Sonogashira 反应研究的最新进展.docx

Sonogashira 反应研究的最新进展.docx

《Sonogashira 反应研究的最新进展.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《Sonogashira 反应研究的最新进展.docx（48页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

Sonogashira反应研究的最新进展

2005年第25卷有机化学Vol.25,2005第1期,8~24ChineseJournalofOrganicChemistryNo.1,8~24

*E-mail:

qxguo@

ReceivedFebruary23,2004;revisedApril16,2004;acceptedMay14,2004.

国家自然科学基金（No.20332020资助项目.

No.1王晔峰等:

Sonogashira反应研究的最新进展9

的催化剂.在对原始反应条件进行了改进的基础上,人们最近还实现了由Pd催化剂单独催化完成Sonogashira反应.此外,还发现了一些由Sonogashira反应诱导的联串反应,使得该反应在有机合成中有了更为广泛的应用.

1.1Pd催化Sonogashira反应工序的改进

早期的Sonogashira反应通常在胺类溶剂中进行,这不仅需要较高的反应温度,反应物也必须经过仔细地纯化并严格地除氧.尽管这样,在很多Sonogashira反应中人们仍然能够得到可观量的炔烃氧化偶联[7]（Glaser偶联产物.为此人们常常需要在反应中使用过量的炔烃.这种作法不仅不够经济,而且导致了分离上的困难.经过多年的完善,至今Sonogashira反应已得到了多方面的改进.以下我们将以溶剂的变化为主线辅以催化剂、配体以及碱的变化,来概述这一发展过程.1997年,Miller等[8]在合成过程中使用Pd（PPh3Cl2/CuI为催化剂,以THF代替胺作为溶剂,在0℃即可完成Sonogashira反应.对于其给出的底物反应只需25~45min,产率最高可达97%（Eq.2.

1998年,Krause等[9]也以THF为溶剂、稀Pd（PPh3-Cl2/CuI为催化剂、Et3N为碱完成了Sonogashira反应.使用这一改进后反应条件,反应的底物可以为普通试剂级化合物,除氧的工序也得到了简化,而炔烃氧化偶联的产物则大为减少.很多不活泼的底物在改进后的反应中也能够顺利地给出产物（Eq.3.

后来Karpov等[10]报道,使用Krause的方法也可以完成苯乙炔与溴代杂环化合物的偶联（Eq.4.

同样在1998年,Ecker等[11]又对Krause的方法作了改进,仍以THF为溶剂,Pd（PPh3Cl2/CuI为催化剂,而改用K2CO3作为碱,在较为温和的条件下完成了带有吸电子基团的炔烃与碘代芳香化合物的偶联（Eq.5.

此外在1998年,Shultz等[12]在合成共轭炔烃的过程中,以乙醚为溶剂,使用零价的金属Pd为催化剂,PPh3为配体,在室温下短时间内完成了底物的Sonogashira偶联,产率可达92%（Eq.6.

2001年,Buchmeiser等[13]合成出了新型Pd催化剂1,在THF溶剂中,以Bu3N为碱,在CuI的共同作用下,除碘代、溴代芳烃外,氯代芳烃亦能顺利得到偶联产品（Eq.7.

Krause的方法适用于溴代以及碘代芳烃的Sonogashira偶联.针对更为活泼的碘代芳烃,Yamagu-chi等[14]在1999年优化出了一种在DMF溶剂中完成的低温下的Sonogashira偶联方法.该方法以Pd2（dba3/CuI（dba:

二亚苄基丙酮为催化剂,（i-Pr2NEt为碱,此外还需加入（n-Bu4NI作为活化剂.比较于Krause的方法,Yamaguchi的方法需要严格除氧.然而,使用这一方法能够在-20℃下实现Sonogashira偶联,并且对于部分取代基团其底物可以完成定量反应.在这样的反应条件下,很多活泼的有机基团不会被破坏.因此,Yamaguchi提出的反应方法能够适用于一些脆弱的天然化合物的合成（Eq.8.

2002年Batey[15]合成出了钯的碘化物催化剂2,同

10

有机化学Vol.25,2005

样在DMF溶剂中,以Et3N或Cs2CO3为碱,这一新型催化剂与CuI共同作用,可以高效催化溴代芳烃与炔烃的Sonogashira偶联反应,对于一些底物产率高达99%Eq.

9.

Hunckttmark等[16]在2000年,以Pd（PhCN2Cl2/CuI为催化剂,i-Pr2NH为碱,在二氧六环溶剂中,也完成了活性较低的溴代芳烃与炔烃的Sonogashira偶联（Eq.10.

