
2.4其他妊娠,光照等也可能诱发GPPl2,ValkovaSl2报
导一例有食物诱发GPP,一位21岁吉普赛妇女在其第四次妊
娠的末三个月,因食用腐坏的猪肉香肠而诱发GPP.
综上所述,GPP诱发的原因很多,感染,各种药物,低钙,妊
娠等,其诱因的多样性提醒我们临床工作中要注意合理用药,
避免诱发GPP;而GPP的发病机理复杂,目前较重视的是免疫
机制,且PMN在GPP的发病中的重要作用,也日渐被大家所
认同,有关PMN如何在GPP中发挥功能的问题是我们需要致
力解决的问题.
[参考文献]
【lJCampRDR,PsoriasisInChampionRH,eta1.Textbookofdematology
[M].6thed.Oxford:
BlackwellScience,1998l589一l649
[2]LebwohlMPsoriasis[J]Lancet,2003,361:
1197一l204
[3jGollnickHP.Oralretinoids—efficacyandtoxicityinpsoriasis[J]BrJ
Dermatol,l996,l35Suppl49:
6一l7
[4]Seki—K,Amano—T,Nakayaama—YApatientwithpsoriaticarthritis
duotogeneralizedpustularpsoriasis（yonZumbuschtype）[J].Ryuma
chi,l997,37（4）:
568—573.
[5]OzawaA,MiyaharaM,SugaiJ,eta1.HLAClassIandIIAllelesand
SusceptibilitytoGeneralizedPustularPsoriasis:
SignificantAssociations
withHLA—CwlandHLA—DQB1*0303[J]Dermatology,1998,
25:
573—581.
[6]付军洪,张福仁泛发性脓疱性银屑病与HLA—DQBl等位基因的
相关性研究[J].中华皮肤科杂志,2005,38（3）:
137—139
[7]NishibuA,OyamaN,NakamuraK,etalLackofassociationofTNF
一
238Aand一308AinJapanesepatientswithpsoriasisvulgaris.psori
aticarthritisandgeneralizedpustularpsoriasis[J]EurJDermatolSci,
2002,29（3）:
l8l一184
[8]KawashimaTAnalysisofimmunologicalmechanismsinthepathogen
esisofgeneralizedpustularpsoriasis[J]HokkaidolgakuZasshi,1999,
74
（1）:
67—76.
[9]TeruiT,OzawaM,TagamiHRoleofneutrophilsInInduction0f
acuteInflammationInTcell—mediated,psoriasis:
Aneutrophilas
sociatedInflammation—boostingloop[J]ExpDermatol,2000,9:
1
10
[10]TakahashiK,AibaS,Uddinz,etal,Normalproliferativeresponses
ofperipheralbloodmononuclearcellstostreptococcalpreparationOK一
432inpatientswithpustulosispalmarisetplantarisconstituteadistinct
featurefromthereducedresponsesobservedinthosewithpsoriasisvul
garis,pustularpsoriasisandacrodermatitiscontinuaofHallopeau[J].
DermatolSci,2001.25
（1）:
8792.
[11]FSjogren,OLjunghusen,ABass,eta1.ExpressionandFunctionof
p2IntergrinCD11b/CD18onLeukocytesfromPatientswithPsoriasis
[J].ActaDermVenereol（Stockh）,1999,79:
105—110
[12]OhkawaraA,YasudaH,KobayashiH,etalGeneraalizedpustular
psoriasisinJapan:
twodistinctgroupsformedbydifferencesinsymp—
tomsandgeneticbackground[J].ActaDermVenereol,1996,76
（1）:
68—71.
[13]TunusG,PilgerU,AbererE.Severeinitialmanifestationofpsoriasis
instaphylococcalinfections[J].WlenKlinWochenschr,2001,113
（19）:
747—75l
[14]BrookI,FrazierEH,YeagerJKMicrobiologyofinfectedpustular
psoriasislesions[J].EurJDermatol,l999,38:
579—581
ll5]CassandraM,ConteE,CortezBChildhoodpustularpsoriasiselicited
bythestreptococcalantigen:
acasereportandreviewoftheliterature
[J].PediatrDermatol,2003,20（6）:
506—5l0.
[16]BeldaJuniorW,FerollaAC.Acutegeneralizedexanthematouspustu
losis（AGEP）Casereport[J]RevInstMedTropSaoPaulo,2005,47
f3）:
17l—l76.
[17]ReichA,SzepietowskiJC,BaranESevereacutegeneralizedexan
thematouspustulosisinapregnantwoman[J]Skinmed,2006,5（4）:
l97一l99
[18]HallAP,TateBAcutegeneralizedexanthematouspustulosisassoci—
atedwithoralterbinafine[J].Australas—J—Dermatol,2000,4l
（1）:
42—45
[19]AugeyF,DissardC,NormandI.Generalizedpustularpsoriasis（yon
Zumbusch）followingiatrogenichypocortlsolism[J].Dermatol,2004,
l4（6）:
4l5—4l7
【20]lsogaiZ,SunoharaA,TsujiTPustulardrugeruptionduetobacam—
plcilinhydrochlorideinapatientwithpsoriasis[J]Dermatol,1998,25
（9）:
612—6l5.
[21]晋红中,彭军,王宝玺.84例泛发性脓疱性银屑病患者临床分析
[J].中华皮肤科杂志,2006,39:
140—142
[22]谭立恒,邵跃庚,杨雪琴.中西医结合治疗银屑病[J].中华皮肤科
杂志,2006,39:
178—180.
[23]KawamuraA,KinoshitaMT,SuzukiH.Generalizedpustularpsoria—
升级会员 