《药剂学》第三章 灭菌制剂与无菌制剂 01.docx

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《药剂学》第三章灭菌制剂与无菌制剂01

医学院

教案

2006~2007学年第1学期

所在单位药学系

教研室药剂教研室

课程名称药剂学

授课对象2004级药学专科1班

授课教师

职称助教

教材名称《药剂学》第五版

2006年9月

教案首页

教学章节

第三章灭菌制剂与无菌制剂

第一节

讲授内容

第一节概述

学时分配

2学时

教学目的

掌握灭菌、无菌的概念和物理灭菌法。

熟悉物理灭菌法的常用设备。

熟悉D、Z、F、F0值的含义。

熟悉化学灭菌法和无菌操作法。

熟悉空气过滤的原理及影响因素。

了解空气过滤的常用设备。

了解空气净化的标准、测定方法及洁净室的设计。

了解冷冻干燥的基本原理。

教学重点

灭菌、无菌的概念和物理灭菌法

教学难点

物理灭菌法的常用设备。

D、Z、F、F0值的含义。

教学方法

讲授法、演示法、比较法、提问法、多媒体辅助教学法

教具准备

计算机多媒体设备、自制Powerpoint课件、手写讲稿等

参考资料

教材：

崔福德主编，《药剂学》第五版，人民卫生出版社，2003年7月

奚念朱主编，《药剂学》第三版，人民卫生出版社，1994年

张汝华主编，《工业药剂学》第一版，中国医药科技出版社，1998年9月

教学后记

本次课是药剂学第三章第一次课，涉及灭菌制剂与无菌制剂的基本概念与基本原理的内容。

需对基本概念（如灭菌、无菌）、基本原理（如湿热灭菌法）、设备的使用等加强理解记忆。

该课内容比较平实，多举一些事例、模型，会更加直观，更容易理解掌握。

该课是后续课程的基础，需要对该知识加强学习。

要注意知识的复习与掌握。

教学过程

教学活动

教学内容

学生活动

备注

【引入】

【提问】

【过渡】

【新课】

【板书】

【讲述】

【提问】

【比较】

【比较】

【过渡】

【讲述】

【比较】

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【提问】

【板书】

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【幻灯】

【讲述】

【幻灯】

【幻灯】

【板书】

【幻灯】

【讲述】

【幻灯】

【小结】

经过前面学习，我们对药物剂型的分类有所了解，可按什么分类？

有按给药途径、分散系统、形态、制法等多种分类方法。

按形态分为：

固、液、气、半固体剂型，第二章学习了液体制剂。

按制法分类可分为哪几类？

可分为：

浸出制剂、无菌制剂等。

本章开始学习无菌制剂。

第三章灭菌制剂和无菌制剂

第一节概述

基本概念

⒈灭菌和灭菌法

灭菌与无菌制剂：

直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜等的一类制剂。

如果有菌将会导致什么后果？

灭菌（sterilization）：

应用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽胞的手段。

灭菌法（thetechniqueofsterilization）：

杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽胞的方法或技术。

⒉无菌和无菌操作法

无菌（sterility）：

在任一指定的物体、介质或环境中，无任何活的微生物。

无菌操作法（aseptictechnique）：

在整个操作中利用或控制一定的条件，使产品避免被微生物污染的一项操作方法和技术。

灭菌和无菌的联系区别？

⒊防腐和消毒

防腐（antisepsis）：

用物理或化学方法抑制微生物生长与繁殖的手段，亦称抑菌。

防腐剂：

对微生物的生长与繁殖具有抑制作用的物质，亦称抑菌剂。

消毒（disinfection）：

用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物的手段。

消毒剂：

对病原微生物具有杀灭或除去作用的物质。

防腐和消毒的联系区别？

经过基本概念的学习，灭菌、无菌、防腐和消毒是什么？

灭菌制剂与无菌制剂又是指什么，现在学习。

一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类