2001年Chow等[17]报道,以甲苯为溶剂,在Pd（PPh3Cl2/CuI的共同催化作用下,可使用NaOH作为碱,在加入活化剂Bu4NI的情况下,同样可以完成溴代芳烃的Sonogashira偶联（Eq.11.

同年,Dai等

[18]

在合成过程中使用乙腈/三乙胺作为

混合溶剂,Pd（PPh34/CuI为催化剂,加入（n-Bu4NI作为活化剂,顺利地得到了底物的偶联产物（Eq.12.从表1中我们可以看出（n-Bu4NI对于该反应显著的活化作用,产率较不加时提高了两倍多.

近来,Elangovan等

[20]

也以乙腈为溶剂完成了溴代

表1改进的Sonogashira反应中（n-Bu4NI的活化作用Table1Activationeffectsof（n-Bu4NIonSonogashirareactiondevelopedNo.（n-Bu4NI/mol%

t/h产率/%1017292502456310024844

150

24

91

吡啶与炔烃的Sonogashira偶联（Eq.13.其独特之处在

于,反应过程中使用氢气与氮气的混合气体取代了以往单纯的氮气作为保护氛围,使该反应的主要副产品——炔烃自身氧化偶联产物,得到了大幅度的降低（比较情况见表2.在反应过程中,如果单纯的通入氧气,其产品主要为炔烃的自身偶联产物,高达92%左右,并且在增加催化剂量的条件下,这一副产品也会相应增加.鉴于这两个现象,他们提出了该条件下反应可能的机理（图1,认为在有氢气存在的条件下,H2与反应体系中的氧作用,从而抑制了Pd催化剂的氧化,使得反应更有利于向期待的方向进行

.

表2改进前后反应产率对比

Table2Changesofyieldsduetotheimprovement

No.RN2氛产率/%N2+H2氛产率/%

12,4-Me259（3389（1.9024-OMe64（2891（1.8834-NMe263（2594（1.7844-NEt25（3095（254-H45（4588（26

4-Me

58（31

85（1.85

a

括号中为主要副产品——炔烃自身氧化偶联产物的产率.

No.1王晔峰等:

Sonogashira反应研究的最新进展11

图1Elangovan条件下的反应机理

Figure1ReactionmechanismunderElangovan’sconditions2002年,Yang等[19]报道在溶剂DMAc（N,N-二甲基乙酰胺中也可完成溴代芳烃的Sonogashira偶联.在这一条件下,选择Pd（OAc2/CuI作为催化剂,Cs2CO3作为碱,氮杂卡宾化合物3作为催化剂配体,其产率一般达到了94%以上,对于部分底物可完成定量反应.值得一提的是活性较低的氯代芳烃在这一条件下也有50%左右的偶联产品生成（Eq.14.

1.2无铜Sonogashira反应

Heck在1975年报道了由Pd单一催化剂催化的炔烃偶联反应[1].这一反应被Heck等认为是Heck烯烃偶联反应向炔烃的简单推广.由于最初的产率不够理想,因此Heck的结果没有得到足够的重视.然而,近年来人们发现在很多的Sonogashira反应中仅使用Pd作为催化剂是足够的,这不仅使反应的工序得到了简化,而且反应后处理的工作量也得以减轻.并且,使用单一的催化剂还使得人们能够更好地把握反应的过程.无铜（copper-freeSonogashira反应一般由一些较为简单的Pd化合物来催化完成,反应中通常还需加入某些活化剂,例如卤化锌、氧化银、碳酸银、以及各类季铵盐类等.在某些催化剂的反应体系中,没有活化剂的介入也同样可以顺利得到产品.

1996年,Yu等[21]使用Pd（PPh34作为催化剂,在反应体系中加入ZnBr2,免去了铜盐的参与而顺利地完成了碘代芳香烃与炔烃的Sonogashira偶联,产率最高可达95%左右（Eq.15.

同年,Azuma等[22]在合成杂环共轭炔烃的过程中使用了这一方法,产率也可达83%（Eq.16.

1998年,Crisp[23]报道在催化剂为Pd（PPh34、溶剂为Et3N（或吡啶的反应体系中加入ZnCl2/I2的混合物,可以使碘苯与炔烃的Sonogashira反应顺利进行.值得一提的是在该体系中,ZnCl2/NaI和ZnCl2/NaN3也可以达到同样的效果,对于某些底物甚至可以完成定量反应（Eq.17.

2001年,Anastasia等[24]完成了在ZnCl2（或ZnBr2的作用下,由Pd（PPh34催化的卤代芳烃与炔烃的偶联.该条件下,不仅碘代和溴代芳烃有着较高的产率,氯代芳香烃也能顺利得到Sonogashira偶联产品（Eq.18.

