表观遗传学.ppt

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傅继梁同济大学医学与生命科学部,表观遗传学,（epigenetics）,基因表达模式,一个多细胞生物机体的不同类型细胞,概述,相同的基因型,不同的表型,基因表达模式在细胞世代之间的可遗传性并不依赖细胞内DNA的序列信息。

决定细胞类型的不是基因本身，而是基因表达模式，通过细胞分裂来传递和稳定地维持具有组织和细胞特异性的基因表达模式对于整个机体的结构和功能协调是至关重要的。

基因表达模式（geneexpressionpattern）,基因表达模式的信息标记,表观遗传修饰（epigeneticmodification）,DNA分子的特定碱基的结构修饰（如胞嘧啶的甲基化）,染色质构型重塑（chromatinremodeling）（如组蛋白的构型变化）,表观遗传（epigeneticinheritance）：

通过有丝分裂或减数分裂来传递非DNA序列信息的现象。

表观遗传学（epigenetics）：

则是研究不涉及DNA序列改变的基因表达和调控的可遗传变化的。

或者说是研究从基因演绎为表型的过程和机制的一门新兴的遗传学分支。

表观遗传修饰机制,DNA甲基化和染色质重塑,基因组印迹,基因表达重新编程,X染色体失活,表观遗传修饰机制,DNA甲基化（DNAmethylation）是研究得最清楚、也是最重要的表观遗传修饰形式，主要是基因组DNA上的胞嘧啶第5位碳原子和甲基间的共价结合，胞嘧啶由此被修饰为5甲基胞嘧啶（5-methylcytosine，5-mC）。

DNA甲基化,

（一）DNA甲基化和染色质重塑,DNA甲基化,DNA复制酶,DNA甲基转移酶,DNA复制后甲基化型的维持,DNA甲基化,结构基因5端附近富含CpG二联核苷的区域称为CpG岛（CpGislands）。

DNA甲基化,哺乳动物基因组DNA中5-mC约占胞嘧啶总量的2%-7%，绝大多数5-mC存在于CpG二联核苷（CpGdoublets）。

基因调控元件（如启动子）所含CpG岛中的5-mC会阻碍转录因子复合体与DNA的结合，所以DNA甲基化一般与基因沉默（genesilence）相关联；而非甲基化（non-methylated）一般与基因的活化（geneactivation）相关联。

而去甲基化（demethylation）往往与一个沉默基因的重新激活（reactivation）相关联。

DNA甲基化,Modelformethylation-dependentgenesilencing.Thestructuralelementofchromatinisthenucleosomalcore,whichconsistsofa146-bpDNAsequencewrappedaroundcorehistones.Acetylationofthehistonescausesanopenchromatinconfig-urationthatisassociatedwithtranscriptionalactivity.Methylatedcytosinesarerecognizedbymethyl-CpG-bindingproteins（MBDs）,whichinturnrecruithistonedeacetylases（HDACs）tothesiteofmethylation,convert-ingthechromatinintoaclosedstructurethatcannolongerbeaccessedbythetranscriptionalmachinery.,组成核小体的组蛋白可以被多种化学加合物所修饰，如磷酸化、乙酰化和甲基化等，组蛋白的这类结构修饰可使染色质的构型发生改变，称为染色质构型重塑。

组蛋白中不同氨基酸残基的乙酰化一般与活化的染色质构型常染色质（euchromatin）和有表达活性的基因相关联；而组蛋白的甲基化则与浓缩的异染色质（hetero-chromatin）和表达受抑的基因相关联。

染色质重塑,Epigeneticsisanadvancedbiologicalsystemthatselectivelyutilizesgenomicinformationandisinvolvedinvariousfundamentalphenomena.Specifically,itputsemphasisontheregulationofgeneexpression,throughDNAmethylation,chromatin,andpost-translationalmodificationofproteinssuchashistones.Arrowsindicatepossiblefunctionalinteractionsbetweenthem.DNAhypermethylation,histonehypoacetylationandinactivechromatinrepresstranscription.Incontrast,atranscriptionallyactiveconditionmayencourageDNAhypomethylation,histonehyperacetylationandactivechromatin.Also,aparticularchromatinstructuremayberequiredforestablishingDNAmethylation.,研究还表明，组蛋白甲基化可以与基因抑制有关，也可以与基因的激活相关，这往往取决于被修饰的赖氨酸处于什么位置。