⒈分类

按人体对环境微生物的耐受程度分为：

规定无菌制剂和非规定无菌制剂（即限菌制剂）。

限菌制剂是指允许一定限量的微生物存在，但不得有规定控制菌存在的药物制剂。

按除去活微生物的制备工艺：

无菌制剂分灭菌制剂和无菌制剂。

广义上，无菌制剂和非无菌制剂都规定有染菌的限度，前者要求不得检出活菌，后者限制染菌的种类与数量。

⒉定义

灭菌制剂：

采用某一物理或化学方法将杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。

无菌制剂：

采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。

灭菌制剂与无菌制剂的联系区别

⒊种类

注射用制剂：

注射剂、输液、注射粉针等

眼用制剂：

滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂、凝胶剂等；

植入型制剂：

植入片等；

创面用制剂：

溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂、气雾剂等。

手术用制剂：

止血海绵剂和骨蜡等。

我们学习了灭菌制剂与无菌制剂，那么怎样达到无菌状态？

则涉及到灭菌与无菌技术，即第一节概论的重点。

二、灭菌与无菌技术

采用灭菌与无菌技术的主要目的是：

杀灭或除去所有微生物繁殖体和芽胞，最大限度地提高药物制剂的安全性，保护制剂的稳定性，保证制剂的临床疗效。

因此，研究、选择有效的灭菌方法，对保证产品质量具有重要意义。

下面我们将依次学习物理灭菌技术、化学灭菌法、无菌操作法。

㈠物理灭菌技术

利用蛋白质与核酸具有遇热、射线不稳定的特性，采用加热、射线和过滤方法，杀灭或除去微生物的技术称为物理灭菌法，亦称物理灭菌技术。

包括干热灭菌法、湿热灭菌法、过滤灭菌法和射线灭菌法。

⒈干热灭菌法

干热灭菌法：

在干燥环境中进行灭菌的技术，包括火焰灭菌法和干热空气灭菌法。

⑴火焰灭菌法：

火焰直接灼烧灭菌的方法。

灭菌迅速、可靠、简便，适用于耐火材质（如金属、玻璃及瓷器等）的物品与用具，不适合于药物。

⑵干热空气灭菌法

指用高温干热空气灭菌的方法。

该法适用于耐高温的玻璃和金属制品以及不允许湿气穿透的油脂类（如油性软膏基质、注射用油等）和耐高温的粉末化学药品的灭菌，不适于橡胶、塑料及大部分药品的灭菌。

一般认为繁殖型细菌在100℃以上干热1小时即被杀死。

耐热性细菌芽孢在120℃以下长时间加热也不死亡，在140℃前后则杀菌效率急剧增长。

在干燥状态下，由于热穿透力较差，微生物的耐热性较强，必须长时间受高热作用才能达到灭菌的目的。

因此，干热空气灭菌法采用的温度一般比湿热灭菌法高。

为了确保灭菌效果，一般规定为：

135~145℃灭菌3~5h；160~170℃灭菌2~4h；180~200℃灭菌0.5~1h。

⒉湿热灭菌法

湿热灭菌法是用饱和蒸气、沸水或流通蒸气进行灭菌的方法。

由于蒸气潜热大、穿透力强，容易使蛋白变性，同时还有作用可靠、操作简便等优点，湿热灭菌法是应用最广泛的一种灭菌方法，本法包括热压灭菌法、流通蒸气灭菌法、煮沸灭菌法和低温间歇灭菌等方法。

根据药品性质进行选用。

（1）热压灭菌法

热压灭菌法指用高压饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。

该法具有很强的灭菌效果，灭菌可靠，能杀灭所有细菌繁殖体和芽胞，适用于耐高温和耐高压蒸气的所有药物制剂、玻璃容器、金属容器、瓷器、橡胶塞、滤膜过滤器等。

本法公认为最可靠的湿热灭菌法。

在一般情况下，热压灭菌法所需的温度（蒸气表压）与时间的关系为：

115℃（67kPa），30min；121℃（97kPa），20min；126℃（139kPa），15min。

在特殊情况下，可通过实验确认合适的灭菌温度和时间。

湿热灭菌一般要求F0＝1～12分钟。

影响湿热灭菌的主要因素：

1）微生物的种类与数量：

种类不同，耐热、耐压性能存在很大差异，不同发育阶段对热、压的抵抗力不同，其耐热、压的次序为芽胞>繁殖体>衰老体。

微生物数量愈少，所需灭菌时间愈短。

2）蒸气性质：

蒸气有饱和蒸气、湿饱和蒸气和过热蒸气。

饱和蒸气热含量较高，热穿透力较大，灭菌效率高；湿饱和蒸气因含有水分，热含量较低，热穿透力较差，灭菌效率较低；过热蒸气温度高于饱和蒸气，但穿透力差，灭菌效率低，易引起药品不稳定性。