在将卤化锌化合物应用于无铜Sonogashira反应的同时,Nguefack等[25]在1996年发现Bu4NHSO4对于该反应也具有活化作用.在Pd（OAc2为催化剂,乙腈/水的混合溶剂中,加入Bu4NHSO4可使碘代和溴代芳烃与苯乙炔顺利发生Sonogashira偶联反应（Eq.19.

2000年,Koseki等[26]在三甲基硅烷苯乙炔与对甲氧基碘苯的偶联反应中,以Pd（OAc2为催化剂在Bu4NCl和Ag2CO3的共同作用下,以较高的产率得到了Sonogashira偶联产品（Eq.20.

12有机化学Vol.25,2005

与此同时,Mori等[27]在溴代和碘代芳香烃与炔烃的偶联反应中发现,不仅类似TBAF（即四丁基氟化铵、TBAOH（即四丁基氢氧化铵这样的季胺盐对反应具有活化作用,Ag2O也同样可以使底物的Sonogashira偶联顺利进行.对于一些底物其产率可达99%.类似的活化效果在Pd/KF/MeOH也被观测到（Eq.21.

2002年,Alonso等[28]使用Pd催化剂4,在溶剂NMP（N-甲基吡咯烷酮中、TBAOAc（四丁基醋酸胺的作用下,溴代、碘代芳烃均可以较高的转化率得到Sonogashira偶联产品（Eq.22.

2003年Najera[29]报道称,使用催化剂5,在Alonso的方法下也可以完成溴代、碘代芳烃与炔烃的偶联,并且TBAB（即四丁基溴化铵与TBAOAc具有同样的活化效果（Eq.23.

1999年Herrmann等[30]合成了催化剂6,并将其应用到了溴代芳香烃与苯乙炔的偶联反应中.在以三乙胺为碱和溶剂的体系中,无需加入活化剂,底物就可顺利发生Sonogashira反应,对于某些化合物产率可达99%（Eq.24.

2002年,Fu等[31]在合成过程中使用简单的Pd-（OAc2为催化剂,在溶剂DMA（二甲基胺或DMF,TEA（三乙胺中也完成了对甲苯磺酰基（缩写为Ts取代物与炔烃的Sonogashira偶联（Eq.25.

值得一提的是,在2002年Choudary等[32]使用了一种独特的催化剂LDH-Pd0（即双层氢氧化物承载的纳米级零价Pd化合物,在THF/水的混合溶剂中,完成了氯代芳香烃与苯乙炔的Sonogashira偶联反应,产率最高可达95%（Eq.26.

1.3Pd催化的Sonogashira反应的联串化

Sonogashira反应是形成C—C键的重要途径之一,

No.1王晔峰等:

Sonogashira反应研究的最新进展13

借助于该反应可以向分子中引入不饱和叁键.通过对这一不饱和键的进一步氧化、还原等作用从而得到诸多衍生物,因此该反应为许多化合物的合成开拓了更为广阔的途径.通常炔烃化合物与邻位含有活泼氢（即邻位为羟基、胺基取代基团的卤代烃反应,完成偶联之后叁键会与活泼氢进一步加成,从而形成含氧、含氮的杂环化合物.目前,这一方法在吲哚、苯并呋喃这些具有生物活性物质的合成中已有了较多的应用.

1995年,Amatore等[33]以Pd（OAc2为催化剂,TPPTS[即Ph2P（m-C6H4SO3Na]为配体,在乙腈/水的混合溶剂中,完成了经活化的（三氟乙酰化邻碘苯胺与己炔的Sonogashira偶联并成环的反应,得到了吲哚衍生物（Eq.27.

2001年,Dai等[18]也通过两步反应得到了吲哚化合物.首先底物在零价钯催化剂Pd（PPh34与CuI的共同作用下生成Sonogashira偶联产品,继而以Pd（PPh3Cl2取代Pd（PPh34催化剂,并加入活化剂TBAF使上述产品进一步成环从而得到吲哚衍生物（Eq.28.

Amatore等[33]在利用Sonogashira反应合成吲哚化合物的同时,发现在相同的反应条件下,也可以邻碘苯酚与烷基取代的炔烃为底物通过上述反应得到苯并呋喃化合物（Eq.29.

1996年Arcadi等[34]报道,在催化剂为Pd（OAc2-（PPh32/CuI、溶剂为DMF的体系中,同样可以完成碘代苯酚的Sonogashira偶联的联串化反应,得到苯并呋喃产品.并且在这一条件下,溴代苯酚也可以与三甲基硅化的炔烃反应得到类似的产品（Eq.30.