例如，上述的H3Lys9甲基化最终导致了基因的沉默；然而，位于H3Lys4的甲基化则与基因的活化相关联。

红色链孢霉：

编码H3Lys9甲基转移酶的基因是DNA甲基化所必需的，表明DNA甲基化修饰过程接受来自染色质的指令。

裂殖酵母：

编码RNAi相关蛋白质的基因一旦被剔除就会导致H3Lys9甲基化的丢失和位于染色体的异染色质区的着丝粒功能受损，表明组蛋白的修饰又会受到RNA干扰的指令。

真核细胞中存在着一个由RNA干扰、组蛋白结构修饰和DNA甲基化系统组成的一个表观遗传修饰网络，能动地调控着具有组织和细胞特异性的基因表达模式。

机体的表观遗传模式的变化在整个发育过程中是高度有序的，也是严格受控的。

染色质蛋白并非只是一种包装蛋白，而是在DNA和细胞其他组分之间构筑了一个动态的功能界面。

（二）基因组印迹,（Prader-WilliSyndrome,PWS）,1956年A.Prader和H.Willi父源染色体15q11-13区段缺失,Prader-Willi综合征,Angelman综合征1968年H.Angelman母源染色体15q11-13区段缺失（AngelmanSyndrome，AS）,PWS和AS这一对综合征表明父亲和母亲的基因组在个体发育中有着不同的影响，这种现象被称为基因组印迹（genomicimprinting）。

近年研究表明，基因组印迹是两个亲本等位基因的差异性甲基化型造成了一个亲本等位基因的沉默，另一个亲本等位基因保持单等位基因活性（monoallelicactivity）。

在父源和母源染色体上，这些调控元件的CpG岛呈现甲基化型的明显差异。

在PWS和AS患者中发现，微小染色体缺失集中的区域有成簇排列的富含CpG岛的基因表达调控元件，称为印迹中心（imprintingcenters,ICs）。

差异甲基化（differentialmethylation）：

父源和母源染色体上的ICs的甲基化呈现出分化状态。

Beckwith-Wiedemann综合征（BWS）是一种过度生长综合征,常伴有肥胖和先天性脐疝等症状，并有儿童期肿瘤易患倾向。

在长约1Mb的该区段中至少有12个成簇排列的印迹基因，其中有些呈父源等位基因表达模式，另一些呈母源等位基因表达模式，这些基因分属两个印迹域（imprinteddomain），它们的印迹状态分别受控于两个印迹调控区（impritingcontrolregions，ICR）。

它起源于染色体11p15.5区段的多种能造成该区段印迹基因表达失衡的遗传学和表观遗传学调节机制异常。

启动子（P）、差异甲基化区（DMR1）、锌指蛋白（CTCF）和增强子（E）对Igf2和H19的交互易换式印迹调节模式示意图（为非甲基化CpG岛，为甲基化CpG岛）。

第一印迹调控区,ComparisonoftheimprintedIGF2/H19domainonchromosome11p15.5withtheDLK1/GTL2domainonchromosome14q32.Physicaldistancesareindicatedatthetopofthediagram.CTCFbindingsitesareindicatedasshadedverticalrectangles,andblackcirclesindicatethepositionsofenhancerelements.Differentiallymethylatedregions（DMR）areindicated.G1,G2,andG3areshownasblackbarsandcorrespondtothethreeareasanalyzedfordifferentialmethylation.Thepositionofthetelomere（t）isshownrelativetoeachimprinteddomain.Thetranscriptionunitsforeachgeneareshownasboxes,andthedirectionoftranscriptionformaternallyandpaternallyexpressedgenesisdenotedbyarrowsaboveandbelowtheboxes.,迄今已发现的印迹基因已有50多个，分布于基因组的12个区域，大多成簇排列，其中许多是疾病基因。

虽多数印迹基因的作用机制尚不清楚，然而几乎都与DNA甲基化型的异常相关联。

值得注意的是涉及到不同亲本来源的印迹基因的DNA甲基化型都是在生殖细胞成熟过程中建立的。

印迹基因的DNA甲基化型在生殖细胞成熟过程中的建立,原始性细胞（2n）,配子（n）,合子（2n）,基因组印迹是性细胞系的一种表观遗传修饰，这种修饰有一整套分布于染色体不同部位的印迹中心来协调，印迹中心直接介导了印迹标记的建立及其在发育全过程中的维持和传递，并导致以亲本来源特异性方式优先表达两个亲本等位基因中的一个，而使另一个沉默。

研究表明，在哺乳动物中相当数量的印迹基因是与胎儿的生长发育和胎盘的功能密切相关的。

发育是一个高度有序的生物学过程，是从一个全能的受精卵开始到建成一个由200多种具有组织和细胞特异性的、结构和功能各异的细胞组成的整体的过程。

组成机体的各个组分互相协同能执行精细、复杂且相互协调的功能，如物质和能量代谢，对病原生物的抵御和免疫能力的获得，高级神经系统功能网络的建立，两性生殖细胞的发生、成熟和受精后的新生命孕育，以及与复杂多变环境之间的相互作用等。

（三）基因表达的重新编程,对于一个生物机体来讲，所有结构和功能各不相同的细胞虽具有完全一样的基因组，却有着很不一样的基因表达模式。

与组织和细胞特异性的基因表达模式的建立和维持相关的细胞信息，必需是可以通过细胞