热压灭菌应采用饱和蒸气。

为什么采用饱和蒸气？

3）药品性质和灭菌时间：

灭菌温度愈高，灭菌时间愈长，药品被破坏的可能性愈大。

因此，在设计灭菌温度和灭菌时间时必须考虑药品的稳定性，即在达到有效灭菌的前提下，尽可能降低灭菌温度和缩短灭菌时间。

4）其他：

介质pH对微生物的生长和活力具有较大影响。

一般情况下，在中性环境微生物的耐热性最强，碱性环境次之，酸性环境则不利于微生物的生长和发育。

介质中的营养成分愈丰富（如含糖类、蛋白质等），微生物的抗热性愈强，应适当提高灭菌温度和延长灭菌时间。

热压灭菌器使用注意事项：

应先进行灭菌条件实验，确保灭菌效果。

灭菌器的构造、被灭菌物体积、数量、排布均对灭菌的温度有一定影响。

（1）必须使用饱和蒸气。

（2）必须将灭菌器内的空气排尽。

为什么？

如果灭菌器内的空气存在，则压力表上所表示的压力是灭菌器内蒸气和空气二者的总压，而非单纯的蒸气压力。

结果压力虽然达到，但温度达不到预定的水平。

由于水蒸气被空气稀释，妨碍了水蒸气与灭菌物品的充分接触，而降低了水蒸气的灭菌效果。

附有真空装置的热压灭菌器，在通入蒸气前将柜内空气抽出，可加快预热过程，缩短灭菌时间。

减压还可有效地将多孔性物质中空气驱除，有利于水蒸气的穿透，同时灭菌器内温度均匀。

（3）灭菌时间必须由全部药液温度达到所要求的温度时开始计时。

为什么？

压力表和温度计通常测定灭菌器内温度，而不是被灭菌物内温度，最好设计直接测定被灭菌物内温度的装置或使用温度指示剂如利用某些熔点正好是灭菌所需温度的化学药品作指示，判断灭菌温度是否达到。

（4）灭菌完毕后，先停止加热，逐渐减压下降到零，放出柜内蒸气，使柜内压力与大气压相等后，稍稍打开灭菌柜待10～15分钟，再全部打开。

为什么？

这样可避免内外压力差太大而使物品冲出锅外和玻璃瓶炸裂。

这点必须注意，以免发生工伤事故。

⑵流通蒸气灭菌

流通蒸气灭菌是不密闭的容器内，用蒸气灭菌。

压力与大气压相等，即100℃的蒸气灭菌，时间30-60min。

缺点：

不能保证杀灭所有的芽孢，如破伤风等芽孢，制备过程中要尽可能避免污染，这点必须充分注意。

目前我国药厂生产注射剂，特别是1-2ml注射剂及不耐高热的品种，可考虑采用这种灭菌法。

⑶煮沸灭菌法

煮沸灭菌法就是把安瓿（bu）或其他物品（如注射器、注射针头等）放入水中煮沸灭菌，一般是100℃，30-60min。

此法灭菌效果差，必要时加入抑菌剂。

⑷低温间歇灭菌法

低温间歇灭菌法：

将待灭菌的制剂或药品，用60-80℃加热1小时，将其中的细菌繁殖体杀死，然后在室温或孵卵箱中放置24小时，让其中的芽孢发育成为繁殖体，再次加热灭菌放置，反复多次，将其消灭为止。

加热和放置需连续操作三次以上，至全部芽孢消灭。

适用于必须用热法灭菌但又不耐较高温度的制剂或药品。

缺点：

时间长，消灭芽孢的效果不完全。

应用本法灭菌的制剂或药品，除本身具有抑菌能力者外，须加适量抑菌剂，以增加灭菌效力。

⒊过滤除菌法

过滤除菌法是使药物溶液通过无菌的特定滤器，除去活的或死的微生物而得到不含微生物的滤液。

适于不耐热的药液的灭菌。

过滤除菌的滤器要求：

（1）能有效除净微生物，溶液通过滤器顺畅，滤器容易清洗，操作简便。

（2）孔径大小必须足以阻止细菌和芽孢进入滤孔之内，大约为。

（3）采用微孔薄膜作灭菌滤器，一般选用孔径的滤膜。

（4）G6号垂熔玻璃滤器，可以除去细菌，对药物不吸附，也不影响药液的pH。

⒋射线灭菌法

射线灭菌法系采用辐射、微波和紫外线杀死微生物和芽孢的方法。

⑴辐射灭菌法

系采用放射性同位素（60Co和137Cs）放射的γ射线杀死微生物和芽孢的方法。

辐射灭菌剂量一般为2.5×104Gy（戈瑞）。

适合于热敏物料和制剂，常用于维生素、抗生素、激素、生物制品、中药材和中药制剂、医疗器械、药用包装材料及药用高分子材料等。

特点是不升高产品温度，穿透力强，灭菌效率高，但设备贵，有潜在危险性，对某些药物（特别是溶液型）可能产生药效降低或产生毒性物质和发热物质等。

⑵微波灭菌法

系采用微波（频率为300MHz-300kMHz）照射产生的热能杀死微生物和芽孢的方法。

适合于液体和固体物料，对固体物料有干燥作用。

特点：

能穿透到介质和物料深部，表里加热一致，且具有低温、常压、高效、快速（2-3min）、低能耗、无污染、易操作、易维护，产品保质期长（可延长1/3以上）等。

⑶紫外线灭菌法

定义

一般用于灭菌的紫外线波长是200-300nm，灭菌力最强的波长为254nm。

紫外线进行直线传播，其强度与距离平方成比例地减弱，并可被不同的表面反射。

其穿透作用微弱，但较易穿透清洁空气及纯净的水，其中悬浮物或水中盐类增多时，则穿透程度显著下降。

所以紫外线广泛作空气灭菌和表面灭菌之用。

普通玻璃可吸收紫外线，因此安瓿中药物不能用此法灭菌。

以上是物理灭菌技术，下面学习化学灭菌法

㈡化学灭菌法

本法是指用化学药品直接作用于微生物而将其杀死。

常用的方法有：

1.气体灭菌法

（1）环氧乙烷：

杀菌作用，由于其为烷化剂的性质，使菌体蛋白的-COOH、-NH2、-SH、-OH的H，被-CH2-CH2-OH所取代。

（2）甲醛

（3）丙二醇

（4）乳酸

（5）过氧乙酸

2.药液灭菌法

应用化学杀菌剂溶液灭菌，其目的在于减少微生物的数目，以控制无菌状况至一定水平。

化学杀菌剂并不能杀死芽孢，仅对繁殖体有效。

化学杀菌剂的效果，依赖于微生物的种类及数目，物体表面光滑或多孔与否，以及化学杀菌剂的性质。

常用％％新洁尔灭溶液，75％酒精等。

由于化学杀菌剂常施用于物体表面，也要注意其浓度不要过高，以防其化学腐蚀作用。

㈢无菌操作法

无菌操作法在技术上并非灭菌操作，是整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。

适用于一些不耐热药物的注射剂、眼用剂、皮试液、海绵剂和创伤制剂的制备。

无菌操作场所：

①无菌操作室；②层流洁净工作台；③无菌操作柜。

无菌操作室灭菌

1）甲醛溶液加热熏蒸。

2）紫外线灭菌：

每天工作前开启紫外线一小时，中午休息时间也要开小时。

3）液体灭菌：

用3%酚溶液、2%煤酚皂溶液、％新洁尔灭溶液或75％酒精等对室内空间、用具、地面、墙壁等喷洒或擦试

无菌操作

操作人员进入操作之前要洗澡并换上已经灭菌的工作服和清洁的鞋子，不使头发、内衣等露出来，以免造成污染机会。

安瓿要150-180℃，2-3h干热灭菌；橡皮塞要以121℃，1h热压灭菌；有关器具、机器都要灭菌。

用无菌操作法制备的注射剂，要加入抑菌剂。

小量无菌制剂的制备，可在无菌操作柜中进行。

㈣灭菌参数F与F0值

无菌检验往往难以检出极微量微生物，为了保证产品无菌，有必要对灭菌方法的可靠性进行验证是很必要的。

主要原因：

①灭菌温度多系测量灭菌器内的温度，不是灭菌物体内的温度；②无菌检验方法也在局限性，难以用现行的无菌检验法检出微量的微生物。

1.D值

D值为在一定温度下杀灭微生物90％所需时间；也可定义为降低微生物一个十位数或一个对数值（如log100降低到log10）所需的时间。

微生物致死间曲线与D值微生物死亡速度属一级过程。

dN/dt=-kt，即lgN0-lgNt=kt/2.303

D=t=2.303（lg100-lg10）/k

D值因微生物种类、环境、灭菌温度不同而异。

2.Z值

在不同温度下对特定的微生物在特定介质或环境中求得D值后，Z值为降低一个lgD值所需升高的温度数，即灭菌时间减少到原来的1/10时所需升高的温度或在相同灭菌时间内，杀灭99%的微生物所需要提高的温度。

Z=（T2-T1）/（lgD2-lgD1），即D2/D1=10（T2-T1）/Z

3.F值

F（或F0）值可作用验证灭菌可靠性的参数。

F值为在一定温度（T），给定Z值所产生的灭菌效果与参比温度（T0）给定Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间（equivalenttime），以分为单位。

F=∆t∑10（T-T0）/Z

∆t是测量被灭菌物温度的时间间隔，一般为或更小，T是每个∆t测量被灭菌的温度，T0是参比温度。

4.F0值

F0值为在一定灭菌温度（T）、Z值为10℃所产生的湿热灭菌效果与121℃，Z值为10℃所产生的灭菌效果相同时所相当的时间（min）。

物理F0=∆t∑10（T-121）/Z

也就是说F0是将各种灭菌温度使微生物的致死力转换为灭菌物品完全暴露于121℃使微生物致死效力。

生物F0=D121℃×（lgN0-lgNt）

Nt为灭菌后预计达到的微生物残存数，即染菌度概率（probabilityofnonsterility），当Nt为10-6时（原有菌数的百万分之一），可认为灭菌效果较可靠。

影响F0值的因素：

①容器大小、形状及热的穿透性等。

②灭菌产品溶液的性质、填充量等。

③容器在灭菌器中的数量及分布等。

测定F0值应注意的问题

为了使F0测定准确，先应选择灵敏度高，重现性好，精密度为的热电偶，并对热电偶进行校验。

灭菌时应将热电偶的探针置于被测物的内部，经灭菌器通向柜外的温度记录仪，有些灭菌记录仪附有F0计算器，在灭菌过程和灭菌后，自动显示F0值。

灭菌工艺和灭菌器要验证

为了确保灭菌效果，还应注意两个问题：

根据F0=D121⨯（logN0-logNt），若N0越大，即被灭菌物中微生物越多，则灭菌时间越长，故生产过程中应尽量减少微生物的污染，应采取各种措施使每个容器的含菌数控制在10以下。

其次计算F0时，应适当考虑增加安全因素，一般增加50％，如规定F0为8分，则实际操作应控制F0为12分。

以上是灭菌与无菌技术，是本节的重点；下面学习空气净化技术

三、空气净化技术

（一）概述

空气净化指以创造洁净空气为目的的空气调节措施。

分工业净化（尘埃粒子）和生物净化（尘埃粒子和微生物）。

（二）洁净室空气净化标准

1.含尘浓度

单位体积空气中所含粉尘的个数（计数浓度）或毫克量（重量浓度）。

2.净化方法

常见的可分为三类：

（1）一般净化

指标是温度和湿度，采用初效过滤器。

（2）中等净化

指标是温度、湿度、含尘量和尘埃粒子（0.15-0.25mg/m3，尘埃粒子粒径不得大于μm），采用初、中效过滤器。

（3）超净净化

指标是温度、湿度、含尘量和尘埃粒子，初、中、高效过滤器。

3.洁净室的净化度标准

（1）药品生产管理规范中净化度标准

洁净级别

尘粒数（粒/升）

粒径≥0.5μm

尘粒数（粒/英尺3）

粒径≥0.5μm

温度

（℃）

相邻级别

室间压差

湿度

（%）

菌落数

100

≤

≤100

18-26

正压

40-60

<1

10000

≤350

≤10000

<3

100000

≤3500

≤100000

<10

＞100000

≤35000

≤1000000

/

（2）美国联邦洁净室标准（209B）中净化度标准

（三）浮尘浓度的测定方法与无菌检查法

1.浮尘浓度的测定方法

（1）光散射式粒子计数法

（2）滤膜显微镜计数法

（3）光电比色计数法

2.无菌检查法

药剂或药品经灭菌或无菌操作法处理后，需经无菌检验证实已无微生物生存，方能使用。

灭菌效果，应以杀死芽孢为标准（细菌的芽孢具有较强的的抗热力，不易杀死）。

在药剂中选择灭菌方法，与微生物学上的要求不尽相同，要达到灭菌的目的，且要保证药稳定性。

法定的无菌检查法，包括有直接接种法和薄膜过滤法。

薄膜过滤用于无菌检查的突出优点，在于可过滤较大量的样品可滤除抑菌性物质，过滤后的薄膜，即可直接接种于培养基管中，或直接用显微镜观察，故此法灵敏度高，不易产生假阴性结果，检测次数减少，节省培养基，操作比较简单。

（四）空气净化技术

1、过滤方式：

表面过滤和深层过滤。

2、空气过滤机理：

拦截作用和吸附作用。

3、影响空气过滤的主要因素：

粒径、过滤风速、介质纤维直径和密实性、附尘。

4、空气过滤器：

板式、楔xie式、袋式和折叠式。

5、空气过滤器的特性：

了解

（1）过滤效率（η）

η=1-C2/C1

多级串联过滤η=（C1-Cn）/C1=1-（1-η1）（1-η2）......（1-ηn）

为什么是这种公式？

推导

（2）穿透率（K）和净化率（Kc）

K=C2/C1=1-η，Kc=1/K=C1/C2

（3）容尘量：

系过滤器允许积尘的最大量。

一般容尘量定为阻力增大到原来的两倍或过滤效率降至初值的85%以下的积尘量。

（五）净化室的设计

生产区域：

一般生产区、控制区（10万级）、洁净区（1万级）和无菌区（100级）。

洁净区基本布局：

人流、物流和空气流

2、洁净室对人员、物件及内部结构的要求

3、空气净化系统的设计及要求

（1）空气净化系统的设计要求：

高效空气净化系统采用三级过滤装置（初效－中效－高效）；中效空气净化系统采用二级过滤装置（初效－中效）。

（2）气流要求：

层流（100级）、乱流（紊流，1000-100000级）。

洁净室常采用侧面和顶部的送风方式，回风一般安装于墙下。

四、冷冻干燥技术了解

（一）概述

（二）冷冻干燥原理及曲线

冷冻干燥曲线及其分析

在冷冻干燥时，制品温度与板温随时间的变化所绘的曲线称为冷冻干燥曲线。

先将冻干箱空箱降温到-40~-50℃，然后将产品放入冻干箱内进行预冻（降温阶段），制品的升华是在高真空下进行的。

冷冻干燥时可分为升华和再干燥阶段，升华阶段进行第一步加热，使冰大量升华，此时制品温度不宜超过共熔点。

干燥阶段进行第二步加热，以提高干燥程度，此时板温一般控制在30℃左右，直到制品温度与板温重合即达终点。

冷冻干燥曲线及其分析

（三）冷冻干燥设备：

制冷系统