1997年,Fancelli等[35]在PdCl2（PPh32的催化作用下、在四甲基胍为介质的固相反应体系中完成了乙酰氧基取代的邻碘苯酚与炔烃的Sonogashira偶联并成环的反应.该反应不仅条件温和,其产率也往往较高（Eq.31.

2000年,Nan等[36]在合成乙酰氧基取代的苯并呋喃这种具有生物活性的功能小分子时,以乙酸邻碘苯酯代替邻碘苯酚为底物、在Pd（II的催化下,使用多步法合成了该产品.其中偶联与成环便是利用了Sonogashira反应及其联串反应（Eq.32.

1999年,Roesch等[37]又将类似的联串化反应应用到了在医药方面较为重要的功能单体异喹啉衍生物的合成过程中.他们以亚胺取代的邻碘苯为底物,在Pd（II的催化下,完成与炔烃的Sonogashira偶联并成环（Eq.33.

随后Roesch等[38]又在2002年以不同的催化剂通过同样的途径得到了类似的产品（Eq.34.

2002年,Zhang等[39]相继以不同的吲哚取代物与炔烃在Pd（II的催化下,通过Sonogashira偶联并成环的反应得到了重要的功能大分子的结构单元——β,γ取代的咔呤化合物.这一生物碱往往具有抗癌的功效（Eqs.35,36.同样在2002年,Kawasaki等[40]利用类似的方法,合成出了具有生物活性、并且常常被用作许多大分子结构单元的苯并吡喃衍生物（Eq.37.

此外,Yue等[41]也利用这一途径合成了噻吩衍生物（Eq.38.

14有机化学Vol.25,2005

2Pd催化Sonogashira反应的绿色化

绿色化学概念自提出以来,至今已成为了化学学科里一个新兴且发展迅速的领域.该方向关系到国民经济的可持续发展战略,因而激发了许多化学工作者在这一方向做了大量研究工作.下面我们根据反应介质的不同来分别概述Sonogashira反应绿色化的发展情况.2.1水相反应

由于在水相中完成的Sonogashira反应具有更高的经济性与安全性,并且在工业应用中也具有更多益处,例如反应条件温和（通常在室温下即可反应、产品易于分离、具有较高的反应活性以及催化剂可以循环使用等[42],这就促使人们在该方向做出积极的尝试.现已发现以水为溶剂对于Pd催化的偶联反应往往有着正面的影响.因此,一些水/有机溶剂的混合体系较多的应用在了这一反应中.到目前为止,一些水溶性催化剂的合成与使用已经实现了完全意义上的Sonogashira水相反应.1982年,Rossi等[43]对在水相中完成Sonogashira反应就进行了探索.他们选择10%NaOH水溶液/苯的混合体系,在相转移催化剂苯基三乙基氯化铵的参与下,该反应对一些特定的底物具有良好的反应性能.这一发现促使了随后的几年中,更多的有机溶剂与水的混合液被用作Sonogashira反应介质.

1990年,Casalnuovo等[44]在其合成嘧啶衍生物的过程中,以乙腈/水为混合溶剂,在Pd[PPh2（TPPMS]3/CuI[TPPMS:

P（m-C6H4SO3Na3]的共同作用下,顺利得到了Sonogashira偶联产品（Eq.39.

1992年,Genet等[45]在水溶性的催化剂体系Pd（OAc2/TPPTS中,也以乙腈/水为混合溶剂,顺利完成了碘代芳香烃与炔烃的Sonogashira偶联.并且在这一条件下,乙醇与水的混合溶剂对反应也具有同样的效果（Eq.40.

1998年,Dibowski等[46]以Pd0金属为催化剂,加入配体7,同样在乙腈/水的混合溶剂中,以高达99%的产率完成了长链取代炔烃与对碘苯甲酸的Sonogashira偶联（Eq.41.

在乙腈/水混合溶剂被应用到Sonogashira反应中之后,Bleicher[47],Lopez-Deber等[48]又均以承载于石墨上的Pd0金属为催化剂,在DME（即1,2-二甲氧基乙烷与水的混合溶剂中完成了卤代杂环基团与炔烃的Sonogashira偶联.这一方法在一些敏感基团的偶联反

No.1

王晔峰等:

Sonogashira反应研究的最新进展

15

应以及氨基酸的合成中占有显著的优势（Eqs.42,43.

与Rossi方法类似,Mio等[49]也在苯/水的混合溶剂中完成了三甲基硅取代的炔烃与碘代芳香烃的Sonogashira偶联反应（Eq.44.

值得一提的是,在2002年Choudary等[32]使用了纳米级的Pd0金属为催化剂,在THF/水的混合溶剂中,完成了活性较低的氯代芳香烃与苯乙炔的偶联反应（Eq.45.

Bumagin等[